RESISTENCIA A LA INSULINA

Dr. Denis Omar Granados D.

Endocrinologo

DEFINICION SENCILLA

RESISTENCIA A LA INSULINA• Una alteración en la respuesta biológica ya sea

a la insulina secretada endogenamente o a la administrada exogenamente.– Disminución en el transporte y metabolismo de

glucosa estimulado por insulina en el adipocito y músculo esquelético

– Alteraciones en la supresión de la producción hepática de glucosa.

RESISTENCIA A LA INSULINA

• Factores que influencian:– Edad

– Peso

– Etnicidad

– Grasa corporal (abdominal)

– Actividad física

– Medicamentos

– Genética

BASES MOLECULARES

ETAPAS EN LA SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA

N Engl J Med 2003 349:2560

Circulation 2006;113:1888–904

MECANISMOS CELULARES DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA

Med Clin N Am 91 (2007) 1063–1077

AGL

FNT-α

Ceramida

Esfingomielinasa

La resistencia a la insulina puede ser geneticamente determinada

LA RELEVANCIA DEL ADIPOCITO Y LA ADIPOSIDAD

CIRCUNFERENCIA DE CINTURA Y GRASA INTRABDOMINAL

BMJ 2001;322: 716-720

ADIPOSIDAD ABDOMINAL•Actividad lipolítica

•Resistente a la actividad antilipolítica de la insulina

•Incrementos en la actividad de la lipasa

•Aumento de concentraciones de 11βHSD1

•Incremento de la producción local de cortisol

Nat. Rev. Endocrinol. 6, 71–82 (2010)

TEJIDO ADIPOSO Y CITOCINAS• Aumento de citocinas

inflamatorias por tejido adiposo

– FNT-α, IL-6, resistina, PCR

• Aumento de macrofagos en el tejido adiposo.

• Disminución de adiponectina

Med Clin N Am 91 (2007) 1063–1077

DESARROLLO DE RESISTENCIA A LA INSULINA POR INFLAMACION Y STRESS INDUCIDOS POR OBESIDAD

Adapted from de Luca C, Olefsky JM. Nat Med. 2006;12:41-2.

Macrofago

Señales inflamatorias endocrinas

Señales inflamatorias paracrinas y autocrinas

Resistencia a la insulina en la grasa

Resistencia a la insulina en el

músculo

Resistencia a la insulina hepática

Resistencia a la insulina sistémica

Sobrenutrición y genética

Dislipidemia, hipertensión, hiperglicemia

Ateroesclerosis acelerada

SECRECION DE ADIPOCINAS

• Leptina – controla el ingreso y el gasto de

energía.

– Propiedades aterogénicas,

– aumenta la agregación

plaquetaria ,

– promueve angiogénesis,

– altera la distensibilidad arterial e

induce proliferación de VSMC,

– aumenta PAI-1 , y vWF (H)

• Adiponectina– antiaterogénica,

– antinflamatoria,

– antidiabética ,

– inhibe metaloprotinasas,

– suprime apoptosis de células

endoteliales ,

– inhibe la expresión de moléculas

de adhesión (VCAM, ICAM,

Selectina –E),

– suprime la formación de células

espumosasNATURE|Vol 444|14 December 2006

LOS ACIDOS GRASOS SON LOS MEDIADORES DIRECTOS DE LA

RESISTENCIA A LA INSULINA

ACIDOS GRASOS Y RESISTENCIA A LA INSULINA

• El aumento de AGL predicen la progresión de IGT a DMT2.

• Hay un incremento en el flujo de AGL hacia el músculo.

• Los AGL compiten con la glucosa como sustrato de oxidación en el músculo.

• En presencia de hiperinsulinemia los AGL disminuyen el trasporte de glucosa en el músculo.

• A mayor cantidad de TG intramiocelular (RMN, TAC,. Biopsia) hay mayor RI.

MECANISMOS POR LOS CUALES LOS ACIDOS GRASOS Y LAS INTERLEUCINAS

PRODUCEN RI• Los AGL son captados en el

músculo y el hígado y transformados a acyl-CoA

• Acyl-CoA es metabolizado a diacilglicerol y ceramidas

• Estos inducen la fosforilación de los residuos de serina en IRS

• No hay fosforilación de los residuos tirosina y no se activa la vía PI3K

Nat. Rev. Endocrinol. 5, 305–311 (2009);

ANORMALIDADES DE LA MITOCONDRIA EN LA RI

• El 60% reducción en la captación de glucosa estimulada por insulina por el músculo correlaciona con 80% del contenido líquido intramiocelular.

• Esto se da porque disminuye en 30% la capacidad oxidativa de la mitocondria.

RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL MUSCULO

RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL MUSCULO

Med Clin N Am 91 (2007) 1063–1077

Ciclo de Randle: reducción de la captación de glucosa por inhibición de la hexoquinasa .

Aumento de las concentraciones de AGL, ceramidas, diacilglerol, activación de la cascada serina/treonina lo que regula a la baja la via PI3KToda la cascada de señalización se deprime

ALTERACIONES EN LOS LIPIDOS

ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DE LIPIDOS

• Aumento de TG/VLDL y apo B– Lipolisis, disminución de LPL, aumento de síntesis

hepática de TG

• Disminución de HDL y apo A-I

• Disminución de LPL

Med Clin N Am 91 (2007) 1063–1077

PREVALENCIA DE SOBREPESO EN HIJOS DE MADRES CON DMG

Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi:10.2337/dc10-0139

OBESIDAD MATERNA ES PREDICTOR DE SOBREPESO EN HIJOS DE DMG

Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi:10.2337/dc10-0139

HIJOS DE MADRES CON DMG TIEN MAYOR HOMA-IR

Diabetes Care published ahead of print April 30, 2010, doi:10.2337/dc10-0139

RESISTENCIA A LOS EFECTOS DE INSULINA SOBRE LOS GLUCOTRANSPORTADORES

• Mutaciones en transportadores de glucosa• Alteraciones especifica para tejidos en la producción de GLUT-4• Defectos en la translocación intracelular de GLUT-4• Defectos en las vías de señalización• Factores paracrinos :AGL, FNT-α, vía de la hexosamina

N Eng J M ed, 1999; 341::248-257

SÍNDROME METABÓLICO ORIGINADO POR OBESIDAD

J Am Soc Nephrol 2004, 15: 2775–2791

QUIEN TIENE RESISTENCIA A LA INSULINA?

90 88

50 5045

5040

0

20

40

60

80

100

DM21 HTA3 ACV 4 EC 5 Refer a cardiol.6

Edad40 a 747

1Haffner et al. Diabetes. 1997. 2McLaughlin et al. Am J Cardiol. 2005.3Reaven et al. N Engl J Med. 1996. 4NIH. www.clinicaltrials.gov. 5Lankisch et al. Clin Res Cardiol. 2006.6Savage et al. Am Heart J. 2005. 7www.diabetes.niddk.nih.gov/.

%Pacientes

↓HDL+ ↑TG2

INTERVENCIONES

• TZD– Facilitan transporte de glucosa

• Metformina– Aumenta RNAm de GLUT4

• Ejercicio– Aumenta la expresión y translocación de GLUT4

• Fibratos

• NiacinaMed Clin N Am 91 (2007) 1063–1077

Cam

bios

en

el te

jido

visc

eral

adi

poso

a lo

s 4

mes

es (c

m2 )

MET 2 g/díaRSG 8 mg/día

-50

-40

-30

-20-10

0

10

20

*

n = 23*p = 0.01 comparado con el basal

ROSIGLITAZONA REDUCE GRASA VISCERAL

Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35

RSG: EFECTO EN LA REDISTRIBUCIÓN DE LA GRASA

*P ≤ 0.05 vs. basalDatos mostrados a las16 semanasN = 33 Carey DG, et al. Obes Res 2002; 10:1008–1015.

PBORSG 8 mg/día

Área de grasa intra-abdominal (MRI)

05

101520253035

n = 14 n = 10

Med

ia d

e ca

mbi

o re

spec

to d

el b

asal

(cm

2 )

*

Área de grasa subcutánea abdominal (MRI)

05

101520253035

Med

ia d

el c

ambi

o re

spec

to d

el b

asal

(cm

2 )

n = 14 n = 10

*–8–6–4–2

0246

n = 16 n = 12

Grasa intrahepática (MRS)

Med

ia d

el c

ambi

o a

part

ir de

l bas

al (%

)

Barras de error = DE

8

–10

EL EJERCICIO PUEDE MEJORAR LA RESISTENCIA A LA INSULINA

N Eng J M ed, 1999; 341::248-257