Influencia hormonal en cáncer de próstata
Hypothalamus
Pituitary Testes
Prostate
LHRH
LH
GnRH Receptor
Leydig Cells
Sertoli Cells FSH
Testosterone
Other Target
Tissues Androgen Receptor
ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES
Para la deprivación de la estimulación androgénica: - orquiectomía bilateral - supresión de la LH-RH hipofisaria - análogos de la LH-RH - estrógenos - antiandrógenos esteroideos - inhibición de la acción androgénica en el receptor celular: - antiandrógenos esteroideos - antiandrógenos no esteroideos - flutamida - nilutamida - bicalutamida - Enzalutamida, ARN509 - inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral: - abiraterona - octeronel (TAK700)
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
PTR RT
TTO. ADYUVANTE
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA
RECAÍDA
18-20 MESES
ENFERMEDAD LOCALIZADA
PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
Tratamiento con HT neo/adyuvante con RT. Conclusiones.
• La necesidad y duración del tratamiento no está claramente definida, pero: – enfermedad localmente avanzada (T3-4, N0-1)
estaría indicado tratamiento concomitante y adyuvante hasta 3 años.
– enfermedad localizada de riesgo intermedio (T1b-2, PSA>10, extraprostático, gleason>7) el tratamiento durante 6 meses genera beneficio (D’Amico)
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
PTR RT
TTO. ADYUVANTE
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA precoz vs tardía LHRHago vs BAM
CONTINUA VS INTERMITENTE DOCETAXEL X 6 CICLOS en CPHS
RECAÍDA
18-20 MESES
ENFERMEDAD LOCALIZADA
PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
Deprovación androgénica precoz vs tardia Hormonal Therapy vs Observation After
Surgery for Node-Positive Prostate Cancer
Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 20 40 60 80 100 120
Months
Prostate Cancer-Specific Survival
Immediate Therapy
Observation
P=0.001
Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Years Since Randomization
Sur
viva
l (%
)
Early Hormones
Late Hormones
Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease
Tto. hormonal precoz vs tardío
La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS En los pacientes M+ debe plantearse el tratamiento conjunto con docetaxel x 6 ciclos
TRATAMIENTO HORMONAL. Efectos secundarios.
• ‘acaloradas’ • Disminución de la líbido. • Ginecomastia • Osteopenia • Aumento de peso • Depresión • Anemia • Disminución de masa muscular • Hepatotoxicidad (antiandrógenos) • Aumento de morbi-mortalidad
cardiovascular tardía
ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.
• Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago).
Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts): – El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%). – No hay diferencias de eficacia por grupos de edad. – El BAM es algo inferior en pacientes M0
TRATAMIENTO HORMONAL. Tratamiento intermitente
• La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/mL.
• Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos.
• Estudios comparativos fase III con resultados dispares.
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T
QUIMIOTERAPIA ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARDIN-Ra223
PROGRESIÓN CASTRACION-RESISTENTE
¿cuándo se considera CPRC? ¿debe manteneres de LHRH-ago?
?
PROGRESION
2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA Ra 223
OTROS TTOS. PALIATIVOS
?
¿cuándo consideramos un paciente castración-resistente?
Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse:
- determinar los niveles de testosterona. - suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20%
de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia
- si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30%
de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.
PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN ¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?
• No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta • Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad:
– Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal
– Existen ‘flares’ de la enfermedad si se administran andrógenos • Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en
análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal.
• Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales
Ra 223 OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
Cholesterol
Pregnenolone Progesterone Corticosterone
17α-OH-pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone
17α –OH-progesterone
Cortisol
Aldosterone Deoxy-corticosterone
DHT 5α-reductase
11-Deoxy-cortisol
CYP19: aromatase
Estradiol
Desmolase
Renin
11β-Hydroxylase CYP17 17α-
hydroxylase
CYP17 C17,20-
lyase
Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales
Mecanismo de acción de enzalutamida
Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas:
DHT
1. Bloquea la unión del RA
3. Bloquea la unión y la activación del ADN
Enzalutamida Enzalutamida RA
Citoplasma Núcleo
2. Impide la translocación nuclear
Enzalutamida
Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.
RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona
V1.0
COU-AA-302
COU-AA-302 y PREVAIL: Diseño
AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID
(Actual n = 546)
Co-Primary: • rPFS by central review • OS
Secondary: • Time to opiate use (cancer-
related pain) • Time to initiation of
chemotherapy • Time to ECOG-PS
deterioration • TTPP
Efficacy end points
Placebo daily
Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542)
R A N D O M I Z E D
1:1
• Progressive chemo-naïve mCRPC patients (Planned N = 1088)
• Asymptomatic or mildly symptomatic
Patients
• 1717 varones con CPRCm en progresión
• Asintomático/ levemente sintomático
• No Quimioterapia previa
• Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio
Objetivos
Co-primarios: •SG
•rPFS
Enzalutamida 160 mg/día (capsulas)
n=872
Placebo n=845
R A N D O M I Z A D O
1:1
Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia
COU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia global
NYR = Not Yet Reached
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. hormonales
OTROS TTOS. PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
TAX 327: resultados
Docetaxel /3s Docetaxel
semanal Mitoxantrone
SV mediana 19.2 meses 17.8 meses 16.3 meses
SV > 3 años % 18.6 16.8 13.5
J Clin Oncol 26:242-245 2008
• Docetaxel +/- calcitriol (ASCENT) x • Docetaxel +/- atrasentan (SWOG/Intergroup) x • Docetaxel +/- ZD 4054 x • Docetaxel +/- bevacizumab (CALGB 90401) x • Docetaxel +/- lenidomida x
• Docetaxel +/- dasatinib X • Docetaxel +/- clustirsen X
ESTUDIOS EN MARCHA CON DOCETAXEL + NUEVAS MOLECULAS
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales
Ra 223 OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
TROPIC: Study Design—146 Centers in 26 Countries
*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.
mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (MP)
(n=377)
cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (CBZP)
(n=378) mCRPC patients progressing during and after treatment with a
docetaxel-based regimen (N=755)
R A N D O M I Z E
Premedication • Premedication in the cabazitaxel group:
antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel
• Antiemetic prophylaxis was administered when necessary
Stratification factors • ECOG PS (0, 1 vs 2) • Measurable vs non-
measurable disease
37
TROPIC: Supervivencia global
Time (months)
Prop
ortio
n of
OS
(%)
377 378
299 321
195 241
94 137
31 60
9 19
100
80
60
40
20
0 0 6 12 18 24 30
Number at Risk
MP CBZP
Fase III: COU-AA-301
Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno o varios regímenes de quimioterapia
Abiraterona 1000 mg día Prednisona 5 mg BID
N=797
Objetivo principal • OS Objetivos secundarios
(ITT)
• TTPP
• rPFS
• Repuesta PSA
Placebo
Prednisona 5 mg BID n=398
ALEA
TOR
IZA
CIÓ
N
2:1
• N=1195
• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel
Pacientes
FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia
• Mediana de seguimiento: 20.2 months
• Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia
• Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles. • Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.
<
Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia
n = 1199 mCPRC
1 – 2 regímenes de quimioterapia
previos*
R 2:1
Enzalutamida 160 md/día (n = 800)
Placebo por día (n = 399)
*≥ 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se
permitió, pero no se requirió)
• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
• Objetivo primncipal: Supervivencia global • Variables de estratificación: ECOG (0–1 frente a 2) cuestionario
abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, ≥ 4)
<
AFFIRM: resumen de AA
Acontecimientos adversos, n (%)
Acontecimientos totales (todos los grados)
Acontecimientos de grado ≥ 3
Enzalutamida (n = 800)
Placebo (n = 399)
Enzalutamida (n = 800)
Placebo (n = 399)
≥ 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53)
Cualquier acontecimiento adverso grave
268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34)
Interrupciones debidas a acontecimientos adversos
61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7)
Acontecimientos causantes de muerte
23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4)
Acontecimientos adversos de interés, n (%)
Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)
Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2)
Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1)
Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1)
Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0
N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales
Ra 223
OTROS TTOS. PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
ENFERMEDAD METASTASICA. OTROS TRATAMIENTOS.
• Tratamiento paliativo exclusivo. • Radioterapia paliativa. • Tratamiento focalizado en el hueso:
– Acido zoledrónico – Denosumab
• Isótopos radiactivos: – Estroncio-89 – Samarium-153
TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON ACIDO ZOLEDRÓNICO
EFECTO ADVERSO Ac.ZOL. PLACEBO Dolor óseo 50,5% 61,1% Nausea 36 % 37 % Vómitos 21,5% 20,7% Astenia 32,7% 25,5% Mialgia 24,8% 17,8% Debilidad 21% 19,2% Diarrea 16,8% 15,4% Anorexia 20,1% 17,3% Fiebre 20,1% 13% Edema EEII 19,2% 13% Mareos 17,8% 11,5% Hipocalcemia (III/IV) 2% Renal (III) 3,3% 1% Renal (I-III) 15,2% 11,5%
Mecanismo de acción del denosumab
Factores de crecimiento Hormonas Citocinas
RANK RANKL
Denosumab
RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B CFU-M = colony forming unit macrophage
Linaje de Osteoblastos Hueso
Osteoclasto inactivo
CFU-M
Osteoclasto antes de la fusión
Osteoclasto multinucleado
Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trial
Key Eligibility Criteria • Adult histologically confirmed
prostate cancer • Prior or current radiographic
evidence of at least 1 bone metastasis
• Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA
• Serum testosterone < 50 ng/dL • ECOG1 performance status of 0,
1, or 2 • No prior or current IV
bisphosphonate use
Denosumab 120 mg SC +
Placebo IV infusion over 15 minutes
Q4W
Placebo SC +
Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes
Q4W
E N D
O F
S T U D Y
E N R O L L M E N T EOS † *
Study Week
Treatment Period Screening/Enrollment
N = 1901
Adverse Events of Interest
Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid (N = 945)
Denosumab (N = 943)
Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)
Year 1 5 (0.5) 10 (1.1) Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)
Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)
New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis. †P = 0.09
Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation
QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL
ENZALUTAMIDA CABAZITAXEL
ABIRATERONA
ALPHARADIN (RA 223
SIPULEUCEL-T
ABIRATERONA
ALPHARADIN RA 223
DEN
OSU
MAB
/ZO
LED
RO
NIC
O
RADIOTERAPIA PALIATIVA
ENSAYO CLINICO
ENZALUTAMIDA
Top Related