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BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
La biosíntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol de todas las células, pero principalmente en el hígado,tejido adiposo y glándulas mamarias de los animales superiores.
Fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos
La fuente de carbono es el acetil CoA, producto de la oxidación del piruvato, de la oxidación de algunos aminoácidoso de la beta oxidación de los ácidos grasos.
Puesto que el Acetil-CoA se encuentra en la mitocondria y la síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol, esnecesario que el Acetil-CoA pase al citosol, lo cual se consigue de dos formas:
1. El citrato, formado en la mitocondria a partir de Acetil-CoA y de oxalacetato, atraviesa la mitocondria y pasaal citosol. En el citosol, el citrato se transforma en Acetil-CoA y oxalacetato, reacción que es catalizada por laenzima ATP-citrato–liasa.
Citrato + ATP + HS-CoA → Acetil-CoA + ADP + Pi + Oxalacetato
2. Dentro de la mitocondria, el Acetil-CoA es transferido a la carnitina por acción de la enzima Carnitina-aciltransferasa produciéndose Acetil-carnitina. La Acetil-carnitina pasa hacia el citosol, en donde se regenerael Acetil-CoA, mediante la reacción de la Acetil-carnitina con la coenzima A citosólica.
Acetil-CoA + Carnitina → Acetil-carnitina + HSCoA
Acetil-carnitina + HSCoA → Acetil-CoA + Carnitina
Fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos
La fuente de carbono es el acetil CoA, producto de la oxidación del piruvato, de la oxidación de algunos aminoácidoso de la beta oxidación de los ácidos grasos.
Puesto que el Acetil-CoA se encuentra en la mitocondria y la síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol, esnecesario que el Acetil-CoA pase al citosol, lo cual se consigue de dos formas:
1. El citrato, formado en la mitocondria a partir de Acetil-CoA y de oxalacetato, atraviesa la mitocondria y pasaal citosol. En el citosol, el citrato se transforma en Acetil-CoA y oxalacetato, reacción que es catalizada por laenzima ATP-citrato–liasa.
Citrato + ATP + HS-CoA → Acetil-CoA + ADP + Pi + Oxalacetato
2. Dentro de la mitocondria, el Acetil-CoA es transferido a la carnitina por acción de la enzima Carnitina-aciltransferasa produciéndose Acetil-carnitina. La Acetil-carnitina pasa hacia el citosol, en donde se regenerael Acetil-CoA, mediante la reacción de la Acetil-carnitina con la coenzima A citosólica.
Acetil-CoA + Carnitina → Acetil-carnitina + HSCoA
Acetil-carnitina + HSCoA → Acetil-CoA + Carnitina
O║
H3C─C─S-CoAATP + HCO3
—
Acetil-CoACarboxilasaO O
║ ║—O─C─CH2─C─S-CoA
ADP + Pi + H+
En un etapa preparatoria de la síntesis de los ácidos grasos, se produce malonil-CoA a partir de acetil-CoA.El malonilo es muy importante, ya que aporta dos carbonos en cada etapa de la síntesis de ácidos grasospara el alargamiento de la cadena hidrocarbonada.
Malonil-CoA
Posteriormente, el malonil-CoA y otras moléculas de acetil-CoA se unen a proteínas acarreadoras de acilos , AcylCarrier Protein (ACP).Posteriormente, el malonil-CoA y otras moléculas de acetil-CoA se unen a proteínas acarreadoras de acilos , AcylCarrier Protein (ACP).
Acetil-CoA + ACP Acetil-ACP + HSCoAAcetil-transacilasa
Malonil-CoA + ACP Malonil-ACP + HSCoAMalonil-transacilasa
La unión a las proteínas acarreadoras de acilo es necesaria para que las reacciones de síntesis puedanllevarse a cabo.
HSǀ
HSǀ
β-Cetoacil-ACP-reductasa
Enzima condensanteAcil-malonil-ACP
Malonil-transacilasa
COMPLEJO ENZIMÁTICO ÁCIDO GRASO SINTASA
β-Cetoacil-ACP-reductasa
3-Hidroxiacil-ACP-Deshidratasa
Enoil-ACP-Reductasa
Acetil-transacilasa
O O║ ║
—O─ C ─CH2─ C ─S-ACPO║
CH3─C─S-ACP
O O║ ║
CH3─ C ─ CH2─ C ─S-ACP
Enzima condensanteAcil-malonil-ACP
OH Oǀ ║
CH3─ CH ─ CH2─ C ─S-ACP
β-Cetoacil-ACP-reductasa
NADP+
NADPHAcetoacetil-ACP CO2 + ACP
D-3-Hidroxibutiril-ACP
La síntesis de ácidos grasos inicia con la condensación de un Acil-ACP con un malonil-ACP para formar un acetoacetil -ACP. Enseguida el acetoacetato sufre una reducción, produciéndose D-3-Hidroxibutiril-ACP. Posteriormente ocurreuna deshidratación, obteniéndose el Crotonil-ACP. La siguiente reacción es una reducción, mediante la cual seobtiene un butiril-ACP.
OH Oǀ ║
CH3─ CH ─ CH2─ C ─S-ACPNADP+
H Oǀ ║
CH3─ C = C─ C ─S-ACPǀH
3-Hidroxiacil-ACP-Deshidratasa H2OCrotonil-ACP
NADP+
NADPH
H H Oǀ ǀ ║
CH3─ C — C ─ C ─S-ACPǀ ǀH H
Butiril-ACP
Enoil-ACP-Reductasa
Las reacciones anteriores se repiten, pero ahora con el butiril-ACP y el malonil-ACP como iniciadores y obteniéndoseun producto de 6 carbonos. El proceso se repite hasta obtener un ácido graso de 16 carbonos.
O║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ C─S-CoA16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
O O║ ║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ C─ CH2─ C─ S-CoA
Acetil-CoA
Elongación mitocondrial de los ácidos grasos
OH Oǀ ║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH─ CH2─ C─ S-CoA
β-cetoestearil-CoA
OH Oǀ ║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH─ CH2─ C─ S-CoA
O║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH= CH ─ C─ S-CoA
β-hidroxiestearil-CoA
O║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─ CH2 ─ C─ S-CoA
2-octadecenoil-CoA
Estearil-CoA
NADPH
Citocromo b5reductasa
Citocromo b5
2e—
2e—
2e—
O2
2H+
Enzima
Acil-CoA(saturado)
Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados
Enzima-O2
2e—
O2
2H+
Enzima
2 H2O
Enzima
Acil-CoA(saturado)
Acil-CoA(no saturado)
2e—
Este mecanismo se lleva a cabo en células animales
NADPH
Flavoproteína
Proteínaferrosulfurada
2e—
2e—
2e—
O2
2H+
Enzima
Acil-CoA(saturado)
Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados
Enzima-O2
2e—
O2
2H+
Enzima
2 H2O
Enzima
Acil-CoA(saturado)
Acil-CoA(no saturado)
2e—
Este mecanismo se lleva a cabo en plantas y microorganismos
Las bacterias no contienen ácidos grasos poliinsaturados, a diferencia de las plantas superiores y de losanimales.
Todos los ácidos grasos insaturados se sintetizan a partir de uno de cuatro precursores: Ácidos palmítico,oleico, linoleico, y linolénico.
El ser humano no puede sintetizar los ácidos linoleico y linolénico, por lo que debe obtenerlo de sus alimentos.
El ácido poliinsaturado más abundante en el organismo es el ácido araquidónico.
En muchos organismos la desaturación de ácidos grasos es una respuesta adaptativa ante las bajastemperaturas, dado que los ácidos grasos polinsaturados tienen bajo punto de fusión.
Las bacterias no contienen ácidos grasos poliinsaturados, a diferencia de las plantas superiores y de losanimales.
Todos los ácidos grasos insaturados se sintetizan a partir de uno de cuatro precursores: Ácidos palmítico,oleico, linoleico, y linolénico.
El ser humano no puede sintetizar los ácidos linoleico y linolénico, por lo que debe obtenerlo de sus alimentos.
El ácido poliinsaturado más abundante en el organismo es el ácido araquidónico.
En muchos organismos la desaturación de ácidos grasos es una respuesta adaptativa ante las bajastemperaturas, dado que los ácidos grasos polinsaturados tienen bajo punto de fusión.
Ácido palmítico CH3- (CH2)14 -COOH
CH3- (CH2)16 -COOH
CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH
CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)9-COOH
Ácido palmitoleico
Ácido vaccénico
2H
2C
2C Ácido esteárico
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH
2H
2H
Ácido oleico
2C
Síntesis de ácidos grasos insaturados a partir de los ácidos palmítico y oleico
CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH
2H
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)9-COOH
18:2 ∆6,9Ácido cis 6, 9 octadecenoicoÁcido cis 11 eicosaenoico
CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH
2C
20:2 ∆8,11 Ácido cis 8, 11 eicosaenoico
2H
CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH20:3 ∆5,8,11 Ácido cis 5, 8, 11 eicosaenoico
20:1 ∆11
2C
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)11-COOH22:1 ∆13
2C
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)13-COOH24:1 ∆15
Ácido cis 13 docosaenoico
Ácido cis 15 tetracosaenoico
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH
18:2 ∆9,12 Ácido linoleico
2H
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH18:3 ∆6,9,12 Ácido γ-linolénico
2C
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH20:3 ∆8,11,14 Ácido cis- 8, 11, 14 eicosaenoico
2H
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH20:4 ∆5,8,11,14 Ácido araquidónico
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH18:3 ∆9,12,15 Ácido linolénico
2C
2H
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH18:4 ∆6,9,12,15
Ácido cis- 6, 9, 12, 15 octadecenoico
Ácido cis- 8, 11, 14, 17 eicosaenoico
Síntesis de ácidos grasos insaturados a partir del ácido linolénico
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH20:4 ∆8,11,14,17
2H
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH20:5 ∆5,8,11,14,17
EPA Ácido cis- 5, 8, 11, 14, 17 eicosaenoico2C
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)5-COOHÁcido cis- 7, 10, 13, 16, 19 docosaenoico
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)5-COOH
Ácido cis- 4, 7, 10, 13, 16, 19 docosaenoico
2H
22:5 ∆7,10,13,16,19
22:6 ∆4,7,10,13,16,19
DHA
HCO3— + H+ + ATP
ATP + Pi
Biotina-enzima
Carboxibiotina-enzima
Malonil-CoA
Acetil-CoA
Dado que el malonilo es la molécula donadora de carbonos para la síntesis de ácidos grasos,es de esperarse que la síntesis del malonilo sea un punto crítico en el proceso global deproducción de los ácidos grasos.
Acetil-CoA Carboxilasa
CǁO
Oǁ
NHHN
S
HH
―NH-(CH2)3-CH2ǀ
---HN—CH―CO---
La biotina actúa como grupo prostético de la Acetil-CoA-carboxilasa, unida a la enzimamediante un enlace amida con un residuo de lisina.
Inhibición o activación de tipo alostérico.
Control hormonal, mediante fosforilación o defosforilación de enzimas con regulacióncovalente.
A nivel de expresión génica, dependiente de la dieta.
La síntesis de ácidos grasos en mamíferos tiene tres niveles de control:
acil-CoA de cadena larga
1. Regulación alostérica de la síntesis de ácidos grasos
acil-CoA: carnitinaaciltransferasa I
HCO3— + H+ + ATP
ATP + Pi
Biotina-enzima
Carboxibiotina-enzima
Malonil-CoA
Acetil-CoA
Citrato
Acetil-CoA Carboxilasa
acil-CoA de cadena larga
Acetil-CoA Carboxilasa MonoméricaInactiva
Acetil-CoA Carboxilasa PoliméricaActiva
Citrato
Citrato
2. Regulación hormonal de la síntesis de ácidos grasosGlucagonAdrenalina
Acetil-CoA Carboxilasa-FosforiladaInactiva
Acetil-CoA CarboxilasaActiva
Insulina
Proteína-fosfatasa
Proteína-KinasaActivada por AMP
GlucagonAdrenalina
3. Regulación genética relacionada con la dieta
Ácidos grasos polienoicos
expresión de los genes de lasenzimas lipogénicas hepáticas
inhibición
Dietas ricas en hidratos decarbono y bajas en lípidos
activaciónDietas ricas en hidratos decarbono y bajas en lípidos
activación
síntesis de lípidossaturados a partir delexceso de hidratos decarbono
COOHÁcido palmítico
COOHÁcido mirístico
COOHÁcido láurico
Ácidos grasos saturados más comunes
COOHÁcido esteárico
Ácido palmítico
Ácido araquídicoCOOH
COOHÁcido lignocérico
COOHCH CH
COOHCH CHCH CH
Ácido oleico
Ácido linoleico
COOHCH CHÁcido palmitoleico
Ácidos grasos insaturados más comunes
COOHCH CHCH CHÁcido linoleico
Ácido linolénico
Ácido araquidónico
COOHCH CHCH CHCH CH
COOHCH CHCH CHCH CH CH CH
Se lleva a cabo particularmente en células hepáticas y adiposas, así como en plantassuperiores.
Precursores:
CH2–OH│
H─ C ─OH│CH2–O─PO3
2−
L-gliceril-3-fosfato
O║
R─ C ─S─CoA
Acil-CoA
CH2–OH│
H─ C ─OH│CH2–O─PO3
2−
L-gliceril-3-fosfato
CH2–OH│C ═O│CH2–O─PO3
2−
Dihidroxiacetona-fosfato
Origen del Gliceril-3-fosfato:
+ NADH + H+
CH2–OH│
H─ C ─OH│CH2–O─PO3
2−
L-gliceril-3-fosfato
CH2–OH│C ═O│CH2–O─PO3
2−
Dihidroxiacetona-fosfato
+ NAD+
Gliceril-3-fosfatodeshidrogenasa
+ ATP
CH2–O─H│
H─ C ─O─H│CH2–O─PO3
2−
L-gliceril-3-fosfato
+ ADP
Glicerina quinasa
CH2–OH│
H─ C ─OH│CH2–OH
Glicerol
Mg2+
CH2–O─PO32−
CH2–O─H
H─ C ─O─H
CH2–O─PO32−
CH2–O─
H─ C ─O─H
O║C—R1
O║
R1—C—SCoA HSCoA
Gliceril fosfatoAcil transferasa
O║
R2—C—SCoA HSCoA
Gliceril fosfatoAcil transferasa
CH2–O─PO32−
CH2–O─
H─ C ─O─
O║C—R1
O║C—R2
Ácido lisofosfatídico
Ácido fosfatídico
H2OL-gliceril-3-fosfato
Pi
CH2–OH
CH2–O─
H─ C ─O─
O║C—R1
O║C—R2
Fosfatidato fosfatasa
Diacilglicérido
O║
R3—C—SCoAHSCoA
Diacil-glicerilacil-transferasa
CH2–O—
CH2–O—
H─ C ─O—
O║C—R1
O║C—R2
O║C—R3
Triacilglicérido