Post on 25-Jan-2016
Cecilio ÁlamoDr. En Medicina.Catedrático Universitario de FarmacologíaDepartamento de Ciencias Biomédicas.Universidad de Alcalá.Alcalá de Henares. Madrid.
UNIDAD TEMÁTICA 5 Farmacología del Sistema Nervioso CentralGrupos farmacológicos. Bases farmacológicas del sistema nervioso central. Principales Métodos de evaluación.
Cecilio.alamo@uah.es
La función encefálica es la característica fisiológica que mejor define la diferencia entre los seres humanos y el resto de las especies animales.
Los trastornos de la función cerebral constituyen un problema social importante y un campo en el que la intervención farmacológica desempeña un papel fundamental.
Las sustancias de acción central han tenido siempre un significado especial para la humanidad, tanto por lo habitual de su autoadministración por razones no médicas (alcohol, cafeína, nicotina, cannabinoides, etc) como por su amplia utilización con propósitos terapéuticos.
Resulta difícil establecer la relación entre la acción de un fármaco a nivel bioquímico y celular y sus efectos sobre las funciones cerebrales superiores, especialmente a largo plazo.
No siempre se conoce la base biológica de los trastornos psiquiátricos.
PECULIARIDADES DEL SNC
Entre 1 y 100 billones de células
Más de 60 neurotransmisores conocidos
Más de 300 posibles neurotransmisores
De 2 a 10 o más subtipos de receptores para cada neurotransmisor
Una gran variedad de sistemas enzimáticos
Mecanismos de almacenamiento, liberación y transporte
Varias etapas de mensajeros intracelulares
Está organizado en áreas, núcleos y vías, cada uno de los cuales tiene una función determinada y está relacionado con otros formando un conjunto funcional.
COMPLEJIDAD DEL SNC
Depresores generales ("inespecíficos") del SNC:· Anestésicos generales (gases y líquidos volátiles)· Alcohol, Barbitúricos y otros hipnóticos
Estimulantes generales (inespecíficos) del SNC.· Pentilenetetrazol· Xantinas
Modificación “selectiva” (específica) del SNC· Anticonvulsivantes· Antiparkinsonianos· Analgésicos· Antieméticos· Anorexígenos· Analgésicos-antipiréticos· Antipsicóticos· Psicoestimulantes· Antidepresivos· Eutimizantes· Ansiolíticos
CLASIFICACIÓN DE LOS PRINCIPALES FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SNC
• SNC (Sistema Nervioso Central)
– Encéfalo anterior (Prosencéfalo) que se subdivide en dos partes:• Telencéfalo (Hemisferios cerebrales)• Diencéfalo (tálamo e hipotálamo)
– Tronco encefálico• Mesencéfalo• Protuberancia• Bulbo raquídeo
– Cerebelo
– Médula espinal
• SNP (Sistema Nervioso Periférico) • Sistema nervioso somático • Sistema nervioso autónomo o vegetativo
– Simpatico– Parasimpatico
DIVISIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
COMPLEJIDAD FUNCIONAL DEL S.N.C.
Neuronas Células del sistema nervioso especializadas en la obtención y transmisión de datos.
Utilizan procesos electroquímicos.
Las neuronas están siempre recogiendo y evaluando información sobre el estado interno del organismo y del ambiente externo e intercambiándola entre sí (comunicación neuronal) para que las necesidades de la persona puedan ser suplidas.
Tenemos alrededor de cien billones de neuronas (100.000.000.000.000).
El tamaño de las mismas puede oscilar entre 4 y 100 micras y con forma muy variada.
Poseen extensiones especializadas dendritas reciben información,
axones, transmiten infprmación.
Presentan estructuras específicas, las sinapsis, los neurotransmisores.
ELEMENTOS BÁSICOS DE LA FUNCIÓN DEL S.N.C.:NEUROTRANSMISIÓN E INTEGRACIÓN
CONDUCTAMOVIMIENTO
LENGUAJEIDEACIÓN
SENSACIONESEMOCIONES
TRANSMISIÓN
Exigen sistemas de INTEGRACIÓN
Redes neuronales
EXPRESIÓN DE LA INFORMACIÓN
NEUROTRANSMISIÓN
INTEGRACIÓN
RECEPCIÓN
TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO EN LA PROPIA NEURONA
TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO EN LA PROPIA NEURONA
Neurona en reposo se encuentra polarizada (–70 mV) Concentración K+ 40 veces superior en el exterior de la célula Gradiente mantenido por la bomba Na+/k+ ATP dependiente.
Cuando la neurona se estimula se produce una entrada brusca de Na+. Despolarización de la membrana, iniciándose potencial de acción que transmite la información a lo largo de la neurona.
Posteriormentela salida de K+ (repolarización de la membrana).
El potencial de acción, puede ser interferido por diferentes sustancias:
Fenómenos tóxicos (venenos animales, tetrodotoxina, la saxitoxina o la batracotoxina),
Terapéuticos, (anestésicos locales, antiepilépticos).
LA SINAPSIS COMO EJE DE LA COMUNICACIÓN INTERNEURONAL
Neurotransmisores
CONSECUENCIAS:Cambios en sensibilidad a otros transmisores
Modificación de síntesis otros transmisores
Modificación cualitativa síntesis neuropéptidos
Modificación liberación transmisores de la neurona postsináptica
Receptores
CARACTERÍSTICAS DE LAS MOLÉCULAS NEUROMEDIADORAS
Síntesis y Presencia en la neurona presináptica.
Actuación sobre receptores específicos Efectos similares a los obtenidos tras la estimulación de la neurona presináptica
Efecto bloqueado por antagonistas específicos de los receptoresEl efecto finaliza por:
mecanismos enzimáticos, transporte de recaptación presináptica.
NeurotransmisoresCambios electrofisiológicos que se traducen en potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o inhibidores (PPSI). Cambios lentos postsinápticos a través de segundos mensajeros
Neuromoduladores no generan potenciales de acción, pero modifican la capacidad de respuesta generada por los neurotransmisores. Una misma sustancia puede comportarse como neurotransmisor o neuromodulador.
Neurorreguladores Sustancias originadas en células no neuronales, que influyen en la excitabilidad de las
neuronas, (prostaglandinas, el óxido nítrico (NO) o esteroides)
NEUROMEDIADORES EN EL SNC
PROCESOS IMPLICADOS EN LA ACCIÓN DEL NEUROTRANSMISOR
1.- Las moléculas de neurotransmisores son sintetizadas por enzimas que actúan
sobre precursores
2.- Las moléculas de neurotransmisores son almacenadas en vesículas
3.- Los neurotransmisores que se salen de las vesículas son destruidos por las
enzimas
4.- El potencial de acción hace que las vesículas se fundan con la membrana
presináptica y liberen el neurotransmisor en la hendidura sináptica.
6.- El neurotransmisor liberado se fija a los receptores postsinápticos
5.- El neurotransmisor liberado se fija sobre los autorreceptores e inhibe la
liberación de más neurotransmisor
4.- El neurotransmisor liberado es desactivado por recaptación o por
degradación enzimática
Enzimas Sintetizadores
Precursores de NeurotransmisoresVesículas
Enzimas metabolizadores
SÍNTESIS DE LAS MOLÉCULAS NEUROTRANSMISORAS Los neurotransmisores de molécula pequeña (noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina, GABA, glicina, glutamato, etc.) son sintetizados por medio de vías metabólicas cortas, a partir de precursores sencillos y de fácil disposición.
La síntesis se realiza en el cuerpo de la neurona Y a lo largo de los terminales axónicos.
Los precursores penetran con facilidad a través de la membrana de la célula y, tras diversos pasos enzimáticos, dan lugar al neurotransmisor.
El neurotransmisor es almacenado, por transporte activo, en vesículas sinápticas.
En el terminal presináptico existen enzimas para metabolizar los neurotransmisores.
Desde el punto de vista farmacológico, existen fármacos capaces de actuar sobre los diversos pasos de síntesis, aumentándola o inhibiéndola, y sobre los mecanismos de metabolización consiguiendo con ello modificaciones en los niveles del neurotransmisor.
La síntesis de neurotransmisores de molécula grande (péptidos opioides endógenos, vasopresina, angiotensina, neurotensina, sustancia P, neuropéptido Y, etc.), es un proceso más complejo, que ocurre sólo en el soma neuronal.
NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA
Serotonina; 5-hidroxitriptamina (5-HT).Sustancia presente en el suero (Sero) que produce vasoconstricción (tono) = SEROTONINA
5HIIA
MAOTRANSPORTADOR
DE 5HT
Receptores 5HT
Síntesis y metabolización
ALMACENAMIENTO DE LAS MOLÉCULAS NEUROTRANSMISORAS
Los neurotransmisores de molécula pequeña son almacenados en vesículas pequeñas, que evitan su destrucción por parte de las enzimas citoplasmáticas.
La membrana de estas vesículas presenta un sistema de transporte, formado por una proteína, con doce dominios de transmembrana.
Este sistema de transporte requiere ATP y magnesio, para la entrada del neurotransmisor
En la vesícula los neurotransmisores se encuentran ionizados y no pueden salir de Ella.
Cuando neurotransmisor se libera, su recuperación es rápida para molécula pequeña y lenta para para los de molécula grande (péptidos).
Pueden coexistir dentro de una misma vesícula moléculas pequeñas y grandes (cotransmisión) .
Existe un depósito de liberación fácil ante un impulso nervioso y un segundo deposito estable, ligado a proteínas como la sinapsina I. El calcio facilita la fosforilización de la sinapsina I y convierte el depósito estable en fracción susceptible de liberación.
Sinaptotagminas 1 y 2(DETECTAN Ca++)
Sinaptobrevinas 1 y 2
( VAMPs)
Sinaptofisinas 1 y2
Sinapsinas 1 y 3
Rab5Rab11
Rab3A; 3B; 3C
Qb-SNAREmotif
VTi1ab
R-SNAREmotif
Sinaptogirinas 1 y 3
SCAMPsSV2A, 2B, 2C
SVOPCSPa
VESÍCULA SINÁPTICA
VESÍCULAS SINÁPTICAS
TERMINAL PRESINÁPTICA
PROCESO DE LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR
HENDIDURA SINÁPTICA
LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR Vesículas que liberan pequeñas cantidades de neurotransmisor de forma constante (potenciales miniatura en la célula postsináptica).
Vesículas que liberan el neurotransmisor tras la llegada de un impulso nervioso, que provoca una entrada masiva de Ca2+ a través de los canales dependientes de voltaje.
Las vesículas disponen de una proteína (sinaptotagmina) capaz de detectar el incremento de los niveles citoplasmáticos de Ca2+ y, en consecuencia, facilitar la fusión de proteínas de la vesícula (sinaptobrevina) con el complejo de la membrana citoplasmática, sintaxina y la proteína de 25 kD (snap-25)asociada al sinaptosoma, lo que genera la liberación simultánea del contenido de cientos de vesículas a la hendidura sináptica.
A este complejo se unen dos proteínas citoplasmáticas (NSF y SNAP), lo que permite la fusión de vesícula y membrana y se genera el proceso de exocitosis.
Existen fármacos que interfieren la entrada de Ca2+ en el terminal presináptico que serán antagonistas de la liberación del neurotransmisor.
Además, existen otros mecanismos de control de la liberación relacionados con los autorreceptores.
MECANISMOS DE ACCIÓN ESPECÍFICOS RECEPTORES
Moléculas celulares con las que interactúan los fármacos selectivamente generando cambios constantes y específicos en la función celular.
Son estructuras macromoleculares proteicas asociadas a lípidos e hidratos de carbono.
Situados en membranas, citoplasma o núcleo celular.
A ellos se unen substancias endógenas (neurotransmisores, hormonas, mediadores celulares), o exógenas (fármacos, tóxicos).
Como consecuencia de la unión se modifica la conformación del receptor.
Ello implica cambios intracelulares (transducción) responsables de la acción farmacológica
TIPO1 TIPO2 TIPO 3 TIPO 4
Canales iónicos controlados por ligandos
Receptores acoplados a proteínas G
Receptores ligados a cinasas
Receptores nucleares
Localización Membrana Membrana Membrana Intracelular
Efector Canal iónico Canal o enzima Enzima Transcripción génica
Acoplamiento Directo Proteínas G Directo A través del ADN
Ejemplos Receptor nicotínico de acetilcolina, GABAA
Receptor muscarínico de acetilcolina, receptores adrenérgicos
Receptores de insulina, factores de crecimiento, citocinas
Receptores de esteroides, hormona tiroidea
Estructura Ensamblaje oligomérico de subunidades alrededor de un poro central
Estructura monomérica que comprende siete hélices transmembranosas
Hélice transmembranosa simple que conecta el dominio del receptor extracelular y el dominio de la quinasa intracelular
Estructura monomérica con dominios separaos para el receptor y la unión del ADN
TIPOS DE RECEPTORES
LA NEURONA COMO ELEMENTO INTEGRADOR DE LA INFORMACIÓN
- RECEPTORES RESPUESTAS RÁPIDAS (INOTRÒPICOS)* Iónicas, liberación de Nts
NICOTÍNICOS GABA-AGLUTAMICO/ASPARTATO GLICINA5HT-3
- RECEPTORES RESPUESTAS LENTAS (METABOTRÓPICOS):* Síntesis de transmisores, Receptores, Regulación genética
MUSCARÍNICOS GABA-BADRENÉRGICOS 1, 2, 1, 2.a a b b GLUTAMATO DA-1, DA-2. HISTAMINA 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C.R-PEPTÍDICOS (CCK, NPY, OP, SS, VASOPRESINA)
RECEPTORES LIGADOS A CINASAS:INSULINA, FACTORES DE CRECIMIENTO CITOCINAS
RECEPTORES NUCLEARES:ESTEROIDES, HORMONA TIROIDEA
NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA: Receptores y transducción
Ionotrópico
5-HT
PG
AC
AMPC
PKA
PG
FI
DAG
PKC CaM-K II
Gen
Membrana postsináptica
Citoplasma
Núcleo
PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN NEUROTRANSMISOR RECEPTOR.MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL.
Factores transcripción
FINALIZACIÓN DE LA ACCIÓN DEL NEUROTRANSMISOR Una vez que el neurotransmisor ha actuado sobre el receptor y producido su efecto, es necesario interrumpir el mensaje sináptico, para que puedan producirse y transmitirse nuevas señales en la sinapsis. El Neurotransmisor debe desaparecer de la sinapsis por:
Difusión simple fuera de la hendidura sináptica, Por ej. Neuropéptidos (explica la larga duración y su acción similar a la hormonal)
Metabolización enzimática enzimas relativamente específicos para cada familia de neurotransmisoresMuy importante en terapéutica (inhibidores de la colinesterasa) (IMAO).
Recaptación presináptica o por las células de glía adyacentes a la sinapsis. mecanismo mas empleado para neurotransmisores de molécula pequeña
Por ejemplo, transportador de la recaptación de noradrenalina, capta hasta un 80% de la noradrenalina liberada, Tiene 617 aminoácidos, con 12 dominios de transmembrana, dependientes de una ATPasa (consume energía). La captación: entrada de Na+ con el neurotransmisor y salida de K+ (fig. 12-5).
Este transportador es activo, saturable y competitivos. Los inhibidores del transportador de monoaminas son antidepresivos.
RECEPTORES PRESINÁPTICOS: AUTORRECEPTORES Y HETERORRECEPTORES
Autorreceptores:El receptor presináptico “informa” a la neurona presináptica de la cantidad de neurotransmisor existente en la hendidura sináptica para regular su cantidad en la misma.
Si hay mucho neurotransmisor inhiben su síntesis y liberación.
Estos receptores están presentes en neuronas que sintetizan el mismo NT que actua sobre el receptor. Ejemplo: noradrenalina y receptores α2-adrenérgicos.
Heterorreceptores:
Idéntica función que los autorreceptores.
Receptores presinápticos situados en neuronas que no producen ese neurotransmisor. Por ejemplo: Receptores α2-adrenérgicos en neuronas serotoninérgicas.
Existen psicofármacos que emplean estos receptores presinápticos, para inhibir la liberación del neurotransmisor o, lo que es más frecuente, para aumentarla.
RECEPTORES PRESINÁPTICOS: AUTORRECEPTORES Y HETERORRECEPTORES
PSICOFARMACOLOGÍA Y LA SALUD MENTAL
LOS TRASTORNOS DE LA SALUD MENTAL
CONCEPTO DE SALUD MENTAL(OMS)
Ausencia de enfermedades psiquiátricas, Estado de bienestar global, que afecta a todas las esferas psicológicas del individuo”.
Pensamiento
Emociones
ComportamientoCARGAGENÉTICA
(HERENCIA)(VULNERABILIDAD)
Psicológicas
Físicas
Socioculturales
Causas
Alteraciones
Enfermedad mental actual en la sociedad española 9%.
Estimación de padecer un trastorno mental a lo largo de la vida19-26%
Más de la mitad de las personas que necesitan tratamiento no lo reciben
un porcentaje significativo no recibe el tratamiento adecuado
En 1998.- coste total de las enfermedades mentales 3.005 millones €.
La tasa de mortalidad por suicidio ajustada para la edad y el sexo:
• Depresión mayor: riesgo de suicidio se multiplica por 21• Trastorno esquizofrénico, es mayor que en la población general. 9• trastornos de la alimentación, se multiplica por 33 • Toxicomanías, el riesgo de suicidio se multiplica por 86
ALGUNOS DATOS SOBRE LA RELEVANCIA DE LAS ENFERMEDADES MENTALES EN ESPAÑA
PRINCIPALES CAUSAS DE DISCAPACIDADES EN EL MUNDO (0MS-2001)
2711,611,6
8,387,87,57,167,1
6,45,4
0 5 10 15 20 25 30
% Años Discapacidad
T.O.C.
Esquizofrenia
Osteoartrois
Anomalías congenitas
Trastorno Bipolar
EPOC
Alcohol
Caídas
Anemia Ferropénica
Depresión Mayor
ABORDAJE DE LA PATOLOGÍA PSIQUIÁTRICA
La Psiquiatría es la especialidad médica que estudia las enfermedades mentales,
sus tipos, causas, cursos y tratamientos.
Psicofarmacoterapia
(medicamentos con acciones cerebrales diversas,
cuya prescripción debe ser realizada por médicos),
Psicoterapia
(el uso de la palabra con el propósito de modificar
la experiencia emocional, el pensamiento o la conducta,
que puede realizarse por profesionales de la Salud Mental,
médicos o no, que se denominan psicoterapeutas)
Socioterapia
(distintas técnicas que tienen como objetivo general
mejorar la adaptación al medio del paciente).
Electroconvulsivoterapia
La ansiedad (anxietas) es un estado de agitación, inquietud o zozobra del ánimo (Diccionario RAE de la lengua)
Sentimiento mas que pensamiento.
Emoción natural experimentada como desagradable, negativa,
ante una situación percibida como una amenaza.
Respuesta adaptativa ante situaciones cotidianas estresantes que advierte sobre un peligro inminente, real o imaginario y permite a la persona que adopte las medidas necesarias para enfrentarse a la amenaza.
Esta situación es normal y puede ser incluso deseable para el manejo normal de las exigencias del día a día.
Tener ansiedad en si no es malo, lo malo es cuando la ansiedad tiene al individuo.
ANSIEDAD CONCEPTO
UN POCO DE ANSIEDAD ES BUENO MUCHA ANSIEDAD ES MALA
NIVEL DE ANSIEDAD
Bajo Alto
EF
ICIE
NC
IA D
E
AC
TU
AC
IÓN
Baja
Alta
NIVEL OPTIMO
INCAPAZ DEENFRENTARSE
Sentimiento de miedo o temor (síntoma nuclear de la ansiedad). Provoca:actitud de alerta e hipervigilancia con anticipación al peligro. Es frecuente el miedo a perder el control, a volverse loco, a padecer una enfermedad somática grave o a la muerte.
Sensación de tensión: nervioso, inquieto, preocupado y es incapaz de relajarse.
Vivencias de extrañeza, como los fenómenos “déjà vu”.
Desrealización, como sensación de extrañeza del entorno y despersonalización que es una sensación de irrealidad personal.
Debido al elevado estado de activación, disminuye la atención y aparece distraibilidad, dificultad para concentrarse y tendencia a la fatiga intelectual, la memoria puede verse afectada, manifestándose como Alteraciones cognitivas.
Asimismo, es frecuente en la ansiedad la aparición de Alteraciones del sueño, manifestadas como retraso de conciliación, interrupciones por despertares y pesadillas, cansancio o sensación de sueño no reparador.
Entre los síntomas psicológicos destacan las alteraciones del comportamiento, por las que el sujeto se vuelve malhumorado, irritable e hipervigilante.
ASPECTOS CLÍNICOS BÁSICOS: SINTOMATOLOGÍA PSICOLÓGICA
La ansiedad es considerada como la gran simuladora
Síntomas cardiocirculatorios, como palpitaciones, taquicardia, opresión torácica, dolor precordial, sensación de paro cardiaco son frecuentes.
Síntomas gastrointestinales, sensación de nudo en el estómago, espasmos, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea o estreñimiento, alteraciones del apetito.
Síntomas respiratorios, muy alarmantes para el individuo, como dificultad respiratoria, sensación de falta de aire, sensación de ahogo o paro respiratorio, suspiros, accesos de tos nerviosa. Puede producirse hiperventilación que puede provocar alcalosis respiratoria, con síntomas secundarios como parestesias en los dedos de las manos, los pies y en la cara, vértigos y síncopes.
Síntomas genitourinarios, como la urgencia urinaria, nicturia, polaquiuria, disuria, son molestos
Síntomas neurológicos, del tipo de mareos, vértigos, cefalea, inestabilidad, temblor, parestesias. Además, pueden aparecer alteraciones tanto visuales, sensación de borrosidad del contorno o deslumbramientos, como auditivas, hipersensibilidad e intolerancia a los ruidos, zumbidos de oídos.
Síntomas musculares, debilidad física, sensación de flojedad de piernas, lumbalgias y algias diversas
Síntomas neurovegetativos, como sequedad de boca, midriasis, rubor o palidez, sofocos, sudoración y frialdad cutánea.
función sexual, provocando impotencia, eyaculación precoz y frigidez.
ASPECTOS CLÍNICOS BÁSICOS: SINTOMATOLOGÍA SOMÁTICA
Respuesta exagerada de la amígdala a estímulos banales en la ansiedad por falta de control de la corteza prefrontal
ventromedial (CPFvm) y escaso filtro talámico
ARSENAL FARMACOLÓGICO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
ANTIDEPRESIVOSTratamiento de base
BenzodiacepinasTratamiento de fases agudas
Antipsicóticos AntiepilépticosMedicina Basada Pruebas
(evidencia)
BENZODIAZEPINASACCIONES FARMACOLOGICAS
•Ansiolítica y tranquilizante•Hipnótico-sedante•Relajante muscular•Anticonvulsivante•Anestésica•Orexígena• Amnesiante
BENZODIAZEPINAS: EFICACIA en la inducción del sueño pero altera su arquitectura
Disminución de la latencia al sueño
Disminuye fases fundamentales para la consecución de un sueño reparador
Fundamental en la consolidaciónde la memoria
Mejora la calidadSubjetiva del sueño
Mendelson WB. Effects of flurazepam and zolpidem on the perception of sleep in normal volunteers. Sleep 1995;18:88-91 Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005;331:1169-76Szabadi E. Drugs for sleep disorders: mechanisms and therapeutic prospects. Br J Clin Pharmacol 2006;61(6):761-6Lader M. Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction 2011;106(12):2086-109
b b
BZD
CLORO
CLORO
a
a
g
GABA
GABA
b2
a1g2
a1
b2
GABA
GABA
BZD
Cl-
REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL RECEPTOR GABAA
a
b b
BZD
a
a
g
GABA
GABA
BARBITURICOS
ETANOL
a
-b CB
DBI
BICUCULINA
PICROTOXINA
LIGANDOS DEL COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD-CLORURO
FLUMAZENILO
CLOROI.C.
100
75
50
25
0
-25
-50
-75
-100
AGONISTASANTAGONISTAS
CONVULSIÓN
RELAJACIÓN MUSCULAR
ANTICONVULSIVOSEDACIÓN
ANSIOLISIS
ANSIO-GENESIS
HIPERTONOMUSCULAR
ANTI-AMNESIA
LIGANDOS DEL RECEPTOR BZD. EFECTOS CLÍNICOS Y NIVELES INTRACELULARES DE CLORO
AGONISTASINVERSOS
FLUMAZENILO
CONFORMACIÓN ALOSTÉRICA DEL COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD
SUJETOSANO
TRASTORNOANSIOSO
AG AGP ANT AGPI AGI
AG AGP ANT AGPI AGI
MODIFICACIÓN DE LA CONDUCTANCIA AL CLORO
SEGÚN SUBUNIDADES QUE CONFORMAN EL R-GABA
-100
0
100
200
300
400
500
a1b1a1b1g2a2b1g2a3b1y2a5b1g2a1b1g1a2b1g1a3b1g1a5b1g1
diazepam
BCCM
LIGANDOS ENDÓGENOS POTENCIALES PARA EL RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO EN CEREBRO DE MAMÍFEROS
BETACARBOLINAS*
PÉPTIDO INHIBIDOR FIJACIÓN DIAZEPAM (DBI)*
GABA-MODULINA
MOLÉCULAS BENZODIAZEPÍNICAS ENDÓGENAS
NICOTINAMIDA
INOSINA
HIPOXANTINA
TRIBULINA
NEFENTINA
DESPLAZANTE DE DIAZEPAM EN LCR HUMANO
BENZODIAZEPINAS: EFECTOS ADVERSOS
Tolerancia y dependencia,insomnio de rebote,
Ansiedad a la supresión, síndrome de retirada
Sedación diurna excesiva, efecto “hang over” (resaca).
Trastornos de la memoria (amnesia anterógrada),
deterioro cognitivo,Riesgo demencia
Incoordinación motora,Caídas,
Accidentes de tráfico
Agresividad y violencia paradójica Delirios
(ancianos),
Último seguimiento
del estudio PAQUID
Pro
bab
ilid
ad d
e N
O
pre
sen
tar
dem
enci
a
Periodo de selección
Periodo de análisis de la cohorte (n=1063)
No uso de BZD al menos hasta T3.
Sin demencia antes y en T5
Inclusión en estudio PAQUID
T0
1987-89T3 T5
Inicio del seguimiento.Introducción
nuevos usuarios de BZD
Periodos de evaluación de la incidencia de demencia
T2o
2007-09T8 T10 T13 T15 T17
N=154
N=735
Nuevos usuarios de Benzodiazepinas
No usuarios de Benzodiazepinas
RR: 1.60 (1.08 - 2.38)
Estudio Prospetivo: N= 1189; 22 años seguimientoOR (95% CI) : 3.50 (1.57 - 7.79) ; p<0,002
Estudios caso control:Lagnaoui et al 2002N=150 ptes. con demencia tomando BZDOR (95% CI) 2.3 (1.2 - 4.5)
Wu et al 2009N=779 ptes. con demencia tomando BZD.OR: 2.37 (p<0.001)
Lagnaoui R, Begaud B, Moore N, et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: a nested case-control study. J Clin Epidemiol 2002;55:314-18.
Wu CS, Wang SC, Chang IS, et al. The association between dementia and long-term use of benzodiazepine in the elderly: nested case-control study using claims data. Am J Geriatr Psychiatry 2009;17:614e20.
Hipnóticos (n= 10.529)*Controles (n= 23.676)
Tiempo seguimiento medio:2,5 años (2002 -2007).
* Zolpidem, eszopiclone, zaleplon, temazepam, otras benzodiazepinas,barbiturícos antihistamínicos sedantes.
Antidepresivos
Cecilio Álamo González.Catedrático de Farmacología.Facultad de Medicina.Universidad de Alcalá.
TRASTORNOS AFECTIVOS
TRASTORNOS DEPRESIVOS
DEPRESIÓN MAYOR
TRASTORNOS BIPOLARES
DISTIMIA
T. BIPOLARES
CICLOTIMIA
PRINCIPALES TRASTORNOS AFECTIVOS
FACTORES GENÉTICOS
FACTORES SOMÁTICOS
FACTORES PSÍQUICOS
FACTORES SOCIOCULTURALES
OTROS FACTORES
PERSONALIDAD CON PREDISPOSICIÓN
DEPRESIÓN
ETIOLOGÍA MULTIFACTORIAL
DE LA DEPRESIÓN
DIAGNÓSTICO DEL SINDROME DEPRESIVO
D.S.M. (Diagnostic and Statistical Manual)
DEPRESIÓN = HUMOR DISFÓRICO y => 4 síntomas
1. Pérdida apetito o peso (o aumento)2. Trastornos del sueño (o hipersomnia)3. Pérdida de energía o fatigabilidad4. Agitación o enlentecimiento motor objetivo5. Pérdida de interés o placer por actividades habituales o disminución de la líbido6. Sentimientos de culpabilidad excesivos o inapropiados7. Dificultad para concentrarse (enlentecimiento del pensamiento o indecisión)8. Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio o ideación suicida
Depresión Mayor Distimia0
2
4
6
8
10
12
14 12.8
4.13.96
1.49
Largo vida último año
PREVALENCIA- A LO LARGO DE LA VIDA Y URANTE EL ÚLTIMO AÑO DE DEPRESIÓN Y
DISTIMIA (DSM-IV) ESPAÑA.
ESEMeD/MHEDEA 2000 Investigators. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD Project). Acta Psychiatr Scand 2004; 109 (Suppl. 420): 21-7
Agomelatina
R. Khun
Iproniazida Fenelzina Nialamida
IMAO Isocarboxazida Tranilcipromina
Pargilina
Imipramina
ADTIRNA + ISRS;
bloqueo receptores
AmitriptilinaNortriptilina
Dosulepina Desipramina
Trimipramina Clomipramina
Doxepina
ISRSzimelidina
FluvoxaminaFluoxetinaCitalopram
ParoxetinaSertralina
Escitalopram
Moclobemida
BupropionMirtazapina
ISRNReboxetina
Venlafaxina
Duloxetina
MaprotilinaNomifensina
ViloxazinaLofepramina
Amoxapina
AD 2ªGMianserina
Trazodona
1950 1960 1970 1980 1990 20102000
N. Kline
Fármaco Nombre Rango de dosisComercial (mg / día)
ADT
Imipramina Tofranil 50-2300Clomipramina Anafranil 50-250Amitriptilina Tryptizol / Deprelio 75-150Nortriptilina Paxtibi / Norfrenazin 10-175Trimipramina Surmontil 300-400Lofepramina Deftan 140-240Doxepina Sinequan 75-300Dosulepina Prothiaden 75-150
IMAO y RIMA
Tranilcipromina (IMAO) Parnate 10-30Moclobemida (RIMA) Manerix 300-600
PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS
ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (I).
Fármaco Nombre Rango de dosisComercial (mg / día)
Antidepresivos heterocíclicos o “atípicos”
Mianserina Lantanon 30-200Maprotilina Ludiomil 75-150Amoxapina Demolox 150-400Viloxacina Vivarint 100-400Trazodona Deprax 150-400
ISRS
Fluvoxamina Dumirox 100-200Fluoxetina Prozac / Reneuron / Adofen / EFG 20-40Paroxetina Seroxat / Motivan / Frosinor / Casbol 20-50Sertralina Besitran / Aremis / Sealdin 50-200Citalopram Seropram / Prisdal 20-60Escitalopram Cipralex/Esertia 10-20
PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS
ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (II).
Fármaco Nombre Rango de dosis Comercial (mg / día )
Nuevos antidepresivos
Venlafaxina Vandral /Dobupal 75-375
Desvenlafaxina Pristiq 50-200
Duloxetina Cymbalta/ Xeristar 60-120
Mirtazapina Rexer 15-45
Reboxetina Norebox / Irenor 4-12
Agomelatina Valdoxan 25-50
PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS
ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (III).
5HT1A5HT2
5HT2
a2
a1
TerminalNA
Terminal5HT
a2
ADTVENLAFAXINADULOXETINA
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
inhibición
ISRSISRN
Mirtazapina
POTENCIA RELATIVA DE BLOQUEO DE TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (NA; DA; 5HT) POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS
Adaptado de Kupfer DJ. 2005Dialogues Clin Neurosci.;7:191-205.Dwoskin et al. 2006. CNS Drug Reviews. 12, ( 3–4): 178–207
0 1 2 3 4 5 6 7
NASSA Mirtazapina
IRSNDuloxetina
Venlafaxina
IRDN Bupropion
ISRS
Citalopram
Paroxetina
Sertralina
Fluvoxamina
Fluoxetina
ADT
Clomipramina
Amoxapina
Desipramina
Amitriptilina
Imipramina
DA
5HT
NA
ISRN Reboxetina
Taquicardia sinusal, Hipertensión
Sudoración, retención urinaria, Temblores,Disfunción sexual
Nerviosismo, insomnio, ansiedad.Náuseas, vómitos.Disfunción sexual.
Extrapiramidalismos.Disminución
agregación plaquetaria
Activación psicomotoraAgravación psicosis
Dopamina
Noradrenalina
Serotonina
Placer
Activación
Alerta Irritabilidad
Ansiedad
Estado de Ánimo
Emoción
CogniciónEnergía Apetito
Agresividad
Impulsividad
Sexo
SueñoInterés
Volición Euforia
Stahl SM. En: Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3ª ed. Cambridge University Press 2008Kennedy SH et al. Treating Depression Effectively. Applying clinical guidelines. 2d edition. 2007. Ed. Informa UK limitated
IMPLICACIÓN DE LAS MONOAMINAS EN LA FISOPATOLOGÍA SINTOMATOLÓGICA DE LA DEPRESIÓN
Dopamina
Noradrenalina Serotonina
INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS Y EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Taquicardia sinusal, HipertensiónSudoración, retención urinaria, Temblores,Disfunción sexual
IRN IRS
Nerviosismo, insomnio, ansiedad.Náuseas, vómitos.Disfunción sexual.Extrapiramidalismos.Disminución agregación plaquetaria
Activación psicomotoraAgravación psicosis
IRD
Reboxetina (++++)ADT (+++)Maprotilina (+++)Duloxetina (+++)Paroxetina (++)Fluoxetina (++)Venlafaxina (+)
ISRS (+++++)Duloxetina (++++)ADT (+++)Trazodona (++)Venlafaxina (++)
Sertralina (+++)Bupropion (+)Trimipramina (+)Paroxetina (+)Duloxetina (+)
ActivaciónNA inhibición recaptación
DA inhibición recaptación
Activation psicomotora
AntidepresivosTradicionales 5-HT
inhibición recaptación
Boca secaRetención urinaria
ActivaciónTemblor
Alt. cardiovasculares
Trastornos GI
PsicosisAdicción
Antidepresivos
EA de activación
5-HT2 agonismo
Nauseas5-HT3 agonismo
Disfunción Sexual
activación
-
Nauseas-
EA de
Disfunción Sexual
Hipotensión PosturalMareos
Taquicardia refleja
2aantagonismo
Hipotensión PosturalMareos
Taquicardia refleja
Aumento de peso
Ach
antagonismo
Visión borrosa
Priapismo
H1antagonismo
a1 antagonismo
Sedación/Somnolencia
Boca seca
Estreñimiento
Taquicardia
Retención urinaria
Alt. De la memoria
Visión borrosa
Priapismo
Sedación/Somnolencia
Boca seca
Estreñimiento
Taquicardia
Retención urinaria
Alt. De la memoriaseca
NA inhibiciónrecaptación Boca
Retención urinariaActivación
TemblorAlt. cardiovasculares
Activación
5-HTinhibiciónrecaptación
Trastornos GI
DA inhibiciónrecaptación
Activación psicomotoraPsicosisAdicción
Adaptado de Richelson E. 1993
LAS REACCIONES ADVERSAS PREDECIBLES DE LOS ANTIDEPRESIVOS DEPENDEN
DE SU CAPACIDAD DE UNIÓN A RECEPTORES y A
TRANSPORTADORES DE NEUROTRANSMISORES
Hipotálamo y tronco cerebral:Disminución del apetito
Náuseas, vómitos, diarreas
Cefaleas, migrañas, mareos5-HT1B
5-HT2A
5-HT2C
5-HT3
G. Basales: Acatisia, parkinsonismos, distoníasTronco cerebral: Despertares, mioclonias, disminución
fase lenta del sueño N. Accumbens: Inh. DA Disminución libido.
CPF: Insomnio, ansiedad, agitación, pánico M. espinal: D. Sexual (orgasmo, eyaculación)
IRS
IRS
5HT
5HT
5HT
5HT
INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y EFECTOS ADVERSOS COMO CONSECUENCIA DE LA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS
5HT
5HT
5HT
5HT
5HT
% pacientes Con disfunción
sexual
Disfunción sexual inducida por El tratamiento antidepresivo
Ach
M
H1
1a
2a
5HT2
H
NA
5HT
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS, POR BLOQUEO DE RECEPTORES AMINÉRGICOS
Hipotensión ortostática, Taquicardia refleja,
Vértigo, mareos, sedación, anorgasmia.
ADT (+++)Maprotilina(+++)Paroxetina (++)Mirtazapina (+)
Sedación, somnolencia, Aumento apetito de
hidrocarbonados y de peso, Mareos, hipotensión
Mirtazapina (+++++)ADT (++++)
Mianserina (+)Citalopram (+)
Visión borrosa, estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria, Taquicardia sinusal,
alteración ECG, Trastornos de la memoria,
confusión
ADT (+++)Trazodona (+++)Sertralina (++)
Mirtazapina (+)
Priapismo
Mirtazapina (++++)Trazodona(++++)Mianserina (+++)Maprotilina(++)Bupropion(++)
Aumento de peso
ADT (+++)Maprotilina(++)Trazodona(++) Mianserina (+)
Agomelatina (+)
PERFIL BIOQUÍMICO DE LOSANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA
EFECTO
INHIBICIÓNMONOAMINOXIDASA
INHIBICIÓN RECAPTACIÓN
NORADRENALINA
INHIBICIÓNRECAPTACIÓN SEROTONINA
AGENTES IMPLICADOS
IMAOsRIMAs
ADTsReboxetinaVenlafaxina
ADTsISRSsVenlafaxinaNefazodona
EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS
ANTIDEPRESIVOCrisis hipertensiva, hepatotoxicidad, irritabilidad, Insomnio, edemas,.
ANTIDEPRESIVOTaquicardia sinusal, ortostatismoTemblor, agitación, insomnioSudoración, retención urinaria
ANTIDEPRESIVONerviosismo, insomnio,anorexia.Nauseas, vómitos,Disfunción sexual.
PERFIL RECEPTORIAL DE LOSANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA (I)
EFECTO
BLOQUEORECEPTOR a -1
BLOQUEORECEPTOR a -2
BLOQUEORECEPTORMUSCARÍNICO
AGENTES IMPLICADOS
ADTsSertralina
ADTsMirtazapina
ADTsParoxetina
EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS
Hipotensión ortostática, taquicardia reflejaMareos, sedación y somnolenciaAnorgasmia
ANTIDEPRESIVOPriapismo
Taquicardia sinusal Sequedad boca, estreñimientoRetención urinariaVisión borrosa, dificultad acomodaciónTrastornos cognitivos, impotencia
PERFIL RECEPTORIAL DE LOSANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA (II)
EFECTO
BLOQUEORECEPTOR H-1
BLOQUEORECEPTOR 5HT-2
BLOQUEORECEPTOR 5HT-3
AGENTES IMPLICADOS
ADTsMirtazapinaCitalopram
ADTsMirtazapinaNefazodona
Mirtazapina
EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS
Aumento apetito hidrocarbonados y pesoSedación y somnolenciaConfusión mental, mareos,Potenciación depresores S.N.C.
ANTIDEPRESIVOAumento de apetito, hipotensión
ANTIEMÉTICOSíntomas psicóticos
Fases y evolución del tratamiento de la depresión. Modificada de DJ Kupfer. J Clin Psychiatry, 1991.
FASES Y EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN.
Antidepresivos como sustratos ()o inhibidores ()de las isoenzimas del CYP450
CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19
ADT Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
Trimipramina
2ª Gen Trazodona
RIMA Moclobemida
ISRS Fluvoxamina
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Escitalopram
Otros Venlafaxina
Nefazodona
Mirtazapina
Reboxetina
Bupropion
Duloxetina
Agomelatina
Sustrato; Inhibidor : débil; : Moderado; : Potente.Adaptada de Cuenca et al., 2005; 2010; Richelson, 1997; Cozza y Armstrong, 2001; Spina et al., 2008
Cecilio ÁlamoCatedrático de FarmacologíaFacultad de Medicina.Universidad de Alcalá.Alcalá de Henares. Madrid.
ANTIPSICOTICOS
La esquizofrenia constituye el prototipo por excelencia de los trastornos psiquiátricos.
Enfermedad mental grave, persistente, crónica y debilitante. Manifestaciones diversasSegún pacientes. Prevalencia de la esquizofrenia ronda el 1% de la población
PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA
NEUROLÉPTICOSCLASICOS o TIPICOS
Mas antipsicóticos que antiesquizofrénicosEficacia en síntomas positivos (No en S(-))Efectos extrapiramidalesSíndrome neuroléptico(retraso psicomotor, neutralidad emocional, indiferencia, no iniciativa, enlentecimiento del proceso del pensamiento)
Fenotiazinas alifáticasClorpromazina
Fenotiazinas piperazínicasFlufenazina
TioxantenosClorprotixeno
ButirofenonasHaloperidol
DifenilbutilpiperidinasPimozida
DibenzoxazepinasLoxapina
ATIPICOS
Propiedades antipsicóticas y antiesquizofrénicas.
Eficacia en sintomas (+) y (-)
Menos efectos estrapiramidales
ClozapinaRisperidonaOlanzapinaQuetiapinaZiprasidonaAmisulprideAripiprazolPaliperidona
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICOTICOS
Característica principal Propiedades añadidas
Criterio A Criterio B(al menos UNA)
Criterio C(al menos dos)
Capacidad limitada de inducción EEP
Mayor eficacia sobre síntomas positivos y/o negativos
Eficacia en pacientes resistentes
Al menos DOS criterios C
Ausencia disforia subjetiva
Reducción efectos sedativos
Reducción efectos cardiacos y/o vegetativos
Ausencia hiperprolactinemia u otros efectos endocrinos
Ausencia disfunción sexual
Ausencia incremento peso
CRITERIOS CLÍNICOS DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA
CerebeloAmígdala
Rafe
C. Prefrontal
Hipotálamo
1Nigroestriatal
2 Mesolímbica
TálamoEstriado
2
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular
4
VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC
Límbico
3
VTA
1
CerebeloAmígdala
Rafe
C. Prefrontal
Hipotálamo
1Nigroestriatal
2 Mesolímbica
TálamoEstriado
2
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular
4
VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIADISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA
Límbico
3
VTA
1
DAÑO CEREBRALCORTEZA PREFRONTAL
NEURONAS DA HIPOACTIVAS
3
SINTOMATOLOGÍANEGATIVA
LIBERACIÓN DENEURONAS DA MESOLIMBICAS
DEL CONTROL INHIBIDOR
2
SINTOMATOLOGÍAPOSITIVA
Esquizofrenia
CerebeloAmígdala
Rafe
C. Prefrontal
Hipotálamo
1Nigroestriatal
2 Mesolímbica
TálamoEstriado
2
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular
4
Límbico
3
VTA
1
2
ACCIÓN DE ANTIPSICOTICOS CLÁSICOS (NEUROLEPTICOS) SOBRE LAS VÍAS
DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
Efectos extrapiramidales
Eficacia síntomas positivos
Síndrome deficitario
Secreción de Prolactina
Antipsicótico clásico
VIAS DOPAMINÉR-GICAS
NACIMIENTO /IRRADIACIÓN
FUNCIÓN CONSECUENCIASBLOQUEOPOR NEUROLÉPTICOS
MESOLÍMBICATegmento mesencefálico (A-10) / G. Cingulado, zonas límbicas, N. Accumbens.
Memoria, despertar,procesamiento estímulos,conducta.
Efecto antipsicótico.Eficacia síntomas positivos,Disminuye agresividad.
MESOCORTICALTegmento mesencefálico(A-10 y A-9) / Corteza frontal y prefrontal
Cognición, comunicación,función social, respuesta al estrés.
Efecto antipsicótico (¿?). Induce síntomas deficitarios. Empeora síntomas negativos. Posible acatisia.
NIGRO-ESTRIATAL
Zona compacta sustancia nigra/ N. Caudado y putamen
Control finura movimientos
Síntomas extrapiramidales
TUBERO-INFUNDIBULAR
N. Arciforme /Tallo infundibular
Regulación de la secreción de prolactina
Alteraciones endocrinas.Hiperprolactinemia
CENTRO DEL VÓMITO
Área postrema bulbo /Zona quimiorreceptoradel centro del vómito
Detección sustancias tóxicas, eliminación poremesis.
Efecto antiemético
VIAS DOPAMINÉRGICAS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE SU BLOQUEO POR ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS)
PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
5HT2
Antipsicótico
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL
Neuroléptico
CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS
M
1 2
H1
5HT1a
1
M
H1
D2D2
Atípico
ACCION DE ANTIPSICOTICOS SOBRE VÍAS DOPAMINÉRGICASEN LA ESQUIZOFRENIA. OCUPACIÓN RECEPTORES D2 Y EFECTOS
TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS
Kapur y cols. 2003; Frankle y cols., 2004; Nyberg y cols., 1998.
Antipsicótico Atípico
Eficacia antipsicótica. Síntomas negativosDisminución Extrapiramidalismos
Aumento de peso (5HT2c)
5HT2
Ansiolisis (¿?)
Hipotensión ortostáticaTaquicardia refleja
SomnolenciaMareos
1
Disminución Extrapiramidalismos
S. Anticolinérgico(estreñimiento, boca seca, visión
borrosa, retención urinaria…)Alteración memoriaDeterioro cognitivo
Somnolencia
M
Sedación
Aumento pesoAumento apetito Hidrocarbonados
Somnolencia
H1
Antidepresivo
2
Ansiolítico Antidepresivo
Disminución Peso5HT1a
Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos
Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.Síndrome defectual
D2
TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
Antipsicótico Atípico
Eficacia antipsicótica. Síntomas negativosDisminución Extrapiramidalismos
Aumento de peso (5HT2c)
5HT2
Ansiolisis (¿?)
Hipotensión ortostáticaTaquicardia refleja
SomnolenciaMareos
1
Disminución Extrapiramidalismos
S. Anticolinérgico(estreñimiento, boca seca, visión
borrosa, retención urinaria…)Alteración memoriaDeterioro cognitivo
Somnolencia
M
Sedación
Aumento pesoAumento apetito Hidrocarbonados
Somnolencia
H1
Antidepresivo
2
Ansiolítico Antidepresivo
Disminución Peso5HT1a
Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos
Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.Síndrome defectual
D2
TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
D2N. Postsináptica
D2N. Postsináptica
COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS SOBRE EL RECEPTOR D2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD
Neuroléptico
Atípicos
BLOQUEO RECEPTOR D2 “PERMANENTE”ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICAEXTRAPIRAMIDALISMOS
Modificado de: Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology . Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5[suppl 3]:9–13)
BLOQUEO RECEPTOR D2 “TRANSITORIO”ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICANO EXTRAPIRAMIDALISMOS
VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D2 (50%)
0 500 1000 1500 2000 2500
2280
1800
1070
1620Risperidona (2 nM)
Olanzapina (5 nM)
Clorpromazina (1,5 nM)
Haloperidol (2nM)
0 10 20 30 40 50 60 70
60
42
52Aripiprazol (10 nM)
Amisulpride (4 nM)
Paliperidona (2 nM)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
15
13
16Quetiapina (200 nM)
Remoxipride (5 nM)
Clozapina (200 nM)
Seeman P. An Update of Fast-Off Dopamine D2 Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry 162:10, October 2005
PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS SEGÚN TEORIA 5HT2 > D2
5HT2 > D2
ATÍPICOS
EEPs
EFICACIA S(-) EFICACIA S. COGNITIVOS
D2 > 5HT2
CLÁSICOS
EEPs
S. DEFICITARIO EFICACIA S(+)
ANTIPSICÓTICO
MECANISMO
HDOL CZPN RISP OLANZ QTPN ZIPSN AMISP ARIP PALIPERIDONA
AntagonismosRECEPTOR D2
++++ + +++ ++ + ++ +++
Preferencia víasDA extraestriatales
- +++ ++ ++ ++ ++++ ++
Disociación rápidaRECEPTOR D2
- ++++ - - ++++ ++
ANTAGONISMO5HT2A > D2
- ++++ ++++ +++ + +++ - +
AGONISTA PARCIAL R-D2
- - - - - - - ++++
PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
RECEPTOR EFECTO TERAPÉUTICO EFECTO ADVERSO FARMACOS implicados, en orden de potencia *
D2 Mejoría sintomatologíapositiva psicótica
extrapiramidalismosefectosendocrinológicos
tiotixeno (222) > sertindol (220) >risperidona (33) > haloperidol (25) >olanzapina (9) > clozapina(0,5)
M Disminución síntomasextrapiramidales
visión borrosa,aumento tensión intraocular,sequedad de boca,taquicardia sinusal, constipación, retención urinaria,trastorno de memoria.
olanzapina (53) > clozapina (32) >clorpromazina (4) > haloperidol (0,02) >risperidona (0,009)
5HT2 Mejoría sintomatologíanegativaDisminución extrapiramidalismos
?? sertindol (260) > risperidona (170) >clorpromazina (71) > clozapina (63) >olanzapina (25) > haloperidol (3)
H1 Sedación Sedación-somnolencia, aumento peso,efectos depresores centrales
clozapina (36) > tiotixeno (17) > olanzapina (14) > risperidona (1,7) >haloperidol (0,05)
1 Ansiolisis ? hipotensión ortostática,taquicardia refleja
sertindol (130) > risperidona (50) >haloperidol (16) > clozapina (11) >olanzapina (2,1)
Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos
AumentoDe
Peso
CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS
Preocupacióninicial
Preocupaciónactual
Efectos adversos Neurológicos:
E. ExtraPiramidalesDiscinesia Tardía
PesoResist.Insulina Dis-
lipemiaE.ASCV
Hiper-glicemia
EspacioQTc
Diabetes
Hiper-glicemia
E.ASCV
ResistenciaInsulina
EEP
DislipemiaQTc
APSAPETITO Y PESO
OBESIDADIMC
(30kG/m2)
RESISTENCIA A LA
INSULINA
APSTRIGLICERIDOS
HDL
RIESGOMETABÓLICO
HIPER-INSULINEMIA
FRACASOCELULAS b
PRE-DIABETES
DIABETES
EVENTOS CARDIO-
VASCULARES
MUERTE PREMATURA
AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA (modificada de stahl et al. 2009)
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179AVCM
VO
VL
H15HT2C
XM3
M3
M3
RIESGO CARDIOMETABÓLICO CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS S/ Expertos; CATIE; FDA
Riesgo cardiometabólico / dislipemia / riesgo diabetes
ANTIPSICÓTICO Consenso Expertos CATIE FDA (diabetes)
CLOZAPINA Riesgo confirmado sin datos Advertencia
OLANZAPINA Riesgo confirmado Riesgo confirmado Advertencia
RISPERIDONA No concluyente Riesgo intermedio Advertencia
QUETIAPINA No concluyente Riesgo confirmado Advertencia
ZIPRASIDONA Datos limitados Bajo riesgo Advertencia
ARIPIPRAZOL Datos limitados sin datos Advertencia
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179