Actualizacion en Infeccion por Citomegalovirus: lo que debemos saber

CIRENA - HUV Miguel Ángel Osorio Ruiz

Cartagena, noviembre 18 de 2012

Declaro que no tengo conflicto de intereses en la presente conferencia, ni soy

patrocinado por la industria farmacéutica para la realización de la misma.

Citomegalovirus

Virus DNA, Familia herpesvirus

Las células infectadas son grandes (citomegálica) y contienen inclusiones intranucleares y citoplasmáticas

Distribución universal por evidencia serológica

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Citomegalovirus

Infección

• Fibroblastos

• Macrófagos

• Leucocitos

• Células epiteliales

Infecciones de larga Latencia-Reactivación Intermitente

Múltiples Serotipos

Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004)

La Infección Congénita por CMV

• La infección viral congénita más común

• ~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos:

• 15% "sintomático"

• 85% "asintomático"

• Impacto en la salud pública en Estados Unidos:

• ~ 40.000 bebés nacen infectados cada año

• > 8000 con resultados fatales o secuelas

Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61

Infección congénita por CMV

Porcentaje de Mujeres Embarazadas que conocen estas Enfermedades

0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

VIH-SIDA del 98%

Síndrome de Down del 97%

Síndrome de Muerte Súbita Infantil (SIDS) del 94%

Síndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83%

Espina Bífida del 76%

Estreptococo del grupo B (GNS) del 59%

Síndrome de rubéola congénita (SRC) del 53%

La toxoplasmosis congénita del 37%

El parvovirus B19 del 32%

El citomegalovirus (CMV) del 22%

CDC

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

CMV: Transmisión Perinatal

En Útero: • La infección primaria materna: 40%

• Recurrentes (reacción): 0,2%

• La re-infección: ?%

Durante el parto: 30-50% (reactivación)

Después del parto:

• La lactancia materna (30% -70%); recién nacido prematuro

• Transfusión de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr)

Horizontales (adquirida en UCI s): raro Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Citomegalovirus

Leche materna

Secreciones Vaginales

Semen

Orina

Fuentes de Contagio

Contacto

Virus Fácilmente eliminado por Calor . Jabón , Desinfectantes

Factores de Riesgo

Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides)

Bajo nivel socioeconómico

Exposición a Niños – Lactantes

Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 © 2007

Epidemiología

Seroprevalencia

• Situación Socioeconómica

• Contactos Sexuales

• Lactancia Materna

Seroprevalencia Países Subdesarrollados 80-95%

Prevalencia 0.15 – 2 %

Citomegalovirus Congénito

Infección Primaria Afección RN 40%

Reinfeccion Afección RN 1%

Infección y Severidad de RN varia según Edad Gestacional

Afección Fetal

30 – 40% de los hijos infectados – Madre con Infección Primaria

10 – 15% sintomáticos 85 – 90% asintomático

20 – 30% mueren 90% de los sobrevivientes con secuelas 10% de los sobrevivientes normales

5 – 10% con secuelas Audición 85 – 95% normales

Clasificación de Infección CMV

50% 10%

Infección Maternal: 1-5%

Ocurrió en 0.5 -2.2% De todos los recién nacidos vivos

Congénita (Aislamiento de virus < 3 Semanas

Mujer de alto grupo socioeconómico

Mujer de bajo grupo socioeconómico

No inmune

50% Inmune 90% Inmune

Infección Fetal: 50%

S.D.O.M

Clasificación de Infección CMV

90% Asintomático

No Enfermedad S.D.O.M

10% Sintomático

Perinatal (Aislamiento de virus > 3 Semanas

Fisiopatología de la enfermedad por CMV

The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011

Fisiopatología

Afeccion SNC fetal

Diseminacion Hematogena fetal

Adhesion a Cel SincitioTrofoblasto- Citotrofoblasto – Infeccion Placentaria

Leucocito Materno infectado

Prevención Infección Materna Vacuna

Tratamiento Perinatal

X X

Daño en el Feto y el Recién Nacido

• EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratogénico, disturbios en la migración neuronal, malformaciones.

• EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo procesos inflamatorios

• CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y transfusiones: NO DAÑO EN EL NEURODESARROLLO

• Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO UNA SEPSIS

Organos Blancos en El SRIS Fetal

Anormalidades Hematológicas

Activación Endocrina

Disfunción Cardiaca

Injuria Pulmonar

Disfunción Renal

Enzimas Digestivas

Piel

Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006

Factores que Determinan Pobre Pronostico Congnoscitivo

• Microcefalia

• Anormalidades en el CAT Cerebral

• Lesiones múltiples

• Ventriculomegalia

• Calcificaciones

• Atrofia Cerebral

• Carga viral

Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007

Secuelas de Infección Congénita por CMV

Sintomático Asintomático

Secuelas % (N = 104) % (n = 330)

Corioretinitis 20 2

IQ <70 55 4

Microcefalia 38 2

Convulsiones 23 1

Paresia / parálisis 13 0

Muerte 6 0,3

Algunas secuelas 90 10

Stagno, 1994

Secuelas de Infección Congénita por CMV

Sintomático Asintomático

Secuelas % (N = 104) % (n = 330)

Perdida Auditiva:* 0 0

Neurosensorial 58 7

Bilateral 37 3

Mod - profundo 27 2

Total: 22-65% 8-15%

Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006

Fallas en la Audición

• PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIÑEZ

• 10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV.

• 30-65% si la infección es sintomática en el nacimiento

• EL INICIO DE LA PÉRDIDA DE LA AUDICIÓN PARA SINTOMATICOS Y ASINTOMÁTICOS PUEDE SER TARDÍA: De 6 meses a 6 años

Patogénesis de Perdida de Audición Secundario a CMV

ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES

RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE:

FACTORES DEL HUESPED • Susceptibilidad genética

• Estado de diferenciación

DETERMINANTES VIRALES • Trofismo por el tejido

• Factores de virulencia

• Polimorfismo genético

Falla Visual

LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN NIÑOS CON INFECCIÓN POR CMV. CLINICA

CAUSADAS POR:

• Corioretinitis

• Retinitis pigmentaria

• Cicatriz de la mácula

• Atrofia óptica

• Defectos cortical - central

Hallazgos al Examen Físico

Alta mortalidad perinatal

• Hepatoesplenomegalia

• Microcefalia

• Retardo Crecimiento Intrauterino

• Ictericia, Petequias

• Anormalidades Neurológicas

• Coriorretinitis

Secuelas Neurológicas

• Perdida de Audición

• Retardo Mental

• Perdida de la Visión

Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007)

Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007

Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007

Diagnóstico Infección Fetal

Invasivo

• Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal

• Cordocentesis 1-2 % perdida fetal

Métodos

No invasivo

• Ecografia baja sensibilidad

Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 © 2007

Diagnóstico Infección Fetal

Amniocentesis LA sem 20-22

Mayor sensibilidad Orina fetal carga viral

Liquido Amniótico PCR + DNA viral

POSITIVO PCR cuantitativa

Severidad de Infección ≤ 10³ copias

Bajo riesgo secuelas

El CMV Congénito: diagnóstico

• Aislamiento del virus: orina o saliva

• PCR: orina, sangre, líquido cefalorraquídeo

• CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en Leucocitos

• La infección congénita requiere la detección de virus en las primeras 2-3 semanas de edad.

• Dried Blood Spot (DBS) CMV

• PCR en saliva

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 N Engl J Med. 2011 June 2

Evaluación de RN Asintomático con Diagnóstico de Infección Congénita por CMV

• Leucocitos, plaquetas

• Pruebas de función hepática

• Ecografía cerebral

• Evaluación visual: diagnóstico, seguimiento a los 3-6 meses

• Evaluación auditiva: 6 meses 1 y 3 años

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Prevención Infección Materna

NEJM.ORG March 19 del 2009

Tratamiento Perinatal

Prevención de infección fetal

• Reduce carga viral Fetal -- Placentaria

Afección Fetal instaurada menor eficiencia

• Mejora circulación placentaria

• Mejora niveles de IgG fetal

• Disminuye inflamación Placentaria

Tratamiento Perinatal

• Efectos Patogenicos Virales • Respuesta Inmune Fetal Daño Tisular • Carga Viral • Mejora Flujo Placentario • No Efectos adeversos

CMV Globulina Hiperinmune

Tratamiento Perinatal

NEJM.ORG septiembre 29 del 2005

Tratamiento Perinatal

Estudio Prospectivo 1995-2003

Grupo Prevención no se Realizo amniocentesis

157 embarazadas infección primaria confirmada Seroconversión

Grupo Tratamiento Amniocentesis LA + PCR CMV

• Se presumio NO infección Fetal

Tratamiento Perinatal

Grupo tratamiento

• Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos

Grupo Prevención

• Inmunoglobulina Mensual

Tratamiento Perinatal

Resultados

Grupo Tratamiento

• 1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC∞- 0.27; P=0.001

• Disminución afección fetal 98 %

Grupo Prevención

• 6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P= 0,04

• Disminución Infección Fetal 68 %

Tratamiento Perinatal

Tamaño de Muestra No concluyente

Estudios de costo efectividad

• Prevalencia 0,2 – 2 %

• Seroconversión 2%

• Infección Fetal 40 %

• Afectación Fetal 15%

Estudios Aleatorizados doble ciegos

CMV congénito: tratamiento?

• “Datos limitados en los recién nacidos con enfermedad

sintomática por CMV congénito que afectan al SNC. Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir parenteral, para la protección contra el deterioro de la audición y neurodesarollo.

• "La terapia no se recomienda sistemáticamente a causa de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al tratamiento prolongado por vía intravenosa en los RN, con un medicamento que causa neutropenia en una proporción significativa“.

Red Book 2009

CMV congénito: tratamiento?

• "... ganciclovir debe limitarse a pacientes con enfermedad sintomática por CMV que afectan el SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del primer mes de vida”

• Existe controversia en los expertos, si la perdida de la audición aislada debería ser clasifica como un síntoma del SNC.

Red Book 2009

Profilaxis y Tratamiento

• Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo

• Ensayo clínico fase III RN. con infección congénita por CMV. y compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6 semanas, a 6 mgs/k/ día

• Mejoró la audición espontánea comparado a los controles después de 6 meses

• Al año 68% de los controles: deterioro en su audición y 21% del grupo tratado

• Mejoró la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado.

Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007

Cambios en Audición Entre el Nacimiento y 6 Meses de Edad

J Pediatr 2003;143:16-25

100%

Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado

Empeoramiento

Mejoría o NO cambio

P < 0.01 > 36.7 dB

59% 41%

Cambios en Audición Entre Nacimiento y ≥ 1 Año de Edad

J Pediatr 2003;143:16-25

Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado

Empeoramiento

Mejoría o

NO cambio

P < 0.01 > 30.6 dB *25 dB

79%

*21% 32%

68%

• El Ganciclovir mejora audición o mantiene audición normal y previene su deterioro luego de 6 meses.

• Puede producir un efecto funcional en la prevención de deterioro de la audición en los ≥ 1 año.

• Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir desarrollaron neutropenia.

Fase I / II evaluación farmacocinética del valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007

• 24 recién nacidos (edad < 30 días; UTSW, 9 sujetos)

• El peso al nacer > 1200 g

• Edad gestacional > 32 semanas

• PK Población: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV

(6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg /

dosis cada 12 horas PO

• Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de

valganciclovir para "sintomática" la infección congénita

por CMV

CMV: Prevención

• Precauciones básicas: Higiene de las manos

• Transfusión de productos sanguíneos:

• Donantes Seronegativos

• Filtros que remuevan leucocitos

• Inmunoprofilaxis

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Seguimiento del RN con CMV Congénito

• Terapia ocupacional y del lenguaje

• Audiológica: audífonos, implantes cocleares

• Oftalmológico: agudeza visual, estrabismo, retinitis

• NUTRICIONAL: sonda de gastrostomía, obesidad y aspiración

• Neurodesarrollo / desarrollo psicomotor, trastornos del sueño, rendimiento escolar

• Apoyo a la familia

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Conclusiones

• Infección perinatal que mas secuelas neurológicas genera

• Difícil Prevención Primaria

• Tamizaje a todas las Embarazadas

• Identificar

• Infección Materna

• Infección Fetal

• Afectación Fetal

Gracias