COMPLEMENTOSISTEMA DEL

Iván Palomo G.

Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología

Facultad de Ciencias de la Salud

Universidad de Talca

Sistema del Complemento:historia

Descrito en 1894 por Bordet

• Actividad lítica en suero fresco.

• Suero a 56ºC for 30 min: Elimina actividad del Sist. del Complemento

Inflamación

MECANISMOS EFECTORES DEL SISTEMA INMUNE

• Sistema del Complemento

• Inmunidad mediada por células

• Mecanismos IgE-Mastocito

S. del Complemento: FUNCIONES

• Opzonización

• Anafilotoxinas

• Lisis celular

• Coestimulación de LB

Vía Clásica

Ruta ClásicaComplejo Ag-Ac

(IgG o IgM)

C1

Ca2+ y Mg2+

C4

(convertasa de C3)

Ruta Alterna

Superficie bacteriana

Factor B

Factor D

P,Mg2+

(convertasa de C3)

C5

C5a

C5bC6 C7

C9 C8

Complejo de Ataque a Membrana (MAC)

(convertasa de C5) (convertasa de C5)

Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento

C4b2b

C4b2b3b

C3bBb

C3bBb3b

C1qrs

C2

C4a C4bC2a C2b

C3

C3a

C3b

C3

C3bC3a

C C C

N

C1q: Interacción con r y s

C1q

C1q se une al dominio CH2 de la región Fc de IgM, IgG

C1q,r2,s2

Unión de C1r y C1s a C1q

( 20 kDa)N

N

Unión de C1 por IgG e IgM

C1r C1s

C1q

No activación

Unión de C1 por IgG e IgM (cont)

C1r C1s

C1qC1r C1s

C1q

Activación Activación

C1

C4

C4a

C2

C2a

C4b2bconvertasa de C3

Sitio activo

C3

C3a

C3b

Convertasa de C3:Generación en la Ruta Clásica

C2b

C4b

C4b2b C3

C3a

C4b2b3b

Sitio activo

Convertasa deC5

C5 C5b

C5a

Convertasa de C3

C3b+

Convertasa de C5:Generación en la Ruta Clásica

C3bC4bC3bC4bC3bC2bC4b

C9 C9C9

C8C7C6

C9C9

C5

Secuencia: Reconocimiento antigénico hasta generación de MAC

5a

C3

3a

C4

C2

4a

2a

S

R

S

R

sitio I sitio II sitio III

Reconocimiento antigénico

Ensamblaje de Convertasas de C3 y de C5

Generación del MAC

C1

C7C9

C6

C8 C9

C9C5b

C9C9

MAC: Complejo de Ataque a Membrana

Vía de las Lectinas

Ruta Clásica y Bypass de las Lectinas

Bypass de Las Lectinas

MBL- MASP2

C4a

C1qrs

C2

C2a

C4b2b

Complejo hidroliza C4 y C2

Ruta clásica

C2b

C4

C4b

(convertasa de C3)

La manosa de la superficie bacteriana une MBL (mannose binding lectin). La MASP2 (MBL-associated serine protease; forma dimérica), forma complejo con MBL (MBL-MASP2) que hidrolizan a C2 y C4.

Bacterias/Virus(carbohidratos de superficie)

MannoseBinding Lectin (MBL)

C4b

a

b

Bypass de las Lectinas

Vía Alterna

Ruta Clásica

Complejo Ag-Ac(IgG o IgM)

C1

Ca2+ y Mg2+

C4

(convertasa de C3)

Ruta AlternaSuperficie bacteriana

Factor B

Factor D

P,Mg2+

(convertasa de C3)

C5

C5a

C5bC6 C7

C9 C8

Complejo de Ataque a Membrana (MAC)

(convertasa de C5) (convertasa de C5)

Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento

C4b2b

C4b2b3b

C3bBb

C3bBb3b

C1qrs

C2

C4a C4bC2a C2b

C3

C3a

C3b

C3

C3bC3a

Componentes exclusivos de Vía Alterna

B: Serino-proteasa

D: Proteasa específica para B. Cuando esta unida a C3b: libera Bb. Rol similar a C1s

P: Estabilizador

I: Serino-proteasa. Requiere: H (sobre C3b)

CR1 (sobre C3b y C4b; membrana)

C4bp (sobre C3b y C4b; fase fluida)

Formación de Convertasa de C3 alterna

P

Formación de Convertasa de C5 alterna

Acción de Convertasas de C3 y C5 Rutas Clásica y Alterna: Productos

Ruta Clásica C4b2b

C3 C3b C3a

C4b2b3b

C5 C5b C5a

Ruta Alterna C3bBb

C3 C3b C3a

(C3b)nBb

C5 C5b C5a

(convertasa de C3)

(convertasa de C3)

(convertasa de C5)

(convertasa de C5)

y

y

y

y

Ruta Clásica

Complejo Ag-Ac(IgG o IgM)

C1

Ca2+ y Mg2+

C4

(convertasa de C3)

Ruta Alterna

Superficie bacteriana

Factor B

Factor D

P,Mg2+

(convertasa de C3)

C5

C5a

C5bC6 C7

C9 C8

Complejo de Ataque a Membrana (MAC)

(convertasa de C5) (convertasa de C5)

Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento

C4b2b

C4b2b3b

C3bBb

C3bBb3b

C1qrs

C2

C4a C4bC2a C2b

C3

C3a

C3b

C3

C3bC3a

Formación del Complejo de Ataque a Membrana (MAC )

Dominio

hidrofóbico

MAC

Convertasa de C5 ya sea clásica o alterna C5a

C7b

C3bBb3bC5b

C6b

C8β

C8αγ

MAC

C9

C9C9 C9

C9C9

C4b2b3b

Video

Regulación del Sistema del Complemento

Ruta Clásica

Complejo Ag-Ac(IgG o IgM)

C1

Ca2+ y Mg2+

C4

(convertasa de C3)

Ruta Alterna

Superficie bacteriana

Factor B

Factor D

P,Mg2+

(convertasa de C3)

C5

C5a

C5bC6 C7

C9 C8

Complejo de Ataque a Membrana

(convertasa de C5) (convertasa de C5)

C4b2b

C4b2b3b

C3bBb

C3bBb3b

C1qrs

C2

C4a C4bC2a C2b

C3

C3a

C3b

C3

C3bC3a

REGULACIÓN

DAF

CR1

DAF

CR1

CR1

MCP (más factor I)

C1Inh

CD59

Proteína S

S. COMPLEMENTO:

Inhibición del Complejo C1qrs

Inhibición de la unión de C2 a C4

Inhibición de la unión de Factor B a C3b

Acción del DAF (Decay-Accelerating Factor)

DAF

Inhibición de C5b67 libre

Inhibición de polimerización de C9

C8

Homologous Restriction Factor (HRF; CD59)

CD59

Inhibición del MAC

(HRF)

Funciones delSistema del Complemento

S. del Complemento: FUNCIONES

3. Opzonización: (C3b, C4b)

EpítopoAntígeno microbiano

C3d

CR2 (CD21)

CD19

CD81

Igα Igβ

IgM

BCR Co-Receptor de BCR

4. Coestimulación de LB: (C3d, C4d)

Funciones del Sistema del Complemento (cont.)

Receptores que unen proteínas del S. del Complemento

S. del Complemento y Patologías

Enf. autoinmunes: Depósito de componentes del C`

Déficit de C3: Aumento índice de infecciones

Déficit de C1-INH: Angioedema hereditario

Déficit de DAF (CD55) o CD59: Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

S. del Complemento y Patologías (cont)

Glicofosfatidilinositol (GPI)

Hemólisis intravascular

Adicionales

Activación de la Ruta Alterna

C3(H2O)C3b simil Mg2+

C3(H2O),BB

C3

C3(H2O),BbD

BaINICIACIÓN

C3b DEPÓSITO DE C3b(metaestable)

S-C3b

S-C3biS-C3b

Mg2+

S-C3bB

Ba D

(convertasa de C3)

C3

S-C3bBb

H+1Superficie

no activadora

Superficieactivadora

C3a

S-(C3b)nBb(convertasa de C5)

P

estabiliza

RECONOCIMIENTO

AMPLIFICACIÓN