Enfermedad de Crohn

Javier Humberto Riveros Vega

Fellow Gastroenterología

Universidad Nacional de Colombia

ENFERMEDAD DE CROHN

INTRODUCCIÓN• Inflamación focal, asimétrica y transmural del Tracto

gastrointestinal

• Dolor abdominal, diarrea, síntomas sistémicos

• Etiología incierta

• Curso impredecible

• Tratamiento varia de acuerdo a la severidad

• Curso crónico, caracterizado por recaídas frecuentes

• Progresión a complicaciones locales o sistémicas

Curr Gastroenterol Rep (2011) 13:465–474

EPIDEMIOLOGÍA• Aumento del diagnóstico temprano

• Incidencia varia de acuerdo a la región

• Estudio Danes 1997 aumento de incidencia para hombres de 3,3 X 100.000 en 80s a 4,1 en los 90s. Para mujeres 4,6 a 6,2

• Tasa de incidencia pico entre los 15 – 29 años

• Finlandia (2000 – 2007) incidencia de 9,2 X 100.000

World J Gastroenterol 2012 April 21; 18(15): 1723-1731

• Prevalencia en Europa varia de menos de 10 a 150 X 100.000

• Corea del Sur prevalencia de 11,2 X 100.000

• Estudio prospectivo Dinamarca 54% muejeres con edad media de 31 años

• IBSEN (Noruega) predomino de mujeres radio 0,95, edad media 30 años

• Tabaquismo aumenta el riesgo

EPIDEMIOLOGÍA

• Revisión sistemática 2009 apendicetomía: RR 6,69% IC 5,42 – 8,25

• Incremento del riesgo con apendicetomía 1- 4 años

• Estudio de 1996 incidencia mayor en el norte de Europa y USA

• Tasas de incidencia 80% mas altas

EPIDEMIOLOGÍA

• Brasil, Puerto Rico, Argentina incidencia de 1,2 a 4 X 100.000

• Protección hispana

• Baja incidencia de la mutación del gen NOD2 en la población hispana comparada con blancos: 4,4 vs 9,1

• Factor de higiene

EPIDEMIOLOGÍA

Vargas RD. Epidemiology of inflammatory bowel disease (IBD): Why are there differences between North America and Latin America? Rev Col Gastroenterol 2010; 25: 103-104

Factores de riesgo de recaída y cirugía:

• Edad < 40 años a diagnóstico

• Localización en el íleon terminal con enfermedad estenosante o penetrante

• Enfermedad perianal

• Requerimiento inicial de esteroides en la primera recaída

• PCR

EPIDEMIOLOGÍA

Manifestaciones extraintestinales:

• 25 – 45% de pacientes

• CEP más seria

• 60 – 70% hobres

• Artritis periférica 14%

• Espondilitis anquilosante 6%

• Artritis psoriasica 1%

• Fractura de cadera IRR 1,59 IC 1,27 – 2.00

EPIDEMIOLOGÍA

• Metanálisis 2007 mortalidad 50%• 2010 SMR 1,39 IC 1,30 – 1,50

EPIDEMIOLOGÍA

GENÉTICA• Estudio alemán 35% en gemelos monocigotos, 3% en dicigotos

• 70% de los monocigotos el primogénito presento la enfermedad

• Mayor prevalencia en judíos askenazi

• 71 locus de susceptibilidad a enfermedad de Crohn

• Cromosoma 17

• Mayor susceptibilidad genética a las manifestaciones extraintestinales

• Factores epigenéticos y ambientales

• ERGM1 autofagia

Lancet 2012; 380: 1590–1605

FACTORES AMBIENTALES• Industrialización

• Tabaco

• Mycobacterias

• Asociación con infección por virus, Listeria y Yersinia

• Apendicetomía

Lancet 2012; 380: 1590–1605

MICROFLORA

Lancet 2012; 380: 1590–1605

Bacterioides

Firmicutes

Actinobacterias

Proteobacterias

BARRERA INTESTINAL• Disminución de la expresión del gen MUC1, MUC19

• Alteración de las uniones estrechas entre células epiteliales

• Incremento en la permeabilidad a antígenos

• Miosina quinasa de cadena ligera

• Células T activadas

• Interferon gamma, TNF alfa

• Mutación NOD2

• Disfunción de células de Panet

• Autofagia

Lancet 2012; 380: 1590–1605

INMUNIDAD INNATA Y AUTOFAGIA• Receptores de reconocimiento de patrón

• TLR, NOD2, NLR

• Células dendríticas

• Incremento en la expresión de TLR 2 y 4

• Respuesta exagerada a lipopolisacaridos

• Disminución de la tolerancia inmunológica

• Deterioro de la autofagia

Lancet 2012; 380: 1590–1605

INMUNIDAD ADAPTATIVA Y MIGRACIÓN LEUCOCITARIA

• Disbalance en las células T efectoras

• Predominio de respuesta Th1 o Th17

• Interferon gamma, TFN alfa, IL 17 y 22

• Migración de leucocitos es mediada por selectinas, integrinas

• ICAM – 1, MAdCAM - 1

Lancet 2012; 380: 1590–1605

DEFINICIONES

Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 7–27

• Términos usados con frecuencia• Pueden representar decisiones

clínicas

JAMA, May 22/29, 2013—Vol 309, No. 20

Remisión CDAI < 150 después de 12 meses

de terapia

RECAÍDA• Parámetros de laboratorio, imágenes y endoscopia

• CDAI > 150 con un incremento mayor a 100 puntos sobre el previo

• Temprana < 3 meses

Patrón de recaída:• Infrecuente < 1/año• Frecuente 2/año

ESTEROIDESEnfermedad refractaria: enfermedad activa a pesar de venir en tto con prednisolona 0,75 mg/Kg por más de

4 semanas

Enfermedad dependiente de esteroides: • No puede reducir prednisolona 10 mg/día o

budesonida 3 mg/día luego de 3 meses sin recurrencia de la enfermedad• Recaída a los 3 meses de parar esteroides

RECURRENCIAMorfológica: aparición de lesiones luego de resección endoscópica completa

Endoscópica por criterios de Rutgeerts• 0: no lesiones• 1: menos de 5 lesiones aftosas• 2: 5 o más lesiones con mucosa normal entre las lesiones p

confinadas a la anastomosis íleo – colónica (<1 cm)• 3: ileitis difusa• 4: ileitis difusa con ulceras grandes u nódulos

Recurrencia clínica: aparición de síntomas luego de resección macroscópica

EXTENSIÓN

Localizada: afecta < 30 cm de extensión

Extensa: afecta > 100 cm en cualquier localización

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS• Diarrea crónica (> 6 semanas)• Dolor abdominal 70%• Pérdida de peso 60%• Sangre y moco en las heces 40 a 50%• Anemia no explicada

HISTORIA Y EXAMEN FÍSICO• Inicio de los síntomas

• Viajes recientes

• Medicamentos (AINES, antibióticos)

• Historia de apendicectomía

• Historia familiar o de tabaquismo

• Sintomas extraintestinales

• Inspección perineal y oral

• Tacto rectal

American Family Physician Volume 84, Number 12 December 15, 2011

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

JAMA, May 22/29, 2013—Vol 309, No. 20

LABORATORIOS INICIALES• Hemograma: anemia, trombocitosis

• PCR- VSG elevados

• Calprotectina fecal VPP 85 – 90% para distinguir EII vs SII

• ASCA, p ANCA

• Anti ompC Y CBir1

• Toxina para C difficilie

PROCEDIMIENTOS PARA ESTABLECER EL DX

• Primera línea: colonoscopia con toma de múltiples biopsias

• Ileoscópia

• Compromiso segmentario, lesiones anales, mucosa en empedrado

• Criterio de severidad: ulceras profundas, erosión de la capa muscular

• Riesgo de perforación en enfermedad severa

• Radiografía abdominal

ACTIVIDAD ENDOSCOPICA

World J Gastroenterol 2012 March 7; 18(9): 872-881

ACTIVIDAD ENDOSCOPICA• Pacientes con lesiones severas necesitan mas

reseccion colonica

• RR 5,43 IC 2,64 – 11,8

• Sub estudio ACCENT : pacientes tratados con infliximab 68% respuesta endoscópica

• Score de Rutggeerts de recaida

Abdom Imaging (2012) 37:927–932

PROCEDIMIENTOS PARA ESTABLECER EL DX

• Radiografía de abdomen: evaluación inicial

• Dilatación colónica

• Cálculos calcificados

• Sacroileítis

• Masa en fosa iliaca derecha

PROCEDIMIENTOS PARA ESTABLECER LA EXTENSIÓN

• Afectación del íleon fuera del alcance del endoscopio

• Intestino delgado proximal 10%

• Al dx 15,5% tienen lesiones penetrantes

• TAC y RM

• Adelgazamiento de la pared, incremento del contraste

• Complicaciones extramurales

• Requiere enteroclisis para contraste intraluminal

World J Gastroenterol 2012 March 7; 18(9): 872-881

JAMA, May 22/29, 2013—Vol 309, No. 20

• Ecografía abdominal

• Enfermedad limitada al íleon

• Contraste y el doppler incrementan la sensibilidad y especificidad

• Variabilidad interobservador

• Dificultad para visualizar segmentos profundos

• Sensibilidad de 85% especificidad 91%

Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 7–27Abdom Imaging (2012) 37:927–932

• Gammagrafía con leucocitos marcados

• Segura, no invasiva

• Evalúa la extensión y la actividad

• Cápsula endoscópica: alta sensibilidad

• Lesiones pequeñas y superficiales

• Enteroscopia de doble balón

Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 7–27Abdom Imaging (2012) 37:927–932

CÁPSULA ENDOSCÓCPICA

• Sensible para detectar anomalías de la mucosa en el intestino delgado

• Contraindicada en obstrucción intestinal

• Estenosis o fístulas

• Marcapasos u otros dispositivos electro – médicos

• Desordenes de la deglución

• Examen normal alto VPN

• Ileocolonoscópia

• RM y TAC

• Enteroclisis es superior para demostrar estenosis de bajo grado

• US dilatación pre estenótica

PROCEDIMIENTOS PARA ESTABLECER ESTENOSIS

EVDA• Biopsias gástricas

pueden ser útiles en pacientes con colitis inespecífica

• Gastritis activa focal en presencia de ulceración

CRITERIOS HISTOLÓGICOS

• Biopsias de áreas comprometidas y no comprometidas

• Post quirúrgico biopsias del neo íleon terminal

• Tomar biopsias de 5 sitios diferentes• Dos muestras por cada sitio

CRITERIOS HISTOLÓGICOS

• Acompañar las bx con información clínica• Fijadas con formol• Secciones múltiples de cada

muestra examinada

CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS• A través de la lamina propia

• Incremento anormal de la celularidad con intensidad variable

CARÁCTERÍSTICAS MICROSCOPIAS• Irregularidad criptica en mas del 10%

• Granulomas no caseificantes

• Colección de histiocitos

CARÁCTERÍSTICAS MICROSCOPIAS

• Toma entre 6 a 10 muestras

• Diferentes sitios del colon

• Intervalos de 10 cm

• Requieren 33 biopsias para tener un 90% de precisión

• Cromoendoscopia

DISPLASIA Y NEOPLASIA INTRAEPITELIAL

CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD

• Clasificación de Montréal• CDAI• Respuesta a la terapia

CLASIFICACIÓN DE MONTRÉAL

• Revisión de 2005 de la clasificación de Vienna• Localización• Comportamiento

Lancet 2012; 380: 1590–1605

CLASIFICACIÓN POR PCR Y MARCADORES FECALES

• Niveles de PCR• Calciprotectina• Lactoferrina• VPP 90% para enfermedad endoscópica

MANEJO MÉDICO DE LA ENFERMEDAD

ACTIVA

ENFERMEDAD ILEOCECAL CON ACTIVIDAD LEVE

• IBSEN: 843 pacientes 1990 – 1994 un cuarto con inmunomoduladores

• 4% con anti TNF

• Minnesota 43% tratados con esteroides

• Budesonida 9 mg día

• RR 1,96 IC 1,19 – 3,23

• Menos efectos adversos comparada con prednisolona

• RR 0,64 IC 0,54 – 0,76

• Es menos efectiva para inducir la remisión en paciente con enfermedad severa

• Mesalazina no tiene utilidad

• No se recomiendan antibioticos

ENFERMEDAD ILEOCECAL CON ACTIVIDAD MODERADA

• Cochrane: esteroides fueron más efectivos que el placebo RR 1,99 IC 1,51 – 2,64

• Prednisolona es mas barata pero con más efectos adversos

• Reducción rápida de la dosis se asocia con recaída temprana

• Introducción temprana de anti TNF

• Refractarios a esteroides, dependientes a esteroides

• Más efectivo el tto ifliximab + azatioprina

ENFERMEDAD ILEOCECAL CON ACTIVIDAD SEVERA

• Prednisolona o hidrocortisona endovenosa• Infliximab y adalimumab recude la

cirugía y hospitalización• Combinar terapia con azatioprina

ENFERMEDAD COLÓNICA

• Esteroides sistémicos en especial la prednisolona

• Inmunosupresores en recaída• Anti TNF• Sulfasalazina

ENFERMEDAD EXTENSA DEL INTESTINO DELGADO

• Extensión mayor a 100 cm

• Tratamiento con esteroides

• Introducción temprana de inmunosupresores

• Paciente con pobre pronostico introducción temprana de anti TNF

• CHARM trial: adalimumab tasa de remisión del 60% < 2 años

ENFERMEDAD ESOFÁGICA Y GASTRODUODENAL

• Inhibidor de bomba de protones• Terapia convencional• Esteroides e inmunosupresores• En casos severos anti TNF

PREDICTORES DE INTRODUCCIÓN TEMPRANA DE TERAPIA BIOLÓGICA

• Tabaquismo

• Pacientes jóvenes (<40 años) con enfermedad extensa del intestino delgado

• Terapia con esteroides (mas de 2 ciclos)

• Enfermedad perianal

• Forma estenosante

• Pérdida de mas de 5 Kg antes del diagnóstico

• Recaída temprana

ENFERMEDAD REFRACTARIA A LOS ESTEROIDES

• Excluir otras causas de síntomas persistentes• Inicio de terapia biológica• Cirugía

AMINOSALICILATOS• Sulfasalazina 3 – 6 g /día es útil para la enfermedad

colónica solamente

• Metaanálisis de 3 estudios mesalazina 4 g día por 16 semanas

• Reducción del CDAI de 63 puntos vs 45 del placebo

• No pueden ser considerados más efectivos que el placebo

ANTIBIÓTICOS• Metronidazol no es mejor que placebo en inducir

remisión

• Ciprofloxacina tiene eficacia similar a mesalazina

• Complicaciones infecciosas

• Terapia antimicobacteriana no puede ser recomendada

CORTICOSTEROIDES

Am J Gastroenterol 2011; 106:590–599

Glucocorticoides estándar vs placebo en inducir remisión en enfermedad activa

RR falla para inducir la remisión 0,46 IC 0,17 – 1,28NNT 3

Budesonida vs placebo en inducir remisión en enfermedad activa

RR falla para inducir remisión 0,73 IC 0,63 – 0,84NNT 5

Glucorticoides estándar vs budesonida en inducir remisiónDiferencia significativa a favor de los glucocorticoides

RR falla para inducir remisión 0,82 IC 0,68 – 0,98Más efectos adversos en el grupo de glucocorticoides

Eficacia de budesonida vs placebo en prevenir la recaída de la enfermedad quiescente

RR 0,93 IC 0,83 – 1,04Incluir metaanálisis

RR 0,88 IC 0,78 – 1.00NNT 11

6 mg vs 3 mg RR 0,91 IC 0,71 – 1,15

TERAPIA BIOLÓGICA

Eficacia de anti TNF vs placebo en inducir remisiónRR para falla de tratamiento 0,87 IC 0,80 – 0,94

NNT 8SONIC: poco impacto RR 0,89 IC 0,83 – 0,96

Infliximab NNT 4Adalimumab NNT 7

Anticuerpos anti alfa 4 integrina vs placebo en remisiónNatalizumab RR 0,88 IC 0,83 – 0,94

NNT 11

Efectos adversos con terapia biológica vs placeboRR 0,99 IC 0,90 – 1,08

Natalizumab cefalea RR 1,23 IC 1,03 – 1,47Infecciones RR 1,12 IC 0,97 – 1,30

NNH 17

Eficacia de anti TNF vs placebo en prevenir recaídaRR 0,71 IC 0,65 – 0,76

NNT 4Infliximab y certolizumab superiores a placebo

Eficacia de anti alfa 4 integrina vs placebo en prevenir recaída

NatalizumabRR 0,71 IC 0,61 – 0,84

Eficacia y seguridad de terapia biológica vs placebo en curar enfermedad fistulizante

Anti TNF RR 0,88 IC 0,73 – 1,05Infliximab RR 0,62 IC 0,48 – 0,81

Eficacia de terapia biológica vs placebo en prevenir recaída de enfermedad fistulizante

ACCENT II: InfliximabRR 0,81 IC 0,68 – 0,96

TIOPURINAS• Azatioprina 1,5 – 2,5 mg/kg/dia

• Inicio de acción lento

• Inhibe la síntesis de ribonucleótidos

• Modula la apoptosis de las células T

• Cochrane OR 2,36 IC 1,57 – 3,53

• NNT 5

• NNH 14

METOTREXATE• Metotrexate 25 mg/semanal

• Oral, SC o IM

• Inhibe la dihidrofolato reductasa

• Efectos anti inflamatorios

• Inhibe la síntesis de citoquinas y eicosanoides

• Pacientes con intolerancia a las tiopurinas o anti TNF

TERAPIA NUTRICIONAL• No hay estudios controlados con placebo

• Dietas elementales y poliméricas son menos efectivas que los esteroides

• Cochrane comparo terapia enteral vs esteroides

• Esteroides más efectivos OR 0,3 IC 0,17 – 0,52

• NNT 4

DURACIÓN Y MANTENIMIENTO DEL TRATAMIENTO

• Recaída a los 1, 3 y 5 años• 14%, 53% y 63%• Azatioprina mejora la calidad de vida y la

expectativa de vida • 4 años

ÁCIDOS GRASOS OMEGA 3

• Ácido eicosapentanoico EPA

• Ácido decosahexanoico DHA

• Reducción de LT B4

• No hay evidencia significativa

PROBIÓTICOS• No hay evidencia significativa

• Respuesta en roedores

• No se puede recomendar de forma rutinaria

• Requieren más estudios

J Clin Gastroenterol Volume 45, Supp. 3, November/December 2011

CIRUGÍAEnfermedad ileal o ileocecal

Síntomas obstructivos, después de tratamiento médico

Absceso concomitanteTratamiento antibiótico

Drenaje

Plastia de estenosisEs una alternativa a la resección yeyuno – ileal

Estenosis < 10 cm

RECURRENCIA POST OPERATORIA

• El 80% de pacientes requieren cirugía en algún momento

• No es curativa

• Recurrencia POP 65 – 92% a los 12 meses

• 80 – 100% a los 3 años

• Sin tratamiento médico 20 – 25% / año

PREDICTORES DE RECURRENCIA POP

• Tabaquismo

• Cirugía intestinal previa

• Enfermedad penetrante

• Localización perianal

• Resección de segmento intestinal grande

• Ausencia de tratamiento profiláctico

DIAGNÓSTICO DE RECURRENCIA POP

• Reactantes de fase aguda• CDAI no ha sido validado para enfermedad

POP S 30% E 89%• Lactoferrina y calprotectina• Ileocolonoscópia al primer año de la cirugía

PROFILAXIS MÉDICA

• Tiopurinas son mas efectivas que 5 ASA• Más efectivos que antibióticos imidazoles• Duración de 2 años• Iniciar 2 semanas antes

MANEJO DE ENFERMEDAD FISTULIZANTE

• Localizar el origen y la anatomía de la fístula

• Evaluar el asa intestinal de la que se origina

• Determinar que órganos están afectados• Evaluar el estado nutricional del paciente

DIAGNÓSTICO DE FÍSTULA PERIANAL

• RM pélvica• Examen directo bajo anestesia• Ultrasonografía anorectal• rectosigmoidoscopia

TRATAMIENTO FÍSTULAS SIMPLES

• Absceso drenaje quirúrgico• Sedal• Metronidazol 750 – 1500 mg/día• Ciprofloxacina 1000 mg/día• Azatioprina• Tercera opción infliximab

TRATAMIENTO FÍSTULAS COMPLEJAS

• Tratamiento para la fístula simple• Antibióticos terapia de primera línea• Acompañados por terapia quirúrgica y AZA• Anti TNF

GESTACIÓN• No afecta la fertilidad

• Sulfasalazina causa infertilidad

• El riesgo de recaída es el mismo que en no gestantes

• La terapia médica excepto el metotrexate debe continuar

• El beneficio sobrepasa el riesgo

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES

Lancet 2012; 380: 1590–1605

• 35% de pacientes

• Reportes retrospectivos y de archivos de pacientes

• Relacionan con la actividad de la enfermedad

• Otras tienen curso independiente

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES

Artropatía

Periférica

Tipo 1 Tipo 2

Sacroileitis Espondilitis

ARTROPATÍA PERIFÉRICA

Tipo 1 Es relacionada con la actividad de la enfermedad intestinal

PauciarticularAfecta grandes articulaciones

Aguda, autolimitada y asimétrica4 – 17% de pacientes

Tipo IIPoliarticular

Afecta articulaciones pequeñasIndependiente de la actividad de la enfermedad

ARTROPATÍA AXIAL• Sacroileitis y espondilitis

• Dolor dorsal inflamatorio

• Sacroileitis 25 – 50%

Espondilitis anquilosante (criterios de Roma)Dolor dorsal inflamatorio

Rigidez matutinaFlexión lumbar limitada

Reducción de la expansión del tóraxEspina de bambú

HLA B27 25 – 75%Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 63–101

TRATAMIENTO• Artritis periférica: AINES

• Sulfasalazina

• Anti TNF espondilitis anquilosante

ENFERMEDAD OSEA METABÓLICA

• 20 – 50% de pacientes con enfermedad de Crohn

• T score < 2,5 en mayores de 50 años

• Z score < 2,0 en menores de 50 años

• Calcio 500 – 100 mg/día

• Vitamina D 800 – 1000 UI/día

• Bifosfonatos

Manifestaciones cutáneas

Eritema nodoso Pioderma gangrenoso

Síndrome de Sweet

ERITEMA NODOSO• Nódulos subcutáneos

• 1 – 5 cm de diametro

• Color rojo o violeta

• Afecta las superficies extensoras

• Actividad de la enfermedad

• Prevalencia 4,7 a 7,5%

• Casos resistentes AZA y / o infliximab

PIODERMA GANGRENOSO• Lesiones son precedidas por trauma

• Todo el cuerpo incluyendo genitales

• Necrosis de la dermis

• Ulceraciones profundas con material purulento

• 0,6 a 2,1% de pacientes

• Es paralelo a la actividad de la enfermedad

• Corticosteroides primera línea

• infliximab

SÍNDROME DE SWEET

• Pápulas o nódulos

• Edema y friabilidad

• Miembros superiores, cara y cuello

• Dermatosis neutrofílica aguda

• Predomino en mujeres

• Corticosteroides sistémicos

MANIFESTACIONES OCULARES

• Epiescleritis• Uveítis• Tratamiento con esteroides tópicos• Terapia inmunomoduladora en casos

resistentes

ENFERMEDAD HEPATOBILIAR

• Pruebas hepáticas anormales• Colangitis esclerosante primaria• Colelitiasis• Cirrosis• Hepatotoxicidad por medicamentos

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

• Profilaxis antiembolica en hospitalizados

• Prevalencia entre 1,2 y 6,7%

• Riesgo 3,5 veces mayor que la población general

• Tratamiento con antagonistas de la vitamina K

• Profilaxis con HBPM, HNF, fondaparinux

Enfermedad de Crohn

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