Tratamiento medico enfermedad de Crohn

Tratamiento médico

enfermedad de Crohn

R3CG Eugenio García Cano

El tratamiento médico depende de la actividad de la enfermedad en los pacientes

Localización

Extensión

Potencial involucro de orgános adyacentes

First-Line Therapies in Inflammatory Bowel Disease; Marc Girardina Michael Manzb Christine Manserc

Luc Biedermannc Roger Wannerc Pascal Frei et al. Digestion 2012;86(suppl 1):6–10

Determinación de la actividad

No hay un indicador gold standard

Se ha basado en las definiciones de

“Mejoría clínica”

“Remisión clínica”

“Cierre de fístula”

Crohn’s Disease Activity Index CDAI

Management of Crohn’s Disease in adults; ACG PRACTICE GUIDELINES; R.

Lichtenstein, Stephen B. Hanauer, MD1–4, William J. Sandborn, MD; AM J Gastroenterol;2009

Remisión endoscópica

Remisión clínica

Remisión quirúrgica



Remisión sintomática (CDAI<150)

Cuando se encuentra asintomático o sin secuelas sintomáticas inflamatorias

Enfermedad moderada-severa (CDAI220-450)

Falla a la respuesta de tratamiento

Aquellos con fiebre, pérdida de peso, dolor abdominal, nausea o vomito intermitente (sin obstrucción)Management of Crohn’s Disease in adults; ACG PRACTICE GUIDELINES; R.


Enfermedad severa/fulminante (CDAI>450)

Pacientes con síntomas persistentes a pesar de la intervención con esteroides o agentes biológicos

Fiebres elevadas, vómito persistente, evidencia de obstrucción intestinal

Síntomas de irritación peritoneal, caquexia o evidencia de abcsesos



Use of the Crohn’s Disease activity index in clinical trials of biological agents; Hugh James Freeman; World J Gastroenterl 2008

• Dos multicentros con estudios de enfermedad de Crohn

• Se analizó si los resultados mostrados por el CDAI se correlacionaban con los del indice de Harvey –Bradshaw

• Ánalisis de 1000 pares demostraron correlación positiva entre los scores

• 3 puntos corresponden a 100 del CDAI

Correlation between the Crohn's disease activity and Harvey-Bradshaw indices in assessing Crohn's disease severity.Vermeire S, Schreiber S, Sandborn WJ, Dubois C, Rutgeerts P.; Clin Gastroenterol Hepatol 2010. 8(4) 357:63

Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn’s-disease activity. Lancet. 1980;315(8167):514. 2. British Columbia Ministry of Health Services. Worksheet based on the Harvey-Bradshaw Index. British Columbia Ministry of Health Services website. https://www.health.gov.bc.ca/exforms/pharmacare/5374fil.pdf. Accessed September 23, 2010.

Tratamientos de primera Línea

Ileocecal

Localicación típica

Tratamiento leve-moderado (CDAI)

Budesonida 9mg por día, mejor opción para inducir remisión clínica



Enfermedad severa (CDAI)

Corticoides sistémicos

Prednisona o hidrocortisona vía intravenosa

El manejo de mantenimiento es dado por

Azathioprina 2-2.25mg/kg/día

Metrotexate semanal dosis de 15mg IM



ColonicoDeben ser tratados con esteroides sitémicos para inducción y remisión

Budesonida no funciona, acción limitada

Metrotexate

6-mercaptopurina

Azatioprina



En recaídas drogas anti-TNF

Infliximab

Adalimumab

Certolizumab



El estudio SONIC evalua la eficacia de

Monoterapia con infliximab y azatioprina y las 2 drogas combinadas

508 adultos con enfermedad moderada-severa

Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn's DiseaseJean Frédéric Colombel, William J. Sandborn, Walter Reinisch, Gerassimos J. Mantzaris, Asher Kornbluth, Daniel Rachmilewitz;N Engl J Med 2010; 362:1383-1395

Los pacientes con combinación (169):

56.8% remisión clínica a la semana 26

Los pacientes (75-169) con infliximab 44.4%

Los pacientes (51-170) con Azatioprina 30%

Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn's DiseaseJean Frédéric Colombel, William J. Sandborn, Walter Reinisch, Gerassimos J. Mantzaris, Asher Kornbluth, Daniel Rachmilewitz;N Engl J Med 2010; 362:1383-1395

Intestino delgado Extendida

>100cm del intestino delgado

Esteroides sistémicos deben ser utilizados

La introducción temprana de inmunoduladores es recomendado

Azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexate

Introducción de anti-TNF recomendado



Perianal

Se clasifican en simples y complejas

Se debe realizar RMN para establecer localización y severidad

Solo las fistulas sintomáticas deben ser tratadas



Ensayo clínico ACCENT II

Infliximab

33/91 (36%)

Tienen remisión completa de la fístula a las 54 semanas

CHARM

Adalumumab demostraron remisión del 30% en la semana 26 y remisión de 33% a la semana 56



Induciendo la remisión en enfermedad de crohn

• Monoterapia

• Ofrecer monoterapia con glucocorticoides:

• Prednisolona, metilprednisolona o hidrocortisona intravenosa

• Pacientes con primera presentación o una sola exacerbación de la enfermedad en un período de 12 meses

Crohn’s disease. Management in adults, children and young people; National Institute for Health and Clinical Excellence; NICE clinical guidelines, 152; 2012

• Se debe considerar nutrición enteral como alternativa al tratamiento convencional con glucocorticosteroides:

• Niños por efectos secundarios en el crecimiento

• Personas jovenes con preocupación sobre crecimiento


• En personas que declinan, no toleran o el tratamiento convencional con glucocorticosteriodes es contraindicado

• Se debe considerar budesonida para una primera presentación o una exacerbación en un período de 12 meses

• El cual es menos efectivo pero tiene menos efectos secundarios


• En personas que declinan, no toleran o el tratamiento convencional con glucocorticosteriodes es contraindicado

• Se debe considerar 5-aminosalicilato (5-ASA) para una primera presentación o una exacerbación en un período de 12 meses

• El cual es menos efectivo pero tiene menos efectos secundariosCrohn’s disease. Management in adults, children and young people; National

Institute for Health and Clinical Excellence; NICE clinical guidelines, 152; 2012

• No ofrecer budesonida o 5-ASA para el tratamiento para las presentaciones severas o exacerbaciones

• No ofrecer azatioprina, mercaptopurina o metrotexate como monoterapia para inducir remisión


• Se debe considerar añadir azatioprina o mercaptopurina al tratamiento convencional si:

• Existen dos o mas exacerbaciones inflamatorias en un período de 12 meses

• La dosis de glcucocorticosteroides no es soportada


• Considerar añadir metrotexate al tratamiento convencional en personas que no toleren azatioprina o mercaptopurina

• Monitorear los efectos secundarios de azatioprina, mercaptopurina y metrotexate.

• Monitorear por neutropenia en aquellos en tratamiento con los dos primeros


Infliximab - Adalimumab• Enfermedad de crohn activa

severa

• Aquellos que no han respondido a la terapia convencional

• Intolerantes o contraindicados con terapia convencional

• Deben continuarse hasta que el tratamiento falle o 12 meses posterior a su inicio y reevalorar


• Infliximab, pacientes con fistulas activas que no responden al tatamiento convencional

• Ùmicamente debe continuarse si existe evidencia de actividad

• Es recomendada para pacientes con edades entre 6-17 años con enfermedad severa


Manteniendo remisión en enfermedad de Crohn

• Azatioprina o mercaptopurina como monoterapia


Metrotexate :

•Las personas que necesitaron metrotexate para su remisión

•Intentaron pero no toleraron azatioprina o mercaptopurina

•Contraindicación para el uso de azatioprina o mercaptopurina


• No ofrecer terapia convencional con glucocorticosteroides o budesonida para remisión


Manteniendo remisión después de cirugía

• Azatioprina o mercaptopurina con los siguientes factores pronósticos

• Mas de una resección

• Enfermedad previa debilitante

(fistula, absceso, compromete estructuras vecinas)


• Considerar 5-ASA para la remisión posterior a cirugía

• No ofrecer budesonida o nutrición enteral para mantener remisión


Leve a moderada actividad

• Comunmente tratada con Mesalamina 3.2-4gr diariamente (grado C)

• Estudios han demostrado que es tan efectivo como el placebo (grado A)

• Sulfasalazina 3-6gr diarios (grado A)

Crohn’s disease. Management in adults, children and young people; National Institute for Health and Clinical Excellence; NICE clinical guidelines, 152; 2012Management of Crohn`s Disease in Adults, Gary R. Lichtenstein, Stephen B Hanauer et al, The American Journal of Gastroenterology, Practice Guidelines 2009

• Metronidazol 10-20mg/kh/día ha sido usado con los pacientes que no responden a sulfasalazina (Grado C)

• Budesonida 9mg/día efectivo cuando esta confinado al ileo o hemicolon derecho (Grado A)

• La terapia antituberculosa no ha sido efectiva (Grado A).

Management of Crohn`s Disease in Adults, Gary R. Lichtenstein, Stephen B Hanauer et al, The American Journal of Gastroenterology, Practice Guidelines 2009

• Budesonida 9mg diarios ha sido demostrado ser mas efectivo que el placebo

• La terapia de primera línea para pacientes con actividad leve-moderada


EnfermedadModerada-Severa

• Prednisona 40-60mg diarios hasta la resolución de síntomas o ganancia de peso (Grado A)

• Infección o absceso requiere terapia antimicrobiana o drenahe (Grado C)


• La dieta elemental es menos efectiva que los corticosteroides (Grado A)

• Azatioprina y 6-mercaptopurina son efectivas al mantener la remisión inducida por corticosteroides

• Metrotexate parenteral en dosis de 25mg/semana es efectivo para enfermedad esteroide-dependiente y esteroide refractaria (Grado B)


• Los anticuerpos monoclonales anti-TNF

• Infliximab

• Adalimumab

• Certolizumab pegol

• Son efectivos a aquellos pacientes que no responden al tratamiento convencional (Grado A)


• Infliximab monoterapia

• Infliximab + azatioprina

• Son mas efectivo que la azatioprina

• (Grado A)


• Natalizumab (anticuerpo integrina anti-alfa 4)

• Efectivo en pacientes que no responden o toleran tratamiento con anti-TNF monoclonal (Grado A)


• Las dosis de prednisona:

• 0.5-0.75mg/kg (40mg) diarios

• Metilpresnisolona:

• 1mg/kg

• Rangos de respuesta de 50-70% de remisión


• Prednisona:

• 1mg/kg

• Metilprednisolona:

• 1mg/kg

• Rangos de respuesta 80-90%


• Cuando la respuesta clínica ha sido alcansada

• Descenso de 5-l0mg por semana hasta 20mg

• 2.5-5mg semanal hasta descontinuar


• Infliximab es efectivo

• Infusión 5mg/kg reduce signos y síntomas por 4 semanas

• Regimen de inducción 5mg/kg a la semana 0, 2 y 6

• Mantenimiento dosis cada 8 semanas


• Adalimumab anticuerpo monoclonal anti-TNF

• Inducción 160mg

• 80 mg después de dos semanas

• Dosis de mantenimiento 40mg ada dos semanas



• 400mg subcutaneos

• Efectivo en la inducción y mantenimiento de la remisión


• Natalizumab

• 300mg en infusión a la semana 0,4,8

• PML


Enfermedad severa/fulminante

• Corticosteroides intravenosos 40-60mg diarios (Grado C)

• Quienes no respondan pueden responder a ciclosporina o tracolimus (no hay información sobre dosis respuesta)


Terapia top-down

• 130 pacientes aleatorizados

• Terapia con infliximab y azatioprina desde el principio

• Esteroides y posteriormente azatioprina

The second Europea evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn`s disease: Current management; A. Dignass, G. Van Assche, J.O. Lindsay; Journal of Crohn’s and colitis (2010) 4, 28-62

• Los rangos de remisión al año son similares

• 77% vs 64%

• 19% estuvieron con esteroides

• 0% sin esteroides con la terapia top-down

• La mejoría endoscopica fue mejor usando la terapia top-down

The second Europea evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn`s disease: Current management; A. Dignass, G. Van Assche, J.O. Lindsay; Journal of Crohn’s and colitis (2010) 4, 28-62

Resumen terapias biológicas

• TNF es una citoquia producida por los macrofagos y linfocitos

• Amplia y perpetua las respuestas inflamatorias del intestino

• TNF activa la cascada proinflamatoria

Biologic therapies for Crohn’s Disease: Update from the 2009 ACG meeting; Gastroenterology&hepatology; 2010; Volume 6, issue 1

• El primer agente biológico fue infliximab

• Anticuero quimerico monoclonal biológico que se une al TNF (alfa)

• Causa apoptosis de macrofagos y activa los linfocitos T


• Adalimumab

• Anticuerpo monoclonal anti- TNF

• Efectivo en pacientes que son nuevos en la terapia biológica

• Para lospacientes que ya no responden a infliximab



• Fragmento de anticuerpo pegilado Fab

• Contra TNF (alfa)

• Se administran inyecciones subcutaneas


• Natalizumab

• Anticuerpo monoclonal que ataca a las células de adhesión molecular (alfa)4-integrina

• Expresada en los leucocitos

• Para pacientes refractarios al tratamiento con inhibidores TNF

• PML


GRACIAS

BIBLIOGRAFIA:

• Biologic therapies for Crohn’s Disease: Update from the 2009 ACG meeting; Gastroenterology&hepatology; 2010; Volume 6, issue 1

• The second Europea evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn`s disease: Current management; A. Dignass, G. Van Assche, J.O. Lindsay; Journal of Crohn’s and colitis (2010) 4, 28-62

• Management of Crohn`s Disease in Adults, Gary R. Lichtenstein, Stephen B Hanauer et al, The American Journal of Gastroenterology, Practice Guidelines 2009

• Crohn’s disease. Management in adults, children and young people; National Institute for Health and Clinical Excellence; NICE clinical guidelines, 152; 2012

• First-Line Therapies in Inflammatory Bowel Disease; Marc Girardina Michael Manzb Christine Manserc Luc Biedermannc Roger Wannerc Pascal Frei et al. Digestion 2012;86(suppl 1):6–10

• Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn's Disease Jean Frédéric Colombel, William J. Sandborn, Walter Reinisch, Gerassimos J. Mantzaris, Asher Kornbluth, Daniel Rachmilewitz;N Engl J Med 2010; 362:1383-1395

• Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn’s-disease activity. Lancet. 1980;315(8167):514. 2. British Columbia Ministry of Health Services. Worksheet based on the Harvey-Bradshaw Index. British Columbia Ministry of Health Services website. https://www.health.gov.bc.ca/exforms/pharmacare/5374fil.pdf. Accessed September 23, 2010.

• Correlation between the Crohn's disease activity and Harvey-Bradshaw indices in assessing Crohn's disease severity.Vermeire S, Schreiber S, Sandborn WJ, Dubois C, Rutgeerts P.; Clin Gastroenterol Hepatol 2010. 8(4) 357:63

• Use of the Crohn’s Disease activity index in clinical trials of biological agents; Hugh James Freeman; World J Gastroenterl 2008

Determinacion del riesgo de desarrollo de cáncer colorrectal

• Riesgo bajo:

• Enfermedad de crohn extensiva

• Colitis

Colonoscopy surveillance pathway; Fast, easy summary view of NICE, guidance on colonoscopic surveillance; Clinical guidelines, CG118, 2011;

• Riesgo intermedio

• Enfermedad activa leve

• Historia familiar colorectal pariente de primer grado mayor a 50 años

• Alto riesgo:

• Enfermedad moderada-severa actividad

• Estenosis colónica en los pasados 5 años

• Cualquier grado de displasia en los pasados 5 años

• Historia familiar colorectal pariente de primer grado menor a 50 años


• Bajo riesgo – Cada 5 años

• Riesgo Intermedio – cada 3 años

• Alto riesgo – Cada año


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