Farmacoterapia en Endocrino

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FARMACOTERAPIA EN ENDOCRINOLOGÍA –

MEDICAMENTOS MAS COMUNES

FARMACOTERAPIA EN ENDOCRINOLOGÍA –

MEDICAMENTOS MAS COMUNES

Dr. Javier E. Sánchez PovisEndocrinólogo Hospital III Emergencias

GrauOctubre 26, 2008

Dr. Javier E. Sánchez PovisEndocrinólogo Hospital III Emergencias

GrauOctubre 26, 2008

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HIPERPROLACTINEMIA - PROLACTINOMASHIPERPROLACTINEMIA - PROLACTINOMAS

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PROLACTINOMAPROLACTINOMA

Microadenoma(< 10mm)

Macroadenoma(> 10mm)

Tratar siempre

Tratar si Deseo de embarazoExcesiva galactorreaHipogonadismo severoDisminución de libido↓ de potencia sexualEsterilidadOsteopenia

Tratamiento médico

Tratamiento quirúrgico

Pobre respuestaIntolerancia a fármacos

Persistencia de defic visual

Pobre respuestaIntolerancia a fármacos

Crecimiento tumoral

Radioterapia

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TratamientoTratamiento• Médico:

– Agonistas dopaminérgicos• Clásicos: Bromocriptina, lisuride, pergolide• Modernos: Cabergolina, quinagolida

• Quirúrgico:– Transesfenoidal: para micro o macroadenomas– Transcraneal: macroadenomas

• Radioterapia (limitada)

JSPJSP Tratamiento médico de prolactinomas: Agonistas

de dopaminaTratamiento médico de prolactinomas: Agonistas de dopamina

• Tratamiento de primera elección• Reducción de prolactinemia y masa tumoral en

95% de casos de microprolactinomas y en 60-70% de macroprolactinomas.

• Mejora de campos visuales en más de 80% de pacientes.

• Clásicos: bromocriptina: aceptada en embarazo. Molestias gastrointestinales, cefalea; toma diaria. Tabletas de 2,5 mg.

• Modernos: cabergolina: una a dos veces por semana, mejor tolerancia. Buena alternativa al fracaso con bromocriptina. Tabletas de 0,5 mg.

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Hiperprolactinemia y embarazoHiperprolactinemia y embarazo

• Tratar antes del embarazo• Suspender durante embarazo, controles de

prolactina cada 2 – 3 meses.• En embarazo:

– 5% de microprolactinomas crecen– 15% de macroprolactinomas crecen

• Si PRL se eleva a más de 400 ug/l: crecimiento tumoral, reiniciar bromocriptina.

• Cabergolina no ha demostrado seguridad durante el embarazo

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DISLIPIDEMIADISLIPIDEMIA

JSPJSP Categorías de riesgo según el ATP IIICategorías de riesgo según el ATP III

Categoria de riesgoLDL Objetivo

(mg/dl)

Enfermedad coronaria o equivalente coronario

Factores de riesgo múltiples (2 ó más)

0 – 1 factores de riesgo

• Tabaquismo• HTA• HDL bajo• Historia familiar de

enfermedad coronaria prematura

• Edad (hombres ≥ 45, mujeres ≥ 55 años)

JAMA 2001;285:2486-97

JSPJSP Estatinas

• Inhiben la HMG-CoA reductasa (paso limitante en la biosíntesis del colesterol).

• Los diversos tipos difieren en la longitud de su cadena, lo cual afecta su hidrofobicidad relativa.

• Reducción de LDL-c: 20-55%• Si triglicéridos > 250 mg/dl: reducción en 35-40%• Si triglicéridos < 250 mg/dl: reducción en 25%• Incremento de HDL-c en 5-10%

• Además: mejoría de función endotelial, incremento en la estabilidad de la placa, disminución de la inflamación, disminución en la oxidación de lipoproteínas, y mejoría de la circulación.

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• Unión proteica aprox 90%• Se elimina el 60% en heces, y 13% en orina.

Vega GL. Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004):525-544

JSPJSP• Efecto potencial más serio: miopatía (menos del 1%),

pudiendo causar mioglobinuria y falla renal.

• Si se presentan mialgias: tomar CPK y suspender inmediatamente la droga si hay evidencia de miositis.

• Riesgo de miopatía es mayor si se usa en combinación con fibratos o con ac. Nicotínico, o con drogas como eritromicina, ciclosporina, nefazodone, o inhibidores de proteasas.

• Riesgo de miopatia disminuye si se administra a no más del 25% de la dosis

• Elevación de transaminasas (3 veces): 2-3% de pacientes.

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Lovastatin

Pravastatin

Simvastatin

Fluvastatin

Atorvastatin

Cerivastatin

8/31/87

10/31/91

12/23/91

12/31/93

12/17/96

6/26/97

Date approved

No. of prescriptions dispensed since marketing began

Reporting rate (per 1 million prescriptions)

Fatal cases of Fatal cases of rhabdomyolysisrhabdomyolysis

99,197,000

81,364,000

116,145,000

37,392,000

140,360,000

9,815,000

484,273,000

Modified from Staffa JA, J Chang, l Green. NEJM 2002;346(7):539-40.

Casos reportados de rabdomiolisis fatal por estatinas

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Secuestradores de Acidos Biliares

• Son resinas de intercambio aniónico (intercambian cloruro). Eliminadas posteriormente en las heces.

• Esto lleva a oxidación de colesterol para formar ácidos biliares en los hepatocitos.

• Efecto limitado al tracto GI: gases, estreñimiento.

• Disminución en colesterol: 15-25%.

• Pueden incrementar triglicéridos (cuidado en predispuestos)

• Interferencia con otros fármacos: digoxina, warfarina, LT4, tiazidas (dar 4 h antes o 1 h después).

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COLESTEROL

HígadoIntestino

Excreción

97% reabsorciónde ácidos biliares

50% reabsorciónde colesterol

Acidos biliares

Colesterollibre

50%Bilis

JSPJSP Niacina

• Dosis terapéutica (2-4.5 g/d) disminuye: colest total y LDL en 15-30%, triglicéridos en 30-40%, eleva HDL en 15-25%

• Mecanismo no claro del todo; probablemente por disminución de producción hepática de VLDL.

N Engl J Med 1999; 341:498-511, Aug 12, 1999

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• Efecto secundario más incómodo: flushing. Cercano a la toma del medicamento. Disminuye al iniciarse a bajas dosis e incrementar progresivamente al transcurrir las semanas (o tomando una aspirina una hora antes).

• Complicación más seria: hepatotoxicidad: evaluación de PFH y descontinuar si transaminasas son 10 veces el normal.

• Precaución: gota. Contraindicada en enfermedad úlcero-péptica activa.

JSPJSP Fibratos

• Pueden ↓ triglicéridos en 40% e ↑ HDL en 10%.• Gemfibrozilo (600, 900 mg), ciprofibrato (100 mg),

clofibrato• Pobre efecto sobre LDL• Acción: activación de PPAR alfa → incremento en

oxidación de ácidos grasos → incremento de LPL y reducción de la expresión de apo-CIII.

N Engl J Med 1999; 341:498-511, Aug 12, 1999

JSPJSP• Dosis una a dos veces por dia.• Efectos secundarios: discomfort abdominal, y

posiblemente incremento en la incidencia de litiasis vesicular.

• Mucho cuidado en insuficiencia renal (miopatía)

• HHS (prevención primaria) y en VA-HIT (prevención secundaria), gemfibrozilo redujo eventos de enfermedad coronaria fatal y no fatal.

JSPJSPInhibidores de la Absorción de ColesterolInhibidores de la Absorción de Colesterol

• Ezetimiba inhibe la absorción del colesterol por el intestino delgado (borde en cepillo).

• Complementa a inhibidores de la HMG-CoA reductasa.• Unión proteica es aprox 90%• Se elimina 78% en heces y 11% en orina

Chol de dietaChol biliar

Esteroidesfecalesneutros

Quilomicrones

Quilomicronesremanentes

Chol IDL-c

VLDL-cAcetil CoA

SIMVASTATINA

EZETIMIBA

JSPJSPReducción de los valores basales a la 8ª. semana de tratamiento

c-LDL c-HDL Triglic

Estatinas +placebo

Estatinas +ezetimiba

Cagne C, el al. Am J Cardiol 2002;90:1084-91

- 25,1

1,0- 2,7

- 14,0

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HIPOTIROIDISMOHIPOTIROIDISMO

JSPJSP Tratamiento del HipotiroidismoTratamiento del Hipotiroidismo

• Con LEVOTIROXINA

• El inicio del tratamiento se basa en• edad de los pacientes• severidad y duración del cuadro• presencia de otros desórdenes asociados.

• Menores de 60 años sanos sin historia de cardiopatía o enf pulmonar pueden empezar con dosis de 1,6-1,8 ug/Kg/día (75-125 en mujeres y 125-200 en hombres).

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• El seguimiento se debe realizar a las 4-8 semanas.

• En los mayores de 60 años la dosis es 20 a 30 % menor por:

• mayor riesgo de isquemia • mayor riesgo de angina • mayor riesgo de inducir arritmia.

• En ellos se prefiere iniciar con dosis de 25-50 ug/día incrementando 25 ug cada 6 semanas.

Levotiroxina en hipotiroidismo (1)Levotiroxina en hipotiroidismo (1)

JSPJSP Levotiroxina en hipotiroidismo (2)Levotiroxina en hipotiroidismo (2)

• En los cardiopatas no existe evidencia clara de que el tto empeore la condición previa.

• Para disminuir el riesgo se inicia a dosis de 25 ug/día.

• El seguimiento se puede hacer cada 6 – 8 semanas.

JSPJSP• Si la terapia de reemplazo provoca inestabilidad

cardíaca, IC, angina, o arritmia, entonces debe suspenderse por varios días a semanas y reevaluar función cardíaca antes de reiniciar.

• TSH puede demorar unos meses en normalizarse, por lo que puede usarse T4 libre como indicador de respuesta al tratamiento. Al conseguirse el objetivo, control cada 6 a 12 meses.

• Educación a la familia (adulto mayor)

JSPJSP Circunstancias que alteran el requerimiento de T4Circunstancias que alteran el requerimiento de T4

• Requerimiento reducido– Ancianos– Tratamiento con andrógenos

• Requerimiento incrementado– Embarazo– Malabsorción

• Enf de la mucosa (ej sprue)• Intestino corto

– Drogas o suplememtos de la dieta• Absorción reducida

– Dieta rica en fibra, sulfato ferroso, CaCO3– Sucralfato, Al(OH)3, colestiramina, Kayexalate

• Clearance aumentado: RFP, Carbamazepina, fenitoína• Reducida conversión de T4 a T3: amiodarona, def de Se• Mecanismo desconocido (reportes): lovastatina, sertralina

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Fármacos que causan hipofunción tiroidea:Fármacos que causan hipofunción tiroidea:

• Inhibición de Síntesis y/o Liberación de Hormonas Tiroideas:– Litio– Amiodarona– Yodo (expectorantes, KI,

contraste de Rx, antisépticos tópicos)

– Tionamidas– Perclorato– Otros: aminoglutetimide,

IF-alfa, IL-2

• Menor Absorción de T4 en Intestino:– Colestiramina– Colestipol– Hidróxido de aluminio– Carbonato de calcio– Sucralfato– Sulfato ferroso

Shakaib U, et al. Southern Medical Journal 2005;98(5):543-49

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TIROTOXICOSISTIROTOXICOSIS

JSPJSPTratamiento médico tirotoxicosisTratamiento médico tirotoxicosis

Síntomas de tirotoxicosis

Hipertiroidismo Tiroiditis

Bocio difuso(Enf de Graves)

Nódulo(s)tóxico(s)

Fármacos antitiroideos+

Betabloqueadores,Digitálicos

Betabloqueadores+

I – 131

I - 131

Fase tirotóxica:Betabloqueadores,

Digitálicos

Corticoides orales

Fase hipotiroidea:Levotiroxina

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TratamientoTratamiento

Terapia dirigida a la glándula Tiroides:• Drogas anti-tirodeas: PTU, Metimazol.

– Bloqueo de síntesis de hormonas tiroideas: 1 a 2 horas post administración (VO,SNG, rectal)

– PTU: 100-150mg c/6h (200-250 c/4h)– Metimazol: 30mg c/24h (15 mg c/12h, ó 10 mg c/6h)– PTU bloquea la conversión de T4 a T3.– No efecto sobre la liberación de hormona tiroidea formada.– Metimazol: efecto más prolongado que PTU

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• La duración del tratamiento puede ser de años, pero alta recidiva.

• Existen reacciones adversas a las drogas antitiroideas. La más grave del tapazol: agranulocitosis.

• Otras: ictericia colestásica, edema angioneurótico, toxicidad hepatocelular, artralgia severa aguda.

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• El uso de terapia con I-131 es de elección en los EEUU en pacientes mayores de 21 años

• µCi/g X Peso tiroides X 100/captación 24h

• Posteriormente puede quedar como hipertiroideo, eutiroideo o hipotiroideo (lo cual es más frecuente).

• Sin embargo, el hipotiroidismo subsecuente es más fácil de tratar, más barato y tiene menos tasa de recurrencia.

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Terapia dirigida a los efectos periféricos de hormonas tiroideas:

• Beta bloqueadores: Propranolol.– Inhibe conversión periférica de T4 a T3.– Comunmente: propranolol a 40 mg VO c/8h– Precaución en pacientes con ICC severa,

broncoespasmo.– Otras realidades: esmolol

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DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

JSPJSPTerapia Farmacológica Diabetes: Agentes oralesTerapia Farmacológica Diabetes: Agentes orales

Músculo

Hígado

Páncreas

SULFONILUREASMEGLITINIDES

INHIBIDORES DE LAALFA-GLUCOSIDASA

BIGUANIDAS TIAZOLIDINEDIONAS

Incrementan la secreción de insulina

Mejoran sensibilidad a la insulinaDisminuyen gluconeogénesis hepáticaMejoran sensibilidad a la insulina

Retrasan la absorción de carbohidratos

CONTROL DEDIABETES

Biomedicine & Pharmacotherapy 2003; 57:231-39

JSPJSPTerapia Farmacológica DM: Agentes oralesTerapia Farmacológica DM: Agentes orales

Músculo

Hígado

Páncreas

SULFONILUREASMEGLITINIDES

INHIBIDORES DE LAALFA-GLUCOSIDASA

BIGUANIDAS TIAZOLIDINEDIONAS

Incrementan la secreción de insulina

Mejoran sensibilidad a la insulinaDisminuyen gluconeogénesis hepáticaMejoran sensibilidad a la insulina

Retrasan la absorción de carbohidratos

Biomedicine & Pharmacotherapy 2003; 57:231-39

CONTROL DEDIABETES

INCRETINAS EINHIBIDORES DE DPP IV

Incrementan secrec de insulina glucosa dependiente

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SULFONILUREASSULFONILUREAS

• Usadas desde hace más de 50 años.

• Actúan sobre células β e incrementan tanto la secreción basal como la postprandial de insulina.

• Disminuyen la sobreproducción de glucosa por el hígado.

• Al incrementar la secreción de insulina pueden provocar hipoglicemia e incremento de peso.

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Características a Considerar al Seleccionar un Secretagogo Específico

• Potencia secretora de insulina.

• Rapidez de inicio de acción.

• Duración de acción.

• Modo de metabolismo y excreción.

• Efectos secundarios beneficiosos y adversos.

Lebovitz HE. Therapy for DM and Related Disorders 4th ed, 2004

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Farmacodinamia de secretagogos de insulinaFarmacodinamia de secretagogos de insulina

Metabolitos Excreción

SULFONILUREAS

Clorpropamida 125 – 500 2 – 4 36 activos Renal

Gliclazida 80 – 340 2 – 4 8 – 20 inactivosRenal 60 – 70 %

Bilis 30 %

Glipizida 2.5 – 20 1 – 3 2 – 4 inactivosRenal 80 %

Bilis 20 %

Glibenclamida 2.5 – 20 4 10 activosRenal 50 %

Bilis 50 %

Glimepiride 1 – 8 2 – 3 9 activos Renal 60%

Bilis 40 %METIGLINIDES

Repaglinide 1.5 – 16 0.75 1 inactivos Bilis

Nateglinide 90 – 180 1.8 1.4 inactivos Renal 80%

Dosis(mg)

Pico(hr)

T1/2(hr)

JSPJSP Indicaciones para Tratamiento con

Secretagogos de InsulinaIndicaciones para Tratamiento conSecretagogos de Insulina

• El candidato ideal: DM tipo 2 con deficiencia significativa de insulina pero que todavía tiene suficiente función de células β para responder al secretagogo.

• Buena respuesta en aquellos con:

– Inicio de hiperglicemia después de los 30 años– Menos de 5 años de diagnóstico– Motivación de seguir programa dietético razonable– No deficiencia total de insulina

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Sulfonilureas y su relación con la K+ ATP-asaSulfonilureas y su relación con la K+ ATP-asa

SUR 1Kir

Extracelular

Intracelular

Canal de K+

Célula β pancreáticaMiocardioMúsculo liso vascularCerebro

Canales de K+ se abren en respuesta a isquemia(precondicionamiento isquémico)

: sitio de unión de ATP

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Seguridad Cardiovascular …Seguridad Cardiovascular …

• Meinert et al, 1970 (University Group Diabetes Program): riesgo incrementado de eventos cardiovasculares en pac tratados con SU (1).

• UKPDS: No encontró evidencia de mayor frecuencia de infartos de miocardio con SU (2).

• Otros estudios más durante la última década tampoco han encontrado incremento de eventos coronarios con SU.

• Sin embargo hasta la actualidad se sigue discutiendo la seguridad de ellos …

(1) Meinert CL et al. Diabetes 1970;19:789-830(2) UKPDS. Lancet. 1998;352:837-853

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• La única SU que ha mostrado unirse significativamente a las isoformas de los canales de K+ dependientes de ATP en tejido cardiovascular es la glibenclamida.

• Glimepiride no comparte el mismo lugar de unión que glibenclamida, y no se le ha encontrado asociación con mayor tasa de eventos cardiovasculares.

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Nuevas SU vs. Viejas SU …Nuevas SU vs. Viejas SU …

• 6738 casos de primer infarto.• 67374 controles de edad y sexo similar.• Registro de altas hospitalarias del Sistema de Registro

Civil de North Jutland County, Dinamarca (1994-2002).• Viejas SU (glibenclamida, tolbutamida, glipizida) vs. SU

nuevas (glimepirida, gliclazida).

• Riesgo IMA en los que tomaban SU (OR ajustado):– Viejas SU: 2.07 (CI 1.81 – 2.37)– Nuevas SU: 1.36 (CI 1.01 – 1.84)

Johnsen SP et al. Am J Therapeutics 2006; 13:134-140

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Contraindicaciones para Usar SecretagogosContraindicaciones para Usar Secretagogos

• Diabetes tipo 1 o por afección pancreática• Embarazo• Cirugía mayor• Infección, stress o trauma severos• Historia de reacción adversa severa a

sulfonilureas o compuestos similares (ej. sulfas)• Predisposición a hipoglicemia severa (ej. enf renal

o hepática significativa)

JSPJSP Interacciones Medicamentosas (1)Interacciones Medicamentosas (1)

• INCREMENTAN HIPOGLICEMIA:

– Desplazan la SU de su sitio de unión a albúmina: aspirina, fibratos, trimetoprim

– Inhibidores competitivos del metabolismo de las SU: alcohol, bloqueadores H2, anticoagulantes

– Inhiben excreción urinaria de SU: probenecid, alopurinol

– Uso concomitante de drogas con propiedades hipoglicemiantes: alcohol x ej.

– Antagonistas de hormonas contrarreguladoras endógenas: β bloqueadores, drogas simpaticolíticas

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• EMPEORAN EL CONTROL GLICÉMICO:

– Incrementan metabolismo de SU: barbitúricos, rifampicina

– Antagonizan acción de SU: β bloqueadores

– Inhiben secreción o acción de insulina: tiazidas y diuréticos de asa, β bloqueadores, corticosteroides, estrógenos, fenitoína

Interacciones Medicamentosas (2)Interacciones Medicamentosas (2)

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Causas Comunes de Falla Secundaria en el Tratamiento (1)Causas Comunes de Falla Secundaria en el Tratamiento (1)

• FACTORES RELACIONADOS AL PACIENTE:– Sobrealimentación y ganancia de peso– Pobre cumplimiento– Falta de actividad física– Stress– Enfermedades intercurrentes

• FACTORES RELACIONADOS A LA ENFERMEDAD:– Disminución de función de célula β– Incremento en la resistencia a la insulina

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• FACTORES RELACIONADOS AL TRATAMIENTO:– Dosis inadecuada– Desensibilización por exposición crónica a SU– Absorción alterada de la droga debida a hiperglicemia– Terapia concomitante con drogas diabetogénicas

Causas Comunes de Falla Secundaria en el Tratamiento (2)Causas Comunes de Falla Secundaria en el Tratamiento (2)

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Potenciales Factores de Riesgo para Hipoglicemia en el Adulto Mayor DiabéticoPotenciales Factores de Riesgo para Hipoglicemia en el Adulto Mayor Diabético

Disfunción del sistema nervioso autonómico

Respuesta contrarreguladora disminuída

Nutrición pobre o irregular

Uso de alcohol o de otros agentes sedantes

Polifarmacia

Función renal o hepática disminuídas

Halter JB. Geriatric patients. In: Therapy for Diabetes Mellitus andRelated Disorders. 4th ed. American Diabetes Association. 2004

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METFORMINAMETFORMINA

• Biguanida insulinosensibilizadora.

• 500-1500 mg de metformina: biodisponibilidad de 50-60%.

• No se une a proteínas y así logra un amplio volumen de distribución, con acumulación máxima en pared del intestino delgado.

• Efecto adicional: disminución del apetito y, por ello, disminución de peso.

• Dosis: 500 – 3000 mg al día (repartida con las comidas)

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• No sufre modificaciones en el cuerpo y es secretada sin cambios por excreción renal rápida (filtración glomerular y posiblemente secreción tubular)

• Cimetidina inhibe competitivamente la secreción tubular de metformina

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Mecanismos de Acción Antihiperglicémica Mecanismos de Acción Antihiperglicémica

• Principalmente consecuencia de la reducción de la liberación hepática de glucosa: – inhibición de gluconeogénesis (por incrementado flujo en

piruvato kinasa)– en menor grado, inhibición de glucogenólisis

• Incremento en la captación de glucosa estimulada por la insulina en el músculo esquelético y adipocitos.

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CONSIDERACIONES PRÁCTICASCONSIDERACIONES PRÁCTICAS

• Paciente ideal: obeso con DM2 con función renal normal, sin ICC sintomática o una condición respiratoria hipoxémica.

• Contraindicaciones:– Insuficiencia hepática– Insuficiencia renal– Alcoholismo– Infección activa moderada a severa– Administración de sust de contraste: suspender hasta

2 días después– Anestesia general: hipotensión e hipoperfusión renal

JSPJSP Efectos secundariosEfectos secundarios

• Síntomas G-I generalmente no más de 3 semanas de tratamiento. Preferible dar con las comidas.

• Diarrea, flatulencia y discomfort abdominal son dosis dependientes.

• Malabsorción de vit B12 (10-20% a largo plazo), rara vez con significancia clínica.

• Hipoglicemia: extremadamente rara (alcohólicos)

• La más seria: Acidosis láctica.

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Thiazolidinedionas (Glitazonas)Thiazolidinedionas (Glitazonas)

• Una de las clases más nuevas de los antidiabéticos orales.

• Se unen a los receptores nucleares PPAR-γ, llevando a la transcripción de genes involucrados en el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

• Actualmente: Rosiglitazona (4 y 8 mg), Pioglitazona (15, 30 y 45 mg)

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PPAR RXR

Adaptado de Curr Opin Endocrinol Diabetes 13:162-70,2006

CITOPLASMA

NUCLEO

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PPAR RXR

TRANSCRIPCIÓN

Adaptado de Curr Opin Endocrinol Diabetes 13:162-70,2006

CITOPLASMA

NUCLEO

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GlitazonasGlitazonas

• No causan hipoglicemia. Uso 1 o 2 veces al día.

• Tiempo de vida media: 3 – 7 horas. Alta unión a proteínas.

• Metabolizadas en el hígado y eliminadas por vía biliar.

• No requiere ajuste por función renal

• No usar en falla hepática ni si TGP ≥ 2.5 veces

• Se potencia con el uso de metformina y SFU

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Efectos secundarios de las TZDEfectos secundarios de las TZD

• Incremento de transaminasas (principalmente TGP)– Resultados basales– Controles cada 2 meses el primer año– Posteriormente más espaciado

• Ganancia de peso– Grasa subcutánea, no grasa visceral– Retención de fluidos– Mayor al usarse en combinación con sulfonilureas o

insulina

• Disminución de hemoglobina– Aprox 1 g/dl en primeras 12 semanas– Por incremento del volumen plasmático

Lebovitz HE. In: Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 4th ed, 2004

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• Retención de fluidos– Pobremente entendida

– Al parecer mediada por via renal

– No responde a diuréticos de asa ni IECAS (1)

– También se plantea por incrementada vasodilatación mediada por insulina (2)

(1) Lebovitz HE. In: Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 4th ed, 2004

(2) Wagstaff AJ, Goa KL. Rosiglitazone: A review… Drugs 2002;62(12):1805-37

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Efectos Clínicamente Relevantes de las TZDEfectos Clínicamente Relevantes de las TZD

• EFECTOS GLICÉMICOS:

– Incremento de la captación y de la utilización de la glucosa mediadas por insulina.

– Disminución de la hiperglicemia en pacientes diabéticos tipo 2 insulino resistentes.

JSPJSP• EFECTOS NO GLICÉMICOS:

– Lípidos:• Convierte LDL pequeñas y densas a LDL grandes

• Incrementa HDL colesterol

• Disminuye hipertrigliceridemia si es mayor a 200 mg/dl

• Incrementa adipogénesis

• Disminuye ácidos grasos libres

– Célula beta pancreática:• Disminuye el índice de pérdida de la función secretora

de insulina

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SU + RSG

P=0.152

P=0.428

D =-21.8% (95% CIs : -37.5, -2.2)P=0.031

PAI-1 Antigen

Study 127 ITT LOCFFreed et al. Diabetologia 2000

PAI-1 Activity

P=0.357

P=0.037

D = -33.8% (95% CIs : -50.5, -11.6)P=0.006

Efecto de Rosiglitazona sobre FibrinolisisEfecto de Rosiglitazona sobre Fibrinolisis

JSPJSPEfectos de Rosiglitazona sobre Proteina C ReactivaEfectos de Rosiglitazona sobre Proteina C Reactiva

*Headline data; data have not been fully analyzed.

-29.3% (95%CI -44.3, -10.1)

-31.3% (95%CI -45.8, -13.1)

Pbo RSG 4 mg RSG 8 mg

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Dandona et al. Unpublished data, 2001.

ROSGeneration

p47Expression

CRP MCP-1

P<0.05

P<0.003

P<0.002

P<0.04

Efectos de Rosiglitazona sobre Marcadores Inflamatorios en Obesos no diabéticosEfectos de Rosiglitazona sobre Marcadores Inflamatorios en Obesos no diabéticos

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– Vascular:

• Mejora disfunción endotelial

• Reduce resistencia vascular periférica (4 mmHg en PA promedio)

• Mejora estado procoagulante (disminuye fibrinógeno y PAI-1)

• Disminuye inflamación no infecciosa (PCR)

• Disminuye grosor de íntima y media carotídeas

• Disminuye neo proliferación intimal después de implantación de stent coronario

• Reduce microalbuminuria

Wagstaff AJ, Goa KL. Rosiglitazone: A review… Drugs 2002;62(12):1805-37

JSPJSP Inhibidores de la Alfa-glucosidasaInhibidores de la Alfa-glucosidasa

• Acarbosa (Glucobay), Miglitol.

• Manejan la hiperglicemia postprandial.

• Actúan en el borde en cepillo de las células intestinales.

• Retrasa la hidrólisis de polisacáridos en monosacáridos absorbibles.

• No efecto sistémico, no asociación con hipoglicemia, y no interacción con otros medicamentos los hacen atractivos.

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• Efectos secundarios: flatulencia, a veces pérdida involuntaria de heces. Generalmente son dosis dependientes y ceden progresivamente.

• No recomendable usar en insuficiencia renal moderada o severa.

• No exceder de 50 mg 3 veces por día de acarbosa.

• Mejores resultados si se usa en combinación.

JSPJSP InsulinaInsulina

• Tratamiento debe ser altamente individualizado

• Recordar que pacientes diabéticos pueden tener:– Visión disminuída– Pobre destreza manual (ad mayor)– Grado variable de deterioro cognitivo– Hospitalizado vs ambulatorio

• Debería ser lo más sencillo posible

• Rol de controles: 1 v/dia hasta 4 veces/día

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Perfil Diurno de Insulina y GlicemiaPerfil Diurno de Insulina y Glicemia

GLUCOSAGLUCOSA

INSULINAINSULINA

DesayunoDesayuno TéTé CenaCenaAlmuerzoAlmuerzo

1212 66 1212 66 1212

JSPJSP

• Actualmente se usa casi exclusivamente la insulina humana recombinante (sintética)

• De preferencia una sola dosis de insulina NPH o de una de acción lenta.

• Dosis inicial: 0.2 a 0.5 U/kg de peso/dia. Repartido en 2/3 am y 1/3 pm, regulado luego según los controles.

• Si a pesar de la insulina NPH o de la lenta persiste hiperglicemia post prandial, añadir insulina regular o de acción corta antes de las comidas.

JSPJSPPerfil de Actividad de losDiversos Tipos de InsulinaPerfil de Actividad de losDiversos Tipos de Insulina

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424 2626 2828 3030

Análoga (Lispro)

Regular (“cristalina”)

Intermedia (NPH)

Prolongada (Glargina)

Análoga (Lispro)

Regular (“cristalina”)

Intermedia (NPH)

Prolongada (Glargina)

JSPJSP Tiempos de Acción de los Diferentes Tipos de InsulinaTiempos de Acción de los Diferentes Tipos de Insulina

Preparación de Insulina Inicio Pico de Acción

Duración Efectiva

de Acción

Duración Máxima

Acción Rápida:

Lispro, LP (Humalog*)

Aspart, A (Novolog*)

10–15 min

10-15 min

Acción Corta:

Regular, R 0,5-1 h 2-4 h 3-6 h 4-8 h

Acción Intermedia:

NPH, N (neutral protamine Hagedorn)

Lenta, L (susp insulina zinc)

4-10 h

4-12 h

10-16 h

12-18 h

10-18 h

12-20 h

Acción Larga:

Ultralenta, U

Glargina, G (Lantus*)

-....16 h

Ninguno

18-20 h

20-30 h

+ 24 h

Combinaciones:

70/30 ó 50/50 (NPH/R)

75/25 (NPL/Lispro)

0,5-1 h

10-15 min

2-10 h

10-16 h

8-14 h

10-18 h

10-16 h

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En pacientes hospitalizados …En pacientes hospitalizados …

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Hiperglicemia en hospital está asociada a resultados adversosHiperglicemia en hospital está asociada a resultados adversos

• Hiperglicemia (G>110 mg/dl) con o sin dx previo de DM: más mortalidad e ICC intrahospitalarias en pacientes con IMA (Capes SE. Lancet 2000; 355: 773-778), (Bolk J. Int J Cardiol, 2001;79:207-214).

• Hiperglicemia en pisos de medicina y cirugía general: incremento x 18 en mortalidad intrahospitalaria, mayor estancia hospitalaria (9 vs 4,5 días) y riesgo de infección (Unpierrez GE. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:978-982)

• En cirugía cardíaca: mayor mortalidad, infecciones de heridas y otras. Hiperglicemia en los 2 primeros días post-sop fue el predictor más importante de serias complicaciones infecciosas (Furnary AP. Circulation 1999;vol100,18;I-591 – Zerr KJ. Ann Thorac Surg.63:356-361)

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• Meta-análisis de 26 estudios sobre ACV: mayor mortalidad en el hospital en pac con glucosa en 110-126 al ingreso (Capes SE. Stroke 2001; 32: 2426-2432). Sobrevivientes, con glicemia 121-144 sin dm conocida: menor recuperación funcional. Pac con DM conocida y/o hiperglicemia recién descubierta (>140mg/dl) tuvieron strokes más severos y mayor mortalidad (Kiers I.J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992;55:263-270).

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• ANTIDIABÉTICOS ORALES:– Muchas limitaciones en hospitalización:

• Glibenclamida: prolongación de QT, disminución de fracción de eyección. Alto riesgo de hipoglicemia, largo tiempo de acción.

• Metformina: Riesgo de acidosis láctica: ICC, hipoperfusión, IR, longevidad y EP crónica. Náuseas, diarreas y disminución de apetito.

• TZD: Incrementan volumen intravascular (ICC, SICA). Inicio de efecto lento (transcripción nuclear)

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Preparaciones de insulina infusiónPreparaciones de insulina infusión

• 1 U/ 1 cc:– Insulina regular 100U– NaCl 0,9% 100 cc

• 1 U/ 5 cc:– Insulina regular 20 U– NaCl 0,9% 100 cc

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Preparación de insulina EV a dosis corregidaPreparación de insulina EV a dosis corregida

• Dextrosa 5% 1000• Hipersodio 2 amp• Kalium 1 amp• Insulina regular 10 U

Dosis según 0,02 U/KG/h (Peso aprox 45 kg: 20U al dia)

Luego, según controles cada 6 horas:Glucosa: 150-199 3-5u insu regular SC

200-249 4-6u250-299 5-7u300-349 8-10u> =350 12 u

I-II / 24h

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GRACIASGRACIAS

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