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1ANTIBIOTICOSQ.F. Rodrigo ferrada Snchez
Introduccin
Los antibiticos se desarrollaron para inhibir el crecimiento o paradestruir bacterias.
Derivados de componentes qumicos desarrollados por otrosmicroorganismos, que han sido modificados para afectar elmetabolismo bacteriano, sus estructuras orgnicas y lneasbioqumicas que cumplen roles vitales para su crecimiento.
Caen dentro de esta categora, componentes bioqumicos naturales,compuestos sintticos y semi-sintticos.
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2Antecedentes histricos
1865: Lister comprueba las propiedades esterilizantes del fenol. Siglo XIX comienza
el combate contra las infecciones bacterianas, cuando se demuestra questas son las causantes de enfermedades infecciosas.
1908: G Domagk sintetiza la sulfanilamida que se emplea desde 1935 (prontosil) en
infecciones streptoccicas. (1938, Nobel de Medicina). 1910:
Elrich: Desarrollo de compuestos sintticos: arsfenamina para sfilis (salvarsn, derivado de arsnico).
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un poco de historia
1928: Sir Alexander Fleming,
bacterilogo britnico,accidentalmente contaminplacas de cultivo de bacterias,con el hongo Penicilliumnotatum, observando halo deinhibicin de crecimiento.
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ORIGEN DE LAS PENICILINAS
3 un poco de historia
1938: Ernst B. Chain, Sir Howard Florey y Norman Heatleyrealizan produccin a gran escala del extracto fngicodenominado penicilina.
1941: S. aureus era sensible a las penicilinas. 1944: Penicilinasas" o lactamasas: 95% S. aureus resistente a
penicilina y ampicilina. Sntesis de meticilina, penicilina resistente a lactamasas, Aparicin del MRSA (meticillin resistent stafilococus aureus) y MRSE
(meticillin resistent stafilococus epidermidis) PBP2a => uso de vancomicina.
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un poco de historia
1950s: Se descubrieron y produjeron gran cantidad de antibiticospara el tratamiento de enfermedades causadas por bacterias.
Penicillum chrysogenum, utilizado para la produccin a granescala de Penicilina G (bencil penicilina), la ms utilizada y labase otros derivados
1970: Sntesis de carbapemens. Desarrollo de Fluoro-QuinolonaVRE (enterococo resistente a vancomicina)S. Neumoniae resistente a penicilinas y cefalosporinas.
1980: Desarrollo de oxazolidinonas y Estreptograminas y otrasQuinolonas
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4Argumento de modificaciones y desarrollo deantimicrobianos
Reduccin de efectos adversos Reduccin de resistencia Aumento de espectro de accin Mejor complementariedad de mecanismos Efectividad teraputica
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MECANISMOS DE ACCION DE ANTIBIOTICOS
INHIBEN SNTESIS DE PARED CELULAR: (bactericidas) -lactmicos (penicilinas), glicopptidos (vancomicina)
INHIBICION SINTESIS DE PROTEINAS: Macrlidos, tetraciclinas, aminoglicsidos, oxazolidinonas,
estreptograminas. INHIBICIN SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS: Quinolonas, Ansamicinas.
ALTERACION DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR: Polinicos: anfotericina B, nistatina
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5CLASIFICACIN SEGUN ESTRUCTURA
1. PEPTIDICOS: -lactamicos (Penicilinas,cefalosporinas), Glicopptidos, polipeptdicos
2. MACROLIDOS: Eritromicina, Claritromicina,azitromicina
3. KETOLIDOS: Telitromicina4. POLIENICOS: Anfotericina B, Nistatina5. TETRACICLINAS: Tetraciclina, Doxiciclina,
Minociclina6. GLICINCICLINAS: Tigeciclina
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CLASIFICACIN SEGUN ESTRUCTURA
7. AMINOGLICOSIDOS: Gentamicina, Amikacina8. ANSAMICINAS: Rifampicina9. CLORAMFENICOL10.LINCOSAMIDAS: Lincomicina y Clindamicina11.OXAZOLIDINONAS: Linezolida
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6PEPTIDICOS
1. BETA-LACTAMICOS:PENICILINAS: Penicilina G, Ampicilina, cloxacilinaCEFALOSPORINAS: Ceftriaxona, cefradinaMONOBACTAMS: AztreonamCARBAPENEMS: Imipenem, ertapenem, meropenemINHIBID LACTAMASAS: Sulbactam, Ac. Clavulnico, tazobactam
2. GLICOPEPTIDICOS: Vancomicina, teicoplanina
3. OTROS (POLIPEPTIDICOS):Bacitracina, polimixina, colistin
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Antibioticos -LACTMICOS
Inhiben formacin depptidoglicano, presente enla estructura de la paredcelular bacteriana.
Grupo de Ab de grancrecimiento y desarrolloadems de gran eficaciateraputica.
N
S
O
H
C H 3
C O 2R 2
R 1 C O N HC H 3
N u c le o B a s e
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7Heteropolisacrido de cadenas alternadas deN-acetilglucosamina y cido-N-acetil murmico
MECANISMO DE ACCIN:Inhibidores de la sntesis de pared celular
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3434
8PeptidoglicanoEstructura parcial
MECANISMO DE ACCIN
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Peptidoglicano
MECANISMODE
ACCIN
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9S
N
NH2CH3CH3COOHO
1
4
6
3
ACIDO 6-AMINO-PENICILANICO
AB
A. TiazolidinaB. - lactamico
Antibiticos -lactmicos
Derivan del metabolismo de variasespecies de Penicillium: Penicilliumchrysogenum, Notatum
Peptdicos por que corresponden a lacondensacin de molculas dealanina y dimetilcistena, formanel anillo penamo
Penamo: anillo lactmicofusionado a un anillo tiazolidnico
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Anillo -lactmico tiazolidina
S
N
NHCH3CH3COOHO
RCO1
4
6
3
AMIDAS ACIDO 6-AMINO-PENICILANICO
AB
Amida
Sitio de formacinde sales
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NUCLEO BASE DE PENICILINA
10
S
N
NH CH3CH3COOHO
RCO1
4
6
3
AMIDAS ACIDO 6-AMINO-PENICILANICO
AB
Las penicilinas son amidas del cido 6-amino penicilnico.
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CH2
O CH2
Penicilina V
Penicilina G
S
N
NHCH3CH3COOHO
RCO1
4
6
3
AMIDAS ACIDO 6-AMINO-PENICILANICO
AB
Flucloxacilina
Cloxacilina
2. Penicilinasa-resistentes
1. Naturales
REA:
Anillo B (-lactamico) indispensableGrupos voluminosos evitan degradacin.
tomo F mejora farmacocintica.
Fenoxi y Cl evitan degradacin cida (TGI)
R
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11
S
N
NHCH3CH3COOHO
RCO1
4
6
3
AMIDAS ACIDO 6-AMINO-PENICILANICO
AB
Aminopenicilinas/bencilpenicilinas
Ampicilina se asociaa sulbactam
Amoxicilina se asociaa Acido clavulnico
REA: Amino en aumenta actividad
frente a g(-)
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OMe
OMeMeticilina
Permite clasificacin de Stafilococcus aureus.
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Piperacilina. Ureido penicilinade amplio espectro, se asocia atazobactam. Tambin tieneactividad sobre pseudomonasaeuruginosa. Mejor distribuciny mayor actividad que carboxipenicilinas
Ticarcilina: Carboxi penicilinapenicilina de mayo espectro queampicilina y con actividad sobrepseudomona aeruginosa al igualque carbenicilina.
S
N
NH CH3CH3COOO
CH2-CO-
NH2CH2CH2COON
CH3
H3C
H
AB
+
-
PENICILINA G PROCAINICA
Penicilinas de depsitos: Vida media de 7-14 das con bajasconcentraciones del frmaco
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DEGRADACION DE PENICILINAS
S
NH
NH CH3CH3COOH
RCO
HOOC
S
N
NHCH3CH3COOHO
RCO1
4
6
3
AMIDAS ACIDO 6-AMINO-PENICILANICO
AB
-lactamasa(penicilinasa)
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S
N
NHCH3CH3COOHO
RCO
PENICILINAS
NCOOH
OHO
O
ACIDO CLAVULANICO
Isosteros
INHIBIDOR DE LACTAMASA
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PROPIEDADES FARMACOCINTICAS
Acido estables: amoxicilina, ampicilina, bacampicilinaTmax: 1-2hrs. Alimentos retardan y disminuyen absorcinVariable unin a protenas:15% (aminopenicilinas), 97% cloxa y dicloxacilina.
Vida media: corta, 30 minutos para la bencilpenicilina, 1hr para laspenicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas).
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PROPIEDADES FARMACOCINTICAS
Generan pocos metabolitos que se excretan principalmentepor secrecin o filtracin glomerular.
Atraviesan muy poco BHE excepto en presencia de meningesinflamadas.
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ESPECTRO DE ACCIN E INDICACIONES TERAPUTICAS
ESPECTRO REDUCIDO: Penicilina G.
Infecciones del tracto respiratorio
AMPLIO ESPECTRO: Amoxicilina, Ampicilina
Infecciones del tracto respiratorio y del tracto renal: estreptococos,neumococos.
ANTIESTAFILOCOCICAS: Cloxacilina, Flucloxacilina
Infecciones de piel y otras producidas por S Aureus
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EFECTOS LATERALES
Rx de hipersensibilidad (3-10%): anafilaxia, urticaria, fiebre a droga,enfermedad del suero.
Alteraciones GI: nuseas, vmitos, diarreas Rx neurolgicas: convulsiones (penicilina G), mareos, parestesias
(penicilina procana) Rx hematolgicas: anemia hemoltica, neutropenia, trombocitopenia,
alteraciones en la funcin plaquetaria
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EFECTOS LATERALES
Alteraciones renales: nefritis intersticial: meticilina, ampicilina,penicilina
Alteraciones hep cas: transaminasas Alteraciones electrolticas: sobrecarga de sodio Tromboflebitis :penicilinas de administracin parenteral
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INTERACCIONES
Probenecid: aumenta vida media
Inhibidores de lactamasas: permite uso en infecciones porbacterias productoras de lactamasas
DOSIS
Amoxicilina: 125-250mg cada 8 hrs (nios), 250-1000mg cada 8 hrs(adulto) x 7 a 14 das
Ampicilina y cloxacilina: 250-500mg c/ 6 hrs
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Semisintticos, derivados de la cefamicina C. Cephalosporium acremonium(1948).
Estructuralmente relacionadas a las penicilinas.
Son amidas del cido 7-amino-cefalospornico.
Constituidas por un anillo lactmico (B) y un anillo dihidrotiaznico (A) AUMENTA MUY POCO resistencia a las lactamasas con respecto a penicilinasconvencionales.
A: Anillo dihidrotiazolidinaB: Anillo Betalactmico
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CLASIFICACIN
PRIMERA GENERACIN: mayor actividad sobre g(+): S Aureusmeticilina sensible: cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefradina.
SEGUNDA GENERACIN: Cefaclor, cefoxitima, cefuroxima.TERCERA GENERACIN: Mayor actividad sobre bacilos g(-) entricos: cefotaxima,
moxalactam, cefoperazona, ceftriaxona, ceftazidima. CUARTA GENERACIN: Cefepime, actividad sobre g(+) y g(-)
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Penicilinas
Cefalosporinas
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R1 le confiere estabilidad a las -lactamasasR2 modifica propiedades farmacocinticas
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3OH-Metil-derivado actividad
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Residuo fenil-glicina:Mayor actividad oral
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CEFALEXINA
20
N
S
COOH
NH
CH2 --O
CON
SNH2
C ---
N --O--C(CH2)2-COOH
N
CEFTAZIDIMAResistentes a -lactamasasRazn?
N
S
COOH
NH
CH2-O-CO-CH3O
CON
S
C -
NH2N - OCH3
CEFOTAXIMA
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ON
S
CH2-O-CONH2
H
CO
NHCO
OCH- CO-CH3
CH3
ON
O - CH3
7
CEFUROXIMA AXETIL
ON
S
CH2 - O- CH3
H
CO
NHCO
OCH -O - C - O - CH
CH3
O - CH3
S
NNH2
N
CH3
CH3
O
7
CEFPODOXIMA PROXETIL
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ESPECTRO DE ACCIONdepende de la generacinsimilar a penicilinasmayor resistencia a -lactamasas
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Infecciones del TR
Infecciones del tracto renal y genitourinario
Infecciones de piel y tejidos blando
NO SON DE PRIMERA ELECCIN
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CEFEPIMA:Cefalosporina de 4generacion con espectrosimilar a las de 3,resistente a -lactamasas
LORACARBEFCarbacepem en el cualse ha reemplazado el Spor un grupo metilen. Esactiva por via oral por elresiduo fenilglicina
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EFECTOS LATERALES Reacciones de hipersensibilidad cruzada con penicilinas Nefrotoxicidad
CONTRAINDICACIONES Antecedentes de hipersensibilidad y de nefrotoxicidad INTERACCIONES Nefrotoxicidad sinrgica con aminoglicsidos, diurticos de asa,
Anfotericina B.
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AZTREONAM: Derivado del Chromobacterium violaceum.Acido sulfnico en la posicin 1: activa el anillo -lactmico y facilita laacetilacin de las transpeptidasas.
Amino-tiazolil-oxima : actividad sobre mo g(-)
Sustituyente imino-propil-carbonilo: la resistencia a las lactamasas.
NO
CH3NH
SO3
N
SNH3
C--- CO--
N - O- C(CH3)2-COOH
-
+
AZTREONAM
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Aztreonam
ESPECTRO DE ACCIN: Anaerobios g(-): E. Coli, sp Klebsiella,
Enterobacter, P.vulgaris,morganii, sp Providencia,sp Pseudomonas, Serratiamarcescens, N.gonorrhoeae, N.Meningitidis, H.influenzae, Citrobacter,Salmonellas, Shigellas.
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Aztreonam
PROPIEDADES FARMACOCINTICAS Pobre absorcin por va oral, se administra por va iv o im. t: 1,5-2,1 hrs (fx renal normal), 6-8 hrs (anricos) % de unin a protenas: 56-71% Dosis usual: 1g c/8 hrs, 2g c/ 6-8 hrs en infecciones severas por P. aeruginosa.
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S x metilen = carbapenem
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Streptomyces cattleya
Imipenem: derivado formamida de tienamicina
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Imipenem
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Mayor resistencia a DHPAusencia de metabolitosnefrotxicos: Metilo en posicin 1.
Mayor resistencia a lactamasaspor sustituyente trans hidroxi-etilde posicin 6.
Anillo pirrolidino (meropenem)aumentara actividad sobrepseudomonas.
Ertapenem: mayor vida media yunin a protenas plasmtica porsustituyente benzoico.
6
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INDICACIONES TERAPEUTICAS
Infecciones severas o complicadas producidas por m.o suceptibles. Infecciones urinarias, piel y tejidos blandos complicadas. Neumonia adquirida en la comunidad.
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EFECTOS LATERALES
Nuseas y vmitos severossuspensin de la terapia administrar infusin a menor velocidad. Diarreas
Convulsiones y episodios mioclnicos ( 2%): ms frecuentes enpacientes con antecedentes de dao neurolgico previo, dao renalo que reciben dosis elevadas.
No presenta reacciones de hipersensibilidad cruzada con otros lactmicos, no obstante por si mismo, puede inducir reacciones dehipersensibilidad.
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Streptomyces clavuligerus
Isostero de penicilinas:
Sustitucin del azufre de la posicin 1 por oxgeno
Sustitucin metilos de la posicin 2 por una cadena 2-hidroxi-etilideno.
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Streptomyces clavuligerus
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ACIDO CLAVULNICO, SULBACTAM, TAZOBACTAM
Inactivadores irreversibles de muchas lactamasas mediadaspor plsmidos.
No tienen efectividad sobre las lactamasas mediadas xcromosoma.
No tienen actividad sobre m.o hiperproductores de lactamasas.
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Se asocian a penicilinas
Ampicilina / sulbactam :1/1 (sultamicilina)Amoxilina / c. clavulnico : 2/1Piperacilina / tazobactam: 8/1
Efectos laterales: Nuseas, vmitos, rash cutneo y diarrea
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Glicopptidos
Streptomyces Orientalis
Vancomicina: Frmaco de eleccinen el tratamiento de infeccionesproducidas por el MRSA,Corynebacterium jeikeium y S.neumoniae resistentes a otrosantibiticos.O
O O
O
O
O
OH
NH3+
OH
HO
NH
O
H2+N
NH
HN
OHHO
HN
OH
NH
O
O
HN
O
OH
HO
-O
O
O
NH2
O O
Cl
Cl
HO
Cl-
VANCOMICINA
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Glicopptidos
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Glicopptidos
VANCOMICINA
DOSIS: 1g c/12 hrs o 30mg x kg (fx renal normal) 15 mg x kg c/12 hrs (alteracin renal) por
eliminacin por esta va). Infecciones por Clostridium: 125 mg /6
hrs x 7-10 das va oral debido a que no seabsorbe.
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Absorcin parcial va oral t : 6 hrs - 7,5 das pacientes anricos UP: 55% 1g: 20-50 g/ml 2,5-3,1 g/ml en meninges
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Glicopptidos
EFECTOS LATERALES:Ototoxicidad > 30ug x mlSindrome del hombre rojoLeucopeniaTrombocitopeniaNefrotoxicidad probable
INTERACCIONES:
Drogas ototxicas y posiblementenefrotxicas
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Anlogos de glicopeptidos:Vancomicina telavancina, oritavancinaTeicoplanina Dalvabancina
Fueron desarrollados para mejorar parmetros farmacocinticos,tienen vidas media prolongadas, la vida media de de dalvancinaes de 147 a 258hrs, lo que permite la administracin semanal.
Tienen utilidad en MRSA y enterococo resistente a vancomicina
Dual mecanismo de accin: bactericidas, inhiben sntesis depeptidoglicano y alteran adems membrana celular
Lipoglicopptidos
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Lipoglicopptidos
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Lipoglicopptidos
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Lipoglicopptidos
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POLIMIXINAS
Compuestos por residuos aminoacdicos. Aislados en el ao 1947, desde diferentes
especies de Bacillus polymyxa. Grupo de antibiticos con 5 estructuras
diferentes: polimixina A , B, C, D y Erespectivamente.
Solo Polimixina B y Polimixina E (colistin) hansido usados en la practica clnica.
Han sido extensamente utilizados por va tpicaa nivel mundial en soluciones ticas yoftlmicas por dcadas.
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Polipptidos
Chemical structures of polymyxin B and colistin.The functional segments of polymyxins arecolored as follows: yellow, Na fatty acyl chain;green, linear tripeptide segment; red, the polarresidues of the heptapeptide; blue, thehydrophobic motif within the heptapeptide ring.
J Med
Che
m. 2
010
,53(
5): 1
898
1916
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Polipptidos
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POLIMIXINAS:
Fueron retirados gradualmente del mercado farmacuticoen el pasado, por sus antecedentes de nefro yneurotoxicidad y su uso fue reservado para pacientes confibrosis qustica. (infecciones pulmonares recurrentes porbacterias multiresistente)
La emergencia de bacterias g(-) multiresistente ha obligado asu reincorporacin en la practica clnica.
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Polipptidos
Antibitico bactericida, altera permeabilidad de la paredcelular al unirse a componentes de sta (mecanismos deaccin tipo detergente).
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Colistin
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ESTRUCTURA COLISTIN Y COLISTIMETATO SDICO
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Mas soluble, menos activo y menos txico
El CMS es una prodroga del colistin, inactiva, hidrolizada en plasma generando variosderivados entre ellos el Colistin. Administracin por va parenteral: iv, imColistin, aparece rpidamente despus de la administracin de CMS UP colistin: 50% CMS: eliminacin predominante por va renal (60%)
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Colistin
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REACCIONES ADVERSAS: Antecedentes de nefrotoxicidad: insuficiencia renal, informes recientes informan
que esta se produce en un 10% de los paciente incluso los crticamentecomprometidos (anteriormente se informaba de un 30%)
Antecedentes de neurotoxicidad: debilidad y parestesias. Reacciones de hipersensibilidad
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INDICACIONES TERAPEUTICAS: Bacteremias, neumonia asociada a ventiladores, infecciones de tracto urinario y
meningitis debida al Bacterias g(-) multiresistentes (MDR GNB) tales como:Kebsiella neumoniae, Pseudomonas aeuruginosa, acinetobacter baumanii
Exacerbaciones de infecciones pulmonares en pacientes con fibrosis quistica.
PD y PK de colistin en pacientes crticamente comprometidos es diferente a lospacientes con fibrosis quistica
Colistin
DAPTOMICINAAntibitico polipeptdico cclico derivado del S. roseosporus
ESPECTRO DE ACTIVIDAD: similar a vancomicina y teicoplanina, activosobre una gran variedad de bacterias g(+), incluyendo MRSA, bacteriasg(+) resistente a vancomicina incluyendo el enterococo.
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ANTIBITICOS LIPOPEPTIDICOS O PEPTOLIDOS
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MECANISMO DE ACCIN:
Interrupcin del transporte de aminoacidos a travs de membranacelular y alteracin del potencial de membrana citoplasmtica.Su actividad bactericida es concentracin dependiente.Alta unin a protenas plasmtica al igual que teicoplanina
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ANTIBITICOS LIPOPEPTIDICOS O PEPTOLIDOS
Antibitico bacteriosttico
Sndrome gris en nios prematuros y RN
Toxicidad hematolgica:
Reversible: dependiente de la dosis 25-50mg/kg/da
Irreversible: independiente de la dosis(aplasia medular)
Indicacin Terapeutica: Infecciones del TGIproducida por la salmonella typhi
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CLORANFENICOL
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ERITROMICINA
Streptomyces Erythreus
8-9 anhidro-6,9-hemiacetal
6,9-9,12 spirocetalEfectos TGI
H+
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Macrlidos
Propiedades:
Caractersticas bsicas, pocosolubles en agua.
REPRESENTANTES:ERITROMICINA: R1= O, R2= HCLARITROMICINA: R1= O, R2 = CH3ROXITROMICINA:R1 = N- OCH2-O-CH2-CH2-OCH3
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Macrlidos
40
Azitromicina (15 at)10 = N-CH3
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Macrlidos
ESPECTRO DE ACCION: Amplio espectro
Eritromicina: B. pertussis, sp Camphylobacter, Mycoplasmapneumoniae.Azitromicina:adems c/respecto a eritromicina: H. influenzae, H. parainfluenza,Moxarella catharralis y N. Gonorrhoeae.Claritromicina:Adems c/respecto a eritromicina: Chlamydia trachomatis,Moxarella catharralis, y Listeria pneunophiliaPoca actividad sobre H. influenzae o H. parainfluenza, pero s sumetabolito activo hidroxi-claritromicina.
Otros: toxoplasma
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Macrlidos
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PROPIEDADES FARMACOCINTICAS
Tmax: 1-4 hrsMuy lipoflicos alto volumen de distribucinAltas concentraciones tisulares utilidad en patgenosintracelulares: L. pneumofilia, sp Chlamydias y MycobacteriumBaja concentracin en FCE.Bajas concentraciones de azitromicina en huesos, tejido adiposo,msculos, y mucosa gstrica
t: 0.5 a 3 das con azitromicina en prstata, amgdalas,pulmones, riones, y otros tejidos ginecolgicos y urolgicos.
t plasma: 11-14 horas
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Macrlidos
Macrlidos
42
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Macrlidos
EFECTOS LATERALES
GIINHIBICIN CITOCROMO P-450HEPATOTOXICIDAD (atribuida a algunos esteres como estolato)
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Infecciones del tracto respiratorio y genitourinario producida porm.o susceptibles.
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Macrlidos
43
Variaciones estructurales-L cladinosa de posicin 3, se reemplaza por un grupo ceto.-Adicin de grupo metoxi en C6-Adicin de grupo carbamato en C11 - C12
Telitromicina
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Macrlidos: ketlidos (Cetlidos)
1er antibiotico ketlido
Carbamato: Mayor unin queeritromicina y claritromicina asubunidad 50S del ribosoma L-cladininosa
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TELITROMICINA
Macrlidos: ketlidos (Cetlidos)
44
-Grupo ceto (3) y metoxi (6)Confieren mayor estabilidad en medio cido.Mejora biodisponibilidad oral e impide la induccin de resistencia MLSB.
-Grupo carbamato imidazo-piridil en posicin (11-12)Mejora notoriamente actividad antimicrobiana y mejora interaccin con sitio blanco.
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Macrlidos: ketlidos (Cetlidos)
TELITROMICINA
Inhibe sntesis proteica por unin a subunidad 50S del ribosoma ESPECTRO DE ACCIN: actividad sobre MDRSP: multidrug resistent Streptococcus
pneumoniae Aprobada por la FDA para el tratamiento de la sinusitis bacteriana
aguda (ABS: 5 das), exacerbaciones de la bronquitis bacterianaaguda (AECB: 5 das) y neumona moderada a severa adquirida en lacomunidad (CAP o NAC: 7 a 10 das)
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Macrlidos: ketlidos (Cetlidos)
45
TELITROMICINA
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS 57% de biodisponibilidad Altas concentraciones en tejidos broncopulmonares y senos
paranasales (mayores que en plasma) Metabolizado por CYP 3A4 : N-oxido piridino derivado, con de
actividad bacteriana Vida media eliminacin: 9.8hrs excr: ppalmente por orina Inhibe CYP3A4 y CYP2D6: precaucin con drogas metabolizadas por
esta isoenzima: cisaprida, simvastatina, cafena, etc Dosis: 800 mg 1v/d
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Macrlidos: ketlidos (Cetlidos)
Lincomicina: S. Lincolnensis, Clindamicina semisinteticoAntibiticos bacteriosttico de amplio espectro.Cl: aumenta potencia y vida mediaCaracterstica importante: Distribucin a tejido seo.Inicialmente asociados a Colitis pseudomembranosa.
O
NH
N
O
S
HO
OH
OH
Cl
H
CLINDAMICINA
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ESPECTRO DE ACCINSimilar a los macrolidos: S. aureus, B. pertussis, S. neumoniae.Bacterias g(+), anaerobios, el protozoo toxoplasma.
INDICACIONES TERAPUTICAS
Infecciones del TR, tejido seo, tejidos blandos producidas por m.osuceptibles.
No son de primera eleccin.
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Propiedades Farmacocinticas
Absorcin oral rpida y casi completa(90% )Amplia distribucin en el organismo.t aprox .: 2.4 hrsExcrecin renal > fecal[ ]plasmtica dpdte de dosis
47
REPRESENTANTES
Estreptomicina S. griseusNeomicina S. fradiaeKanamicina S. kanamyceticusParomomicina* S. rimosusGentamicina Micromonospora purpreaEspectinomicina*S. espectabilisTobramicina S. tenebrariusSisomicina* Micromonospora inyoensisAmikacina Semisinttico Kanamicina ADibekacina Semisinttico Kanamicina BNetilmicina* N-etil derivado de Sisomicina
* discontinuados en Chile
O
O
CH2N H2
O H
NH2
O
NH2NH2
OH
O
O H
HO H2 C
O
O
OH
CH2NH 2
O H
Neomicina
O
OHO
NH2
OH
O
NHCCHCH2CH2NH2
OHCH2NH2
OH
O
OHNH2
OHCH2OH
O
OH
Amikacina
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ESPECTRO DE ACCION
Actividad sobre anaerobios, bacterias g(-) (Proteus. E.Coli,Klebsiellas, Salmonellas, Shigellas) y son sinrgicos sobreciertas bacterias g(+)
Mycobacterium Tuberculosis: Estreptomicina, Kanamicina
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Tuberculosis clnica
Infecciones del T. renal, tejidos blandos, septicemias
Infecciones del Tracto gastrointestinal: NEOMICINA
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PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
Inactivos por va oral.Baja unin a protenas plasmticast: 2hrs (fx renal normal); > 24 hrs (insuficiencia renal)Concentraciones elevadas a nivel renal.Excrecin renal.
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DOSIS
1,5-2mg x kg de peso: gentamicina, tobramicina, netilmicina
7,5-15mg x kg de peso: amikacina
SM: 1g x da por 3 meses o hasta baciloscopa negativa
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49
REACCIONES ADVERSAS
OTOTOXICIDAD : auditiva: kana >SM >> gentamicina
vestibular: SM>kana >>gentamicina
BLOQUEO NEUROMUSCULAR: ip> iv
NEFROTOXICIDAD: neo >kana >> gentamicina
SINDROME DE MALA ABSORCIN
DOLOR EN EL SITIO DE ADMINISTRACIN PARENTERAL
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INTERACCIONES
SINERGISMO CON OTROS NEFROTXICOS:
POTENCIACION DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR CONANESTESICOS GENERALES
DIMENHIDRINATO: ENMASCARA LA TOXICIDAD VESTIBULAR
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50
OOH OH O
OH
OHN
OHCONH2
CH3OH R2
CH3CH3 pKa3
pKa2
pKa1
Naturales:Clortetraciclina: S. aureofaciensOxitetraciclina: S. rimosus
TETRACICLINAS
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A valores de pH intermedio:
se epimerizan en el C4, generando epitetraciclinas de menoractividad que el compuesto original.
OH
R1 N(CH3)2HR4
HR2R3
OH O OHOH
OCO N
HR5
34567
10 12111 2
OHR1
HR4
HR2R3
OH O OHOH
OCO N
HR5
N(CH3)2
34567
10 12111 2
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Tetraciclinas
51
En soluciones cidas se genera anhidrotetraciclina
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Tetraciclinas
Epianhidrotetraciclina
O HCH 3O H
O HC O N H 2
N (C H 3) 2
O H O O H O
CH 3
O H O
OO H
O HC O N H 2
N (C H 3)2
O H O
IS O T E T R A C I CL IN A
ABCD
ABD
4
4
1 1
1 1
R e a cc i n tip o re tro C la isse n
6
6
En soluciones alcalinas: se genera isotetraciclina
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Tetraciclinas
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OHR1
HH
HOHCH3
OH O OHOH
OCO N
HH
N(CH3)2
34567
10 12111 2
TETRACICLINA
OHH
HHCH3
OH O OHOH
O
N(CH3)2
NH2
O
34567
10 12111 2
DOXICICLINA
OOH OH O
N
OH
NOH
NH2
O
CH3CH3CH3CH3
MINOCICLINA
REPRESENTANTES
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Deoxi-tetraciclinas
Tetraciclinas
OH
OOH
O O OH
OHCH3
H2NOC
N(CH3)2
M
O OOH
O
OH
CONH2
N(CH3)2
OH
OH CH3
1112
11 12
FORMACION DE QUELATOS DE TETRACICLINAS
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Tetraciclinas
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ESPECTRO DE ACCIN
Ricketsias:R. rickettsii: fiebre de las montaas rocosas (transmisin porgarrapatas)R. prowazekii tifus exantmico: (transmission por piojo)
MycoplasmasChlamydias, estreptococos, N. gonorrhoeae, Haemophillus ducreyi,Vibrio cholerae, Treponema pallidum, Treponema pertenue.
MECANISMO DE ACCIN:Bacteriosttico.
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Tetraciclinas
PROPIEDADES FARMACOCINTICAS
Absorcin oral variable: desoxi-tetraciclinas aprox.100%.
Absorcin con productos lcteos quelatos insolubles con ionesdi y trivalentes.
tmax: 2 - 4 horas
t : 6: tetraciclina, 11-26 horas:doxiciclina y minociclina.
Excrecin renal y fecal.
Sufren recirculacin enteroheptica.
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Tetraciclinas
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REACCIONES ADVERSAS
EFECTOS SOBRE TEJIDOS CALCIFICADOS O EN CALCIFICACIN :coloracin marrn permanente de dientes en nios entre 2 mesesy 5 aos de edad, depresin del crecimiento hasta en 40%(esqueleto del feto)
AUMENTO DE LA PRESION INTRACRANEANA
TOXICIDAD VESTIBULAR (minociclina): mareos, ataxia, nuseas yvmitos
SOBREINFECCIONES A M.O NO SUCEPTIBLES (hongos, etc).
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Tetraciclinas
REACCIONES ADVERSAS
GI: Ardor, molestias epigstricas y abdominales, nuseas,vmitos, diarreas.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: rash, urticaria, dermatitisexfoliativa, fotosensibilidad
ALTERACIONES HEPTICAS: ictericia.
TOXICIDAD RENAL: Sindrome de Fanconi (nuseas, poliuria,polidipsia, acidosis y glicosuria).
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Tetraciclinas
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Dosis:
Minociclina 200mg inicial y luego 100 mg cada 12 hrsDoxiciclina: 100mg inicial y luego 100 mg cada 24 hrsOxi y tetraciclina 1 a 2 g x da en 4 dosis
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Tetraciclinas
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En 1935, el descubrimiento de la accin bacteriosttica delProntosil permiti el desarrollo de las sulfonamidas.
Domagk en 1938 obtiene premio Nobel en Medicina por estedescubrimiento
NNH2SO2 N
NH2
NH2 NH2SO2 NH2
NH2
NH2NH2
PRONTOSIL +
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NH2 SO2NHR
NUCLEO BASE SULFONAMIDAS
Son anlogos estructurales y antagonistas competitivo del cidop-aminobenzoico en la sntesis de cido flico.
p-aminobenceno sulfonamida o sulfanilamida
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Sulfonamidas
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N
N
N
N
CH2OH
NH2
NH CO NH CH -CH2 - CH2 - COOH
C = OOHPTERIDINA
ACIDO GLUTAMICO
ACIDO FOLICO
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Sulfonamidas
ESPECTRO DE ACCINAmplio espectro: g(+) y g(-): Estreptococos, H. Influenzae, E.Coli, Shigellas,Salmonellas
INDICACIONES TERAPUTICAS
Infecciones del tracto respiratorioInfecciones del tracto UrinarioInfecciones del TGIPrevencin de infecciones en pacientes quemados
Poco utilizadas en la actualidad
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NH2 SO2NHN
S
SULFATIAZOL
NH2 SO2NH
N
N
SULFADIAZINA
NH2 SO2NHO
N
CH3CH3
SULFISOXAZOL
SO2NHNH2
ON
CH3SULFAMETOXAZOL
Sulfonamidas
NH SO2NH
S
NCO
COOHFTALILSULFATIAZOL
NH 2 SO2N
NN
Ag
SULFADIAZINA DE PLATA
Sulfonamidas
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PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
Activas por va oral, como sal sdicas se administran por vaparenteral (elevado pH).
Metabolismo heptico: acetilacinmenor solubilidad Excrecin renal, modificada por pH urinario
Sulfametoxazol: Cmax: 4 hrs: t:10hrs 65% unin a albumina Se asocia a trimetoprim que tiene t similar
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Sulfonamidas
EFECTOS LATERALES
Rx hipersensibilidad:
Cutnea: prurito, urticaria, fotosensibilidad
Cristaluria
Sobreinfeccin a m.o no suceptibles especialmente hongos
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Sulfonamidas
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CLASIFICACIN SEGN VIDA MEDIA
ACCIN CORTA: (cada 6 hrs) sulfadiazina, sulfaguanidina
ACCION INTERMEDIA: (cada 12 hrs) sulfametoxazol, sulfizoxazol
ACCIN LARGA: (cada 24 hrs) sulfametoxipiridazina,sulfametopirazina (discontinuadas)
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Sulfonamidas
Inhibidores de la dihidrofolatoreductasa
Se asocia a sulfonamidas enproporcin:
1:4-5 (TRIMETOPRIM)
1: 2.5 (TETROXOPRIMA)
DIAMINOPIRIMIDINAS: TRIMETOPRIM, TETROXOPRINA
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Sulfonamidas
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Tratamiento de infecciones del tracto respiratorioTratamiento de Infecciones del tracto renalTratamiento de infecciones del tracto gastrointestinal
INTERACCIONES
Bicarbonato de Sodio: facilita excrecinAnticidos: disminuyen absorcinAgentes acidificantes: aumenta riesgo de cristaluriaDiaminopirimidinas: aumenta accin bacteriana
INDICACIONES TERAPEUTICAS
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Sulfonamidas
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REPRESENTANTES:
METRONIDAZOLTINIDAZOLORNIDAZOL
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METRONIDAZOL TINIDAZOL
ORNIDAZOL
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Nitroimidazoles
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ACTIVIDAD ANTIBACTERIANABacteroides sppClostridium sppH. pylori
ACTIVIDAD ANTIPROTOZOARIATrichomonas vaginalisEntamoeba hystoliticaGiardia lamblia
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Nitroimidazoles
Se utilizan en el tratamiento de:
Infecciones urogenitales producidas por la trichomonas vaginalis
Infecciones del TGI producidas por entamoeba hystolitica
Infecciones del TGI producidas por giardia lamblia
Infecciones por bacterias anaerobias: Bacteroides spp, clostridiumspp
Tiene utilidad en la erradicacin del H. pylori asociado amacrolidos y amoxicilina.
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Nitroimidazoles
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N
NCH3 NO2
OH
METRONIDAZOL
N
NCH3 NO2
OH
CH2Cl
ORNIDAZOL
Vida media: 5 hrs 11 hrs
Metabolismo: heptico heptico
Excrecin : saliva, riones renal
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
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Nitroimidazoles
Glicilciclinas:
nueva clase de antibiticos derivados de tetraciclinas.
Terbutilglicilamido
TIGECICLINA
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Diseados para superar dosmecanismos comunes deresistencia a la tetraciclina:
resistencia mediada porbombas de eflujo
proteccin ribosomal.
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Glicilciclinas
OOH OH O
N
OH
NOH
NH2
O
CH3CH3CH3CH3
MINOCICLINA
Gran similitud estructural con laminociclina.
Diferencias considerables encuanto al espectro antimicrobiano ya las propiedades teraputicas.
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Aprobada por la FDA para eltratamiento de infeccionescomplicadas de piel y susanexos, infecciones intra-abdominales complicadas yneumonia adquirida en lacomunidad.
Glicilciclinas
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Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible isolatesonly)
Staphylococcus aureus (MRSA)Aerobias y facultativasGram(+) Streptococcus agalactiae
Streptococcus anginosus grp.(includes S. anginosus, S. intermedius, and S. constellatus)
Streptococcus pyogenes
S. pneumoniae
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacaeAerobias y facultativas sGram(-) Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
H. influenzae
Acinetobacter Baumanii
Bacteroides fragilis
Anaerobios Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides uniformis
Bacteroides vulgatus
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus micros
Prevotella
TIGECICLINA
ESPECTRO
DE
ACCIN
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Bacteriosttico, inhibe sntesis proteica
X Complejo de iniciacin
Reservado para el tratamiento de infecciones producida por el MRSA y PRSN
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Oxazolidinonas
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Oxazolidinonas
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EFECTOS LATERALES Nuseas, vmitos, decoloracin de la lengua Cefaleas Alteraciones hematolgicas: trombocitopenia, leucopenia,
anemia, pancitopenia
INTERACCIONES Inhibidores de la MAO Crisis hipertensivas con IMAOS Sindrome serotoninrgico con inhibidores de recaptura de
serotonina
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Oxazolidinonas
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Derivan de la Pristinamicina, una estreptogramina producida porel Streptomyces pristinaespiralis.Q y D se asocian en proporcin de 30% y 70% respectivamentepara aumentar su actividad antimicrobiana. (SynercidR)
Streptograminas
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Linezolida Quinupristina/dalfopristina
Vida media 4-5-5.5 hrs 0.9-1.1/0.4-0.7hrsMetabolismo Heptico
1 metabolito activoOxidativo2 metabolitos inactivos
Unin a protenas 31% 55-78/11-26
Excrecin Biliar RenalEfectos dao heptico Acumulacin No se conoceVa de administracin Oral, parenteral Parenteral
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
Estreptograminas: tiles en infecciones por enterococos resistentes aVancomicina
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