Guía de buena Práctica Hepatitis B crónica clínica en

Atención Primaria de Calidad

Guía debuena Práctica clínica en

Hepatitis B crónica

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Guía de Buena Práctica Clínica en

Hepatitis B crónica Coordinador Dr. José María Rodríguez Vicente

Consejo General de Colegios Oficiales de Médicos de España. OMC.

Asesores en la especialidad Dr. José Luis Calleja Panero

Profesor Titulado de Medicina. Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid.

Dr. Rafael Esteban MurCatedrático de Medicina. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Universidad Autónoma de Barcelona.

Autores Dr. José Luis Calleja PaneroProfesor Titulado de Medicina. Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid.

Dr. Enrique Peña ForcadaMédico de Atención Primaria. Centro de Salud Almazora. Castellón.

Dr. Fernando Sabio ReyesMédico especialista en Medicina de Familia. Hospital Universitario San Cecilio. Granada.

Dra. Ana Sarrión BosqueMédico de Atención Primaria. Centro de Salud de Bétera. Valencia.

Dra Kenia Torres CruzServicio de Gastroenterología y Hepatología.Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid.

Alberto Alcocer, 13, 1.° D 28036 MadridTel.: 91 353 33 70. Fax: 91 353 33 73 www.imc-sa.es • imc@imc-sa.es

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ISBN: 978-84-694-9806-4Depósito Legal: M-2011

El contenido de esta publicación se presenta como un servicio a la profesión médica, reflejando las opiniones, conclusiones o hallazgos propios de los autores incluidos en esta publicación.Dichas opiniones, conclusiones o hallazgos no son necesariamente los de Gilead, por lo que Gilead no asume ninguna responsbilidad derivada de las mismas en dicha publicación.

Prólogos 5-7

Introducción 9

GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónicaenEspaña 11

HistorianaturaldelainfecciónporvirusB 27

DiagnósticodelahepatitisporVHB 41

TratamientodelahepatitisB 51

ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica 73

índice

Prólogo

Laformacióncontinuadadelosprofesionalessani-tarioseshoyunaactividadineludibleyabsolutamentenecesariasisequiererealizarunejercicioprofesionalacordeconlacalidadexigida.Enelcasodelejerciciomédico,unaformademanteneresealtogradodecali-dadyresponderalasexigenciasdelaMedicinaBasadaenlaEvidenciaeselestablecimientodeunasnormasdeactuaciónacordesconelconocimientocientífico.

Elloesloquepretendenlas«GuíasdeBuenaPrác-ticaClínica»enlosdistintoscuadrosmédicos.HansidoelaboradaspormédicospertenecientesalámbitodelaAtenciónPrimaria,queviertenenellaslaexperienciadesutrabajoylargadedicaciónprofesionalysedirigenamédicosqueejercenenesemismomedio;portanto,sucontenidoeseminentementeprácticoytraduceloqueelprofesionalconocedeprimeramano,ayudándolealatomadeladecisiónmáseficiente.

Dr. Alfonso Moreno GonzálezPresidentedelConsejoNacionaldeEspecialidadesMédicas

Prólogo

Enlospaísesdenuestroentorno,laprofesiónmédicasehallainmersaenunacomplejasituación,comocon-secuenciadelnuevoentornosocialextraordinariamentecambiantequenoofrecetiempoparalareflexiónyelanálisis.Pero¿cuándonohasidoestoasí?

Laprofesiónmédica,atravésdesusorganizacionesprofesionales,hasabidodarprioridadalaformaciónconstantedetodossusmiembrosysonmuchoslosejemplosdeesto,comoasíloatestiguaeléxitodelasGuíasdeBuenaPrácticaClínica(GBPC).LaOrganizaciónMédicaColegial(OMC)iniciósuediciónenelaño2004ydesdeentonceshavenidoponiendoadisposicióndetodoslosmédicosestasherramientasdeactualizaciónacordesconelconocimientocientífico.

EsperamosqueestasGuías,decaráctereminen-tementepráctico,ayudenalprofesionalalatomadedecisiones,proporcionándoleparaello,demanerapre-cisayesquemática,opcionesdeactitudesdiagnósticasyterapéuticas,basadasenlaevidenciacientíficayencriteriosexclusivamenteprofesionales.

Lacalidaddesuscontenidosvieneavaladaporlosautoresdelasmismas,todosellosexpertosenlacorres-pondientemateria,ademásdecontarconlacolabora-ciónyelsellodelMinisteriodeSanidad,PolíticaSocialeIgualdad.

Dr. Juan José Rodríguez SendínPresidentedelConsejoGeneraldeColegiosOficialesdeMédicos

introducción

Apesardequeexisteunavacunaefectivadesdehacemásde25años,lahepatitisBcontinúasiendounimpor-tanteproblemadesaludpúblicaqueinvolucraamásde350millonesdepersonasentodoelmundo.

Ennuestropaís,lapoblaciónmenorde35añosestávacunadacasidemanerauniversal.Sinembargo,elfenómenodelaglobalizaciónhafavorecidolallegadaanuestromediodepersonasprocedentesdepaísesconaltaprevalenciadelaenfermedadqueconstituyenunaparteimportantedeloscasosnuevosquevemosennuestrasconsultas.Además,estamosasistiendoenlosúltimosañosalareactivacióndeinfeccionespasadasenpacientesquerecibenporcualquiermotivotratamientoquimioterápicooinmunosupresor.Estostratamientos,cadavezmásusados,puedencausargravescuadrosclínicosdereactivación,porloqueestáindicadorealizarunaprofilaxisadecuada.

EnlosúltimosañossehanproducidoavancesmuyimportanteseneldiagnósticoytratamientodelahepatitiscrónicaporvirusB.Enlapartediagnósticasehagenera-lizadoelusodenuevastécnicasmuysensiblesdedeter-minacióndeviremia,comolareacciónencadenadelapolimerasa(PCR)entiemporeal,quenosayudantantoenladecisióndeiniciareltratamientoantiviralcomoenlamonitorizacióndelmismo.Disponemosenlaactualidaddetécnicasparalaevaluaciónnoinvasivadelafibrosishepática,comolaelastografía,que,porsunulainvasi-vidad,permitenademásunaevaluacióndinámicadelalesiónhepáticaasociadaalainfección.

AtenciónPrimariadeCalidad GUÍADEBUENAPRáCTICACLÍNICAENHEPATITISBCRóNICA

Desdehacepocosañosdisponemosdefármacosantiviralesdeúltimageneración,comoentecaviryteno-fovirquepermitencontrolarlaenfermedadenlamayorpartedenuestrospacientes.Estostratamientosconsi-gueninclusonegativizarelantígenodesuperficieenunpequeñoporcentajedepacientes.EsnecesariocontinuarinvestigandoennuevasmedicacionesquepermitanuntratamientofinitoenlospacientesconhepatitisB.

ElpapeldelmédicodeAtenciónPrimariaenlahepa-titisBesclave.Esnecesarialadetecciónprecoz,espe-cialmenteenpacientesderiesgo,ylaevaluacióndelaafectaciónhepática.Laderivaciónyelposteriorsegui-mientodelospacientesqueprecisentratamientonosepuedenrealizardeespaldaalprofesionaldePrimaria.

Estemanual,escritopormédicosdeAtenciónPrima-ria,resumedemaneramuyclarayconcisalosprincipalesaspectosdiagnósticosyterapéuticosdelahepatitisB.Constituye,porsuaspectopráctico,unaherramientaesencialparaelmanejodeestaenfermedadenelámbitoextrahospitalario.

Dr. José Luis Calleja PaneroProfesorTituladodeMedicina.ServiciodeGastroenterología

yHepatología.HospitalUniversitarioPuertadeHierro.UniversidadAutónomaMadrid

Dr. Rafael Esteban MurCatedráticodeMedicina.HospitalUniversitarioValld’Hebron.

UniversidadAutónomadeBarcelona

GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónicaenEspaña

Dr.FernandoSabioReyesMédico de Familia. Hospital Clínico Universitario

San Cecilio. Granada

GENERALIDADES DE LA INFECCIóN POR VIRUS B

LainfecciónporelvirusdelahepatitisB(VHB)esaúnhoyunproblemadesaludpúblicamundial.Apesardedisponerdeunavacunaefectiva,seestimaqueel45%delapoblaciónmundialviveenáreasdealtapre-valenciadeVHByhaymásde350millonesdepacien-tesquepadeceninfeccióncrónicaporVHBentodoelmundo,el75%deloscualesviveenlaregiónAsia-Pacífico(1).Deéstos,alrededordeunmillónfalleceránafectadosporcomplicacionesdelVHBcomohepatitiscrónica,cirrosisohepatocarcinoma,queconstituyenladécimacausademuerteenelmundo,siendoelhepa-tocarcinomaelquintocáncermásfrecuenteentodalapoblación.

Enlospaísesoccidentales,laenfermedadesrela-tivamenterarayadquiridafundamentalmenteenlaedadadulta,mientrasqueenAsiayáfricalainfecciónporVHBcrónicaescomúnygeneralmenteadquiridaenelperiodoperinatalyenlainfancia,conunaaltatasadeinfecciónpersistente,quepuedellegaral90%

enniñosnacidosdemadresaltamenteinfecciosas(conantígenodesuperficieAgHBs+yantígenoeAgHBe+)ycercadel30%enniñosinfectadosdespuésdelperiodoperinatalhastalos5añosdevida(2).

Encambioenáreasdebajaendemicidad,comolospaísesoccidentales,lahepatitisBesunaenfermedadprimariadeadolescentesyadultoscomoresultadodeprácticassexualesderiesgoydelusodedrogasintra-venosas,conunatasadeportadorescrónicosentreel1yel5%.

CARACTERíSTICAS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B

ElVHBpertenecealafamiliahepadnavirus,infec-tanpreferentementehepatocitos.Elvirióncomple-to,llamadopartículaDANE,tieneundiámetrode42nm;secomponedeunaenvolturaformadaporproteínassintetizadasporelgenomaviral(antígenosdesuperficie)ymoléculaslipídicasderivadasdelhuésped,yunapartículacentralocorecompuestaporproteínasdelanucleocápside,elgenomaviralyuncomplejopolimerasa.

LaestructuragenómicadelVHBestáformadapordoscadenasdeADNde3.200nucleótidos.Dentrodelgenomasedistinguencuatrofragmentosdelecturaabierta:

– S/pre-S:codificatresproteínasdelAgHBs:SHBs,MHBsyLHBs.

GeneralidadesyepidemiologíadelahepatitisBcrónica…

– Core/pre-C:sintetizalasproteínas183a185quegeneranelAgHBe.

– P:sintetizalaADNpolimerasa.

– X:sintetizalaproteínaHBx,activadoradediver-sosoncogenes,implicadaenlapatogeniadelhepatocarcinoma.

GENOTIPOS VIRALES

Respectoalosfactoresdelvirus,enlosúltimosañossehaidentificadounavariabilidadgenéticadelVHBquehapermitidoclasificarloensietegenotipos(A-G)queseidentificanporunadivergenciasuperioral8%enlasecuenciadenucleótidos,constatándosequedichosgenotipostienenunatípicadistribucióngeográfica,ademásdediferentepatogenicidadyepi-demiología(tabla1).

Tabla 1. Prevalencia de los genotipos según la zona geográfica (3)

Genotipo Subtipo Distribución geográfica predominante

A adw2,ayw1 NoroestedeEuropa,NorteaméricayáfricaCentral

B adw2,ayw1 SudestedeAsia,ChinayJapónC ayr,adrq+,adrq-,adw2 SudestedeAsia,ChinayJapónD ayw2,ayw3 SurEuropa,OrienteMedioe

IndiaE ayw4 áfricaF adw4q- Nativosamericanos,Polinesia,

AméricaCentro-Sur

G adw2 FranciayEstadosUnidos

Elinterésdelosgenotipos,ademásdelepidemio-lógico,sedebeasurelaciónconaspectosevolutivosyterapéuticosdelvirus.Porotraparte,desdeelpuntodevistaclínico,notienenmayorinterés,alnodeterminarningunadecisiónensentidopronóstico-terapéutico.

MARCADORES SEROLóGICOS

Antígeno de superficie VHB (AgHBs):sedetectaensueroalacuartasemanadeinfección.SerelacionainvariablementeconinfecciónVHB.Laposibilidaddequeexistainfecciónconestemarcadornegativosólosepuededarentrescircunstancias:duranteelprimermesdelperiododeincubación,enlafasederesolucióndelainfeccióncuandosehanegativizadoelantígenosinllegaradesarrollarseelanti-HBsaúny,porúltimo,encasodemutacióndelVHBquedeterminalainca-pacidadparaexpresarelAgHBs.

ADN-VHB: supositividadindicareplicaciónviralconvaloressuperioresa104copias/ml.Sedetectacontécnicasdehibridaciónyreacciónencadenadelapolimerasa(PCR).

Antígeno del core (AgHBc): sudetecciónindicareplicaciónviral,perohaperdidoutilidadconelusodetécnicasdedeteccióndeADN-VHB.

Antígeno e (AgHBe):supositividadvaunida,casiinvariablemente,areplicaciónviral,sinembargo,sunegatividadnoimplicalaausenciadeésta,yaquelosenfermosinfectadosporvirusmutantesquenosin-

tetizanAgHBenolopresentanensuero.Suutilidadresideenidentificarlacepadevirusinfectante,salvajesiexpresaAgHBeomutantesinolohace.

Anticuerpos frente al AgHBc:aparecensimultánea-menteconladeteccióndelAgHBsypermanecendespuésdelaresolucióndelainfeccióncomopruebadecontactoconelVHB.Lospacientesvacunadosnopresentanesteanticuerpo,yaquelavacunasólocontieneAgHBs.

Enclínica,ladeteccióndeanti-HBccomoúnicomarcadorpuedeteneruntriplesignificado:serunfalsopositivo,enestoscasosnosedetectaADNviral.Lasegundaposibilidadesquesetratedeunainfec-ciónocultaporelVHBquesóloseexpreseconestemarcador,esunaopciónrarayaquesedetectaríaADNvírico.Laúltimaposibilidad,másfrecuente,esquesetratedeunainfecciónpasadayquenosedetecte,porhaberseperdidolosestímulosantigénicos,lapresenciadeanticuerposfrentealantígenodesuperficie,enestecasotampocosedetectaríaADNviral.

Anticuerpos frente al AgHBc tipo IgM:sunegati-vidaddescartalainfecciónporVHBaguda,menorde6meses.Suespecificidadnoesdel100%,yaquepuedeserpositivoencasodeinfeccióncrónica(superiora6meses)conreplicaciónviralalta.Esmarcadorespecí-ficodehepatitisviralagudaVHB.

Anticuerpos frente al AgHBs:sudetecciónsuponeunestadoinmunitariofrentealAgHBs,porloquesedetectatrasunainfecciónpasada,apareciendouni-doalanti-HBc.Envacunadoseselúnicomarcador

positivo.Nuncaaparecenantesdelos4mesesdelainfecciónporelVHB.

Unavezdetectadopuedepermanecerdeporvidacomoseñaldeinfecciónpasada,peroenalgunoscasossepierdeysólosedetectaanti-HBc.

Anticuerpos frente al AgHBe:indicativodebajarepli-caciónypocainfectividad.PuedeserpositivoconreplicaciónviralelevadacuandoelpacienteseinfecteporunacepamutantequenoexpresaAgHBe.SóloesútilparadetectarcepassalvajessiexpresanAgHBeomutantessinolohacen(tabla2).

Tabla 2. Utilidad práctica de los marcadores del VHB

Marcador Utilidad

AgHBs Infecciónagudaocrónica

Anti-HBc IgM Infecciónaguda

Anti-HBs Inmunidad

Anti-HBc Marcadordeprevalenciadeinfección

ADN-VHB Marcadordereplicaciónviral

MECANISMOS DE TRANSMISIóN

ElmododetransmisióndelVHBdepende,enpar-te,delaprevalenciadelaenfermedadencadaregión(tabla3).

Laformadetransmisiónperinataleslapredominanteenáreasdealtaprevalencia,mientrasqueenáreasderiesgointermediolatransmisiónhorizontal,sobretodoenprimerainfancia,eslamásfrecuente.Porelcontrario,enregionesdebajaprevalencia(España),lainfecciónseconsideraprincipalmenteunaenfermedaddetransmisiónsexualoporcontagioentreusuariosdedrogasporvíaparenteral.

Tabla 3. Epidemiología y formas de transmisión del VHB

Prevalencia Alta (10-20%)

Intermedia (3-5%)

Baja (0,1-2%)

Distribución geográfica

áfricasubsaharianaSudesteasiáticoChinaIslasPacífico

MediterráneoSudaméricaEuropaesteAsiacentralOrienteMedioJapón

Europaoccid.EE.UU.CanadáAustraliaNuevaZelanda

Edad típica de infección

Perinatal,1.ªinfancia

1.ªinfancia Adultos

Forma más frecuente

Materno-fetalPercutánea

PercutáneaSexual

SexualPercutánea

Transmisión perinatal: latasadeinfecciónenreciénnacidosdemadreAgHBsesdel90%.Elconta-giopuedeocurrirenelperiodointrauterino,duranteelpartoodespuésdelnacimiento.Porotrolado,laeficaciaprotectoradelavacunaneonatalestanalta(95%)quehacepensarqueelcontagioseamáspro-babledespuésdelparto.LaprobabilidaddequeelVHBatravieselaplacentaesbaja.

Nohayevidenciasdequelacesáreapuedaprevenirelcontagio.TampocopareceprobablequelalactanciapuedaaumentarelriesgodecontagiodelVHB(4).

PareceserquelaaltafrecuenciadetransmisiónperinatalenáreasendémicasestárelacionadaconlaaltaprevalenciadeAgHBeenmujeresenedadfértil,yaquelatasadeseroconversiónanti-HBeesbajaantesdelos20años(menordel20%).

Elriesgodetransmisiónmaterno-fetalserelacionaconlacapacidadreplicativadelVHBenlamadre.EnmujeresAgHBe-elriesgodecontagioalreciénnacidobajaal32%,frenteal90%demadresAgHBe+.

Elmarcadorquemejorsecorrelacionaconelriesgodetransmisiónmaterno-fetaleslacargaADN-VHBensangre.

Transmisión horizontal:elVHBescapazdesobrevi-virfueradelcuerpohumanolargosperiodosdetiempo,porloquesepuedetransmitiratravésdeartículosdelhogar,comocepillosdedientes,cuchillasdeafeitareinclusojuguetes,porloquesepuedetransmitiraniñosatravésdepequeñasheridasenlapielomucosas.

NosepuededescartarqueelVHBpuedatransmi-tirseporfluidoscorporalescomosaliva,semen,secre-cionesvaginalesy,enmenorfrecuencia,sudor,lechematerna,lágrimauorina(5).

Transfusión:estetipodetransmisiónhadisminuidoostensiblementetraselcontroldedonantesatravés

delcribadosistemáticomediantedeteccióndeAgHBs.Loscasosobservadosdecontagiosonconsecuenciadeladonaciónenperiodoventanadelainfección.EnEspañaseestimaesteriesgoen1porcada75.000unidadestransfundidas.

Transmisión sexual:eslaprincipalvíadecontagioenpaísesdesarrollados(alrededordel50%)(5).

Transmisión percutánea: normalmentesóloocu-rreenusuariosdedrogasporvíaparenteralquecompartenagujas.Otrasvíasincluyenlaacupun-tura,lostatuajesopiercingssincontrolhigiénicosuficiente.

Infección nosocomial:eselvirussanguíneomásfrecuentementecontagiadoenelámbitosanitario(5),suelehacerseatravésdeinstrumentalmédicoopincha-zosaccidentales,depacienteapacienteodepacienteasanitario.

Elriesgodecontagiotrasaccidenteconriesgobio-lógicoporpinchazoocorteseestimaenun20-30%paraelVHBconmaterialinfectanteAgHBe+,5%siesanti-HBe,3%paraelVHCy0,3%paraelVIH(6).Porelcontrario,latransmisióndelVHBdepersonalsanitarioapacientesesextremadamenterara.

Trasplante de órganos:nodebenutilizarseórganosparatrasplanteprocedentesdepacientesAgHBs+.LosinjertoshepáticosdedonantesAgHBs-peroanti-HBc+puedentransmitirlainfecciónalreceptor.

Principales grupos de riesgo para contraer hepatitis B

• Homosexualesmasculinos.

• Personasheterosexualesconmúltiplesparejassexuales.

• Usuariosdedrogasinyectablesquecompartenohancompartidoagujas.

• Personasconhistoriadeinfeccióndetransmisiónsexual.

• PersonasquevivenenlamismacasaquelosinfectadosconelVHB.

• ReciénnacidosdemadresinfectadasconelVHB.

• CompañerossexualesdepersonasinfectadasconelVHB.

• Internosalargoplazodeinstitucionescorreccionalesyprisiones.

• Pacientessometidosahemodiálisis.

• Trabajadoressanitariosencontactofrecuenteconlasangre.

• Pacientesypersonaleninstitucionesparadiscapacitadosmentales.

• Receptoresdeciertoshemoderivadosytransfusiones.

• ViajerosaáreasdealtaendemicidaddelVHB.Fuente:CDC2004.

EPIDEMIOLOGíA DE LA HEPATITIS B CRóNICA EN ESPAÑA

LaprevalenciadeportadoresdelVHB(AgHBs+)sesitúaentreel0,1yel2%enáreasdebajaprevalencia,comoEuropaOccidental,EstadosUnidos,Canadá,Aus-traliaoNuevaZelanda,aumentandohastael3-5%enregionesdeprevalenciaintermedia(paísesmediterrá-

neos,Japón,AsiaCentral,OrienteMedioySudaméri-ca)(7).Estaprevalenciaaumentahastael10-20%enzonashiperendémicascomoelSudesteasiático,Chinaoáfricasubsahariana(figura1).

Lavariabilidaddelrangodefrecuenciasenlatasadeportadoresalolargodelmundovienecondicionadaporlaedaddelaprimoinfección,queasuvezestáinversamenterelacionadaconelriesgodeevoluciónalacronicidad.

España,conunaprevalenciadeportadoresentreel2yel8%,seconsideraunpaísdeprevalenciainter-media.EneláreamediterráneamuchosdeloscasosdehepatitiscrónicaVHBsedebenavariantesquenoexpresanAgHBe(mutantes)(8).

EnEspaña,lavigilanciadelahepatitisBserealizaatravésdelaRedNacionaldeVigilanciaEpidemiológica

Figura 1. Prevalencia del VHB 2005 (AgHBs+)

AltaIntermediaBaja

(RENAVE)desde1995.Sehandesarrolladovariosestu-diosdeseroprevalenciademarcadoresdeinfecciónactualypasadaendistintascomunidadesautónomasyengruposespecíficosdepoblación,comodonantesygestantes.LaEncuestaNacionalde1996,publica-daporelInstitutodeSaludCarlosIII,observabaunaprevalenciaglobaldeanticuerposanti-HBcdel4,5%parapacientesde2a39años,llegandoal9,8%paraelgrupode30-39años.Deltotaldepacientesconanti-HBc,sóloenel20%sedetectóAgHBs(9).

LaOMSrecomendólavacunaciónfrentealVHBen1991entodoslosprogramasdeinmunización.EnEspaña,desde2002,todaslascomunidadesautóno-mashanincorporadolavacunaciónfrentealVHBalosreciénnacidos,loquehadisminuidodrásticamentelaincidenciadenuevoscasosdeinfecciónporVHB.

LasituaciónactualdeincidenciaymortalidadporVHBenEspañaenlosúltimosaños(1997a2008)analizadaporHernandoSebastiánet al.(10)sobrelosdatosincluidosenRENAVE,suponeunadisminucióndesde1995hasta2005,apartirdeaquíseproduceunaumentodelastasaspor100.000habitantes,aligualqueenelrestodeEuropa,hasta2008.Porgrupodeedad,elmásafectadosonlosadultosjóvenesde25a45años.Estedescensosedebeprobablementealiniciodelascampañasdevacunación.

EnelcasoconcretodeEspaña,seestimaqueen2005,aproximadamente111.000personaspadecíanhepatitisBcrónica.Siestapoblaciónnorecibiera

tratamiento,secalculaque20añosmástardehabría60.000eventosdemorbilidadymortalidady40.000fallecimientosrelacionadosconlaenfermedad,todoelloconuncostede1,84billonesdeeurosenasistenciasanitaria(11).

Porotraparte,enelaumentodelaincidenciadelosúltimosañosseintuyenvariosfactores,comoelaumentodepoblacióninmigrante,procedentesenalgunoscasosdezonasendémicasconelevadaprevalencia(áfricasub-sahariana)oconprevalenciaintermedia(Perú,Magreborepúblicassoviéticas),elturismocrecientehaciazonasdeprevalenciaintermediaoalta,elcomportamientodelahepatitisBcomoenfermedaddetransmisiónsexual,yelperfeccionamientodelastécnicasdiagnósticasymétodosdenotificacióndelaenfermedad.

LosusuariosdedrogasporvíaintravenosasonuncolectivodelapoblaciónconunaltoriesgodepadecerhepatitisBennuestromedio.Lapoblaciónpeniten-ciariatienemuchasprobabilidadesdecontraerestaenfermedadporserenunagranproporciónusuariosdedrogasvíaintravenosa,porprocederdesectoresmarginalesyporsusconductasderiesgo.EnEspaña,desdehace20años,seofrecedespistajeserológicocontraestapatologíaatodoaquelqueingresaenunaprisiónyserecomiendaalaspersonasconconductaderiesgo.Silorequieren,seaconsejavacunaciónconunapautarápida.

EléxitodelprogramadevacunacióncontralahepatitisBdesarrolladoenlasprisionesespañolasyla

implantacióndeprogramasdedisminucióndedañoshanconseguidoque,segúnelestudioPrevalhep,rea-lizadoporelGrupodeEnfermedadesInfecciosasdelaSociedadEspañoladeSanidadPenitenciaria(GEISESP),laprevalenciadeinfecciónporVHBenlasprisionesdenuestropaísseaactualmentedel2,6%,cifraquecontrastaconlaprevalenciadelvirusdelahepatitisC(22,7%)ydelvirusdelainmunodeficienciahumanaoVIH(10,8%).SianalizamosúnicamentealapoblacióndelasprisionesespañolasquetieneserologíacompletadeVHB,seobservaqueun32,1%dedichapoblacióntieneinmunidadpostvacunalalvirus,un30,4%inmu-nidadnaturaloinfecciónyun37,5%essusceptiblealainfecciónporVHB(12).

BIBLIOGRAFíA

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12.OrientacionesparaunmejormanejodelahepatitisBenEspaña.En:RecomendacionesdelGrupodeEstudiodelaHepa-titisB(GEsHeB).www.hepatitisbforum.com/GEsHeB.

HistorianaturaldelainfecciónporvirusB

Dr.FernandoSabioReyesMédico de Familia. Hospital Clínico Universitario

San Cecilio. Granada

LainfecciónporelvirusdelahepatitisB(VHB)representaunimportanteproblemaparalasaludpúblicaanivelmundial.EnlosúltimosañossehaproducidounimportanteavanceenelconocimientodelahistorianaturalydelainmunopatogénesisdelainfeccióncrónicaporVHB.

Larelacióncambianteentrelareplicaciónviralylarespuestainmunológicadelhuéspedsetraduceencambiosenlapatogeniadelaenfermedady,comocon-secuencia,enlaevolucióndelalesiónhepática.Setratabásicamentedelainmunidadcelular,queescapazdeeliminarlascélulasinfectadasybloquearlainfeccióndenuevascélulas.Laeliminacióndelaspartículasviralesintracelularesnodependesólodelaactividadcitolíticaespecíficasinotambiéndelasupresióndelaactividadviralporfactorescomoelfactordenecrosistumoralalfa(TNF-α)yelinterferón-γliberadosporlascélulasT.Elmecanismodecronicidaddependedeunarespuestaatenuadafrentealosantígenosviralesexpresadosensuperficie.Estarespuestaseobservaenlosenfermosportadoresasintomáticosysemantieneinclusodéca-dasdespuésdelaresolucióndelainfecciónVHB(1).

ApartedelabiologíamoleculardelVHBylosfac-toresdelhuésped,lacoinfecciónconotrostiposdehepatitis,comoelVHC,deltayotrosnoprimariamentehepatotrópicos,comoelvirusdelainmunodeficienciahumana(VIH),puedenafectarelcursonaturaldelainfecciónporelVHB,yporlotanto,tambiénlaeficaciadelaestrategiaantiviral.

Enelpacienteinmunocompetente,lamayoríadelasinfeccionesocurrendeformaasintomática;porelcontrario,hayunamayortendenciaalacronificaciónsiseadquiereenlasprimerasetapasdelavida.Lahepatitissintomáticaesraraenneonatos(menosdel1%)yocurreaproximadamenteenel10%deniñosde1a5años(2).Lahepatitisfulminanteesexcepcionalenpacientespediátricos,yloscasosconocidosocurrieronenhijosdemadresportadorascrónicasdeAgHBsyAgHBenegativo.Sinembargo,enadultoslahepati-tissintomáticasepresentaenunterciodepacientes,siendoelrestosubclínicosysóloun1%soncasosful-minantes,conunamortalidaddel70%(3).

LadisponibilidaddetécnicasdebiologíamolecularaltamentesensibleshapermitidolaidentificacióndelainfecciónVHBenindividuosconAgHBsnegati-vos,conosincirculacióndeanticuerposanti-HBsyanti-HBc.SeestimaquealrededordeunterciodelapoblaciónmundialhaestadoexpuestoalVHB,aunsinsaberlo.

SegúnelCDC,desarrollaránhepatitiscrónicapos-terioralcontactoconelvirus:

– El90%delosnacidosdemadresinfectadas.

– El30%delosniñosinfectadosentre1y5años.

– El6%delaspersonasinfectadasdespuésdelos5años.

Seconsideraqueunpacientepadeceunainfec-cióncrónicaporVHBsielADNyelAgHBspersistenennivelesdetectablesdurantemásde6meses.EnlaprácticaclínicalosportadorescrónicosdeAgHBspue-denserdivididosendosgruposserológicosfácilmenteidentificables,aquellosquesonAgHBe+yaquellosquesonanti-HBe+.Estadistincióntieneimportanciapro-nóstica(tabla1).

Tabla 1. Resumen de serologías del VHB

AgHBs AntiHBs

AntiHBcIgM

AntiHBcIgG

Hepatitisaguda

+ – + – +

Hepatitiscrónica

+ – – + +/–

Vacunación – + – – –

LahistorianaturaldelainfecciónporVHBcrónicaesmuyheterogénea.Elcursoclínicodelainfeccióncrónicaincluyecuatroetapasevolutivasbasadasenlainteracciónvirus-huésped(4)(tabla2).

FASE DE TOLERANCIA INMUNE

SecaracterizaporlapresenciadeAgHBsyAgH-Becirculantes,nivelesséricoselevadosdeADN-VHB(≥200.000UI/ml),nivelesnormalesodiscretamenteelevadosdetransaminasas,hígadonormaloconleveactividadhistológica,loqueindicaquehayunadébilrespuestainmunecontraloshepatocitosinfectados.

Estafaseinmunotolerantepuedepersistirdurante10a30añosencasosdeadquisiciónenetapaperina-tal;duranteestetiemposuelenestarasintomáticos.Losmecanismosqueprovocanlapérdidadelafaseinmunotolerantesondesconocidos,perolacargaviraldelamadrepareceestarenrelaciónconunmayorriesgodeinfecciónpersistenteenlosniños.

Porotraparte,estafasetieneunamenorduraciónencasodeadquisiciónenetapadeniñezoadulto.

Enpaísesdealtaendemicidad,comolosasiáticos,latasadeseroconversióndeAgHBsenniñosesmuybaja,menordel2%enmenoresde3años(5).

FASE DE ACLARAMIENTO INMUNOLóGICO

Seiniciacuandosepierdelatoleranciaalvirusylarespuestainmunecomienzaadestruirhepa-tocitosinfectados.Normalmenteocurredurantelaadolescenciaolaetapaadultaysecaracterizaporuncursofluctuantequeavecesrecuerdaunahepatitisaguda,caracterizadaporunadisminuciónprogresi-vadenivelesdeADN-VHB(≥20.000UI/ml),niveles

altosdetransaminasasycitolisis,AgHBepositivoquepuedepermanecerelevadoodisminuirrápidamenteenelmomentodelaseroconversiónanti-HBe,quesuponeeleventoclaveenlahistorianaturaldelainfecciónVHB,yaqueimplicalaregresiónbioquímicaehistológicadelainflamaciónenlamayoríadelospacientes(6).

Lafasedeinmunoaclaramientopuededurarmesesodécadas.Elriesgodeprogresiónparecesermayorenpacientesqueprogresandeunafaseinmunotole-ranteaunadeinmunoaclaramientoquetienenunaseroconversióndeAgHBeretardadayenlosquehantenidoreactivacióndelareplicacióndeVHBdespuésdelaseroconversióndeAgHBe.

Latransicióndeestafasealafasenoreplicativaoportadorinactivopuedeserrápidaounprocesopro-longado.Lamayorpartedeldañohepáticoseproduceenestafase;cuantomásprolongadasea,mayorseráelriesgodesufrirenfermedadeshepáticas.

Paradójicamente,unaexacerbaciónpuedeserunsignodebuenpronóstico,yaqueindicalaseroconver-siónylaaparicióndeanti-HBe,conlatransiciónaunafasenoreplicativaodeportador.

ESTADO DE PORTADOR INACTIVO DE AGHBS

UnmomentoimportantedelarespuestainmuneeslaseroconversiónAgHBeylaaparicióndeanti-HBe,quedandocomoportadorinactivodeAgHBs.Secarac-

terizaademásporAgHBspositivomásde6meses,bajosnivelesdeADN-VHB(≤20.00UI/mlo104copias/ml),histologíahepáticanormalydescensoonormalizacióndetransaminasas.

Lamejoríahistológicaocurremesesoañosdes-puésdelaseroconversiónAgHBe.Laincidenciaanualdeseroconversiónespontáneaocurreentreel2yel15%,dependiendodefactorescomoedad,niveldetransaminasasygenotipoVHB.PacientescongenotipoAyBtienenseroconversiónamenoredadcomparadoconlosgenotiposCyD.

Estaseroconversiónsesiguedemejoríaclínica,sinembargo,puederecurrirlahepatitisactivadebidoareversiónAgHBeohepatitisAgHBenegativo,loqueseestimaconunaincidenciaanualdel2-3%,siendomásfrecuenteenhombres,genotipoCyseroconversiónmásalládelos40años(7).

SeestimaquelaseroconversiónAgHBemástem-pranaounafaseAgHBepositivomáscortaseasociaaunamayorprobabilidadderemisiónsostenida.

ElseroaclaramientoespontáneodeAgHBspuedeocurrirdespuésdelaseroconversiónAgHBe,conunatasavariabledesdeel8%alos10añoshastael45%a25añosenalgunasseries(8).Sinembargo,enáreashiperendémicasestatasaesmásbajadebidofunda-mentalmenteaquelainfecciónesadquiridaenedadperinatal.

Estetipodeenfermosmuestraenlamayoríadeloscasosunaevoluciónfavorableconestabilidaddelprocesoymuybajoriesgodehepatocarcinomaycirro-sis.Laposibilidaddeperderelestadodeportadorconaparicióndeanti-HBssecalculaentreel1yel2%anual,loqueconfiereexcelentepronóstico.Engeneral,implicacontrolinmunológicodelainfección.

FASE DE REACTIVACIóN

AlgunosportadoresdeAgHBsinactivospuedendesarrollarreactivacióndelVHB(espontáneaoporinmunosupresión)conanti-HBepositivo.EstafasesecaracterizaporlanegatividaddeAgHBeconpositivi-daddeanti-HBe,ADN-VHBenniveles≥2.000-20.000UI/ml(104-5copias/ml),nivelesaltosdetransamina-sasynecroinflamaciónmoderadaograveconbiopsiahepáticaquemuestranivelesmoderadosdefibrosis(hepatitiscrónicaAgHBe-).

Labasemolecularparaestaformadelaenferme-dadpareceserunavariantedelVHBincapazdepro-ducirAgHBe,másfrecuenteengenotiposB,CyD,ymenosfrecuenteenelA.

LahepatitiscrónicaBAgHBenegativoseasociaconbajatasaderemisionesespontáneasprolongadas,yresultadifícildistinguirdelestadodeportadorinacti-vo,deformaqueéstetienebuenpronósticorespectoalanterior,quetieneenfermedadactivaconmayorriesgodecirrosisycarcinoma.Estadistinciónrequiere

lamonitorización,almenosdurante1año,denivelesdeADN-VHBytransaminasas.

ExisteunasegundaposibilidaddehepatitiscrónicaBAgHBepositivoquesecaracterizaporunosnivelesaltosdereplicación.Tieneunaposibilidaddeserocon-versiónAgHBeentreel50yel70%alos5y10añosdesdeeldiagnóstico;estaseroconversiónsueleacom-pañarsedeactividadcitolíticaynecrótico-inflamatoria.

VirológicamenteunporcentajedeestosenfermosquedacomoportadoresasintomáticosyavecessesiguededesaparicióndelAgHBsyaparicióndeanti-HBscondesarrollodeanti-HBe,peromantienenunnivelreplicativofluctuante.

Laevolucióndeambostiposdehepatitiscrónicaeshacialacirrosis,conunafrecuenciaanualdeentreel2yel5%.

HEPATITIS B OCULTA

EventualmentepuedeseguirunaúltimafaseenlainfeccióncrónicaporvirusBalargoplazoquemuestraunperfilserológicodehepatitisBresueltaoconausen-ciademarcadoresdeVHB,conpérdidadeAgHBsperopersistenciadeADN-VHBintegradoenhígadoaniveldelnúcleocelularolibreensuero.Desdeelpuntodevistaclíniconoexistenpruebasdequeestainfecciónocultapuedatenerunpapelconstanteeneldañohepáticoysóloexplicaríacasosaislados.Estainfecciónocultaexplicaríalareaparicióndeactividadviralensituaciones

deinmunodeficienciaolaposibilidaddetransmitirlainfeccióncuandosetrasplantasuhígadoaotropaciente.

LamanifestacióndeestainfecciónocultasinexpresarAgHBspuededebersebásicamenteadosmecanismos:unoseríadebidoaciertosreordenamien-tosdelgenomadelvirusquedaríanlugaracambiosenlasproteínasSquelashaceindetectablesconlosmétodosactuales,ylasegundaposibilidad,muchomásprobable,esque,sinexistircambiosenelgenoma,habríaunasupresióndelareplicaciónydelaexpresióndeéstequedeterminalaausenciademarcadores.

Desdeelpuntodevistapráctico,laimplicaciónesclaraparacontraindicarladonacióndeunhígadodeunenfermoconhepatitisBresueltaaunreceptorquenoposeemarcadoresdeVHB,yaqueelriesgodeinfec-ciónenelreceptorseríapróximaal100%.

Losfactoresderiesgoqueindicanmayorprobabili-daddeevoluciónnegativasonlaelevacióndelosvalo-resdeADN-VHB,lapersistenciadelAgHBe,elaumentodeenzimasdecitolisis.ElgenotipoCseasociaconunriesgomayorqueelB.

OtrosaspectosclínicosimplicanpredisposiciónparaelempeoramientodelahepatitisBcrónica,comolacoin-fecciónconhepatitisdelta,VHC,VIHyelabusodealcohol.

EVOLUCIóN A CIRROSIS

Eldesarrollodecirrosissehaasociadodeformaestrechaaunbalancedesfavorableentrelareplicación

delVHBylainmunidadfrentealvirus,queesincapazdecontrolarlareplicación,perocausadañohepático.Laaparicióndecirrosisesmásfrecuenteenlospacien-tesquenopresentanseroconversiónhaciaanti-HBeymantienenlareplicacióndelvirusapesarderepetidosepisodiosdeexacerbacionesbioquímicas,enaquellosquepresentarondescompensaciónhepáticaduran-telasexacerbacionesoenaquellosquepresentaronreactivaciones,sobretodoconreaparicióndelAgHBe.

Lapresenciadehepatitiscrónicaactivaenlabiop-siainicialnosehaasociadoaldesarrollodecirrosis.Lapresenciadepuentesdefibrosisonecrosisyreplica-ciónviralpersistenteopicosdeexacerbaciónsehanasociadoconmayorfrecuenciaaldesarrollodecirrosisenaquellospacientesanti-HBe+.

VHB Y HEPATOCARCINOMA

Estudiosepidemiológicosindicanquelaedad,elsexomasculino,agentesquímicoscomolaaflatoxina,elabusodealcohol,lashormonas,lasenfermedadesmetabólicas,lashepatitisviralesylacirrosishepáticasonlosfactoresderiesgomásimportantesparaeldesarrollodehepatocarcinoma(HCC).

ElVHByelVHCparecenlosfactoresmásimpor-tantes,yaqueseencuentranpresentesenel70-80%deloscasosdeHCC(11).

LosmecanismosporlosqueelVHBesoncogénicoparecenserlaintegracióndelADNviralenelADNhepa-

tocitario,laactivacióndeoncogenesogenessupresoresdetumoryelreordenamientocromosómico.

Constituyeelquintocáncermásfrecuente(5%deltotal).Enáreasdealtaendemicidad,laincidenciasesitúaenel0,1%personas/añodepacientesportadorescrónicosdeAgHBsasintomáticosyel3-5%encasosdehepatitiscrónicanotratadasincirrosisprevia(10).ApesardequelamayoríadecasosdeHCCaparecenenelhígadocirrótico,puedenversecasosdeHCCsobrehepatitiscrónicaactivaporVHB.

Variosestudiosdemuestranmayorriesgodehepa-tocarcinomaenpacientesAgHBepositivocomparadoconloscasosdeAgHBspositivoperoAgHBenegativo.

Estoindicalanecesidaddereevaluaratodoslospacientesinfectados,porlaposibilidaddeidentificaraaquellospacientesquepudieranbeneficiarsedel

Cirrosis20% HCC3-5%anual

Lesioneshepáticasmínimas Hepatitiscrónicaactiva

InfecciónporVHB

Fallohepáticofulminante≤1%

Resolución90-95%

Infeccióncrónica:5%adultos

40-80%sitransmi-siónvertical

Figura 1. Evolución natural de la infección por hepatitis B

empleodetratamientosantiviralesdeformaprecoz,yevitarasílaprogresiónaformasmásavanzadasdeafectaciónhepática.

BIBLIOGRAFíA

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DiagnósticodelahepatitisporVHB

Dra.AnaMaríaSarriónBosqueMédico de Familia. EAP Bétera. Valencia

DIAGNóSTICO DE HEPATITIS B

Laevolucióndelainfecciónporelvirusdelahepa-titisBdependedelosfactoresinmunológicosdelhués-pedydelascaracterísticasdelvirus.

Laedaddelpacienteenelmomentodelaprimo-infecciónesunfactorpredictivodeevoluciónhacialacronicidad:90%silainfecciónesperinatal,30%siseadquiereenlainfanciahastalos5añosymenosdel5%enadultosinmunocompetentes.

INFECCIóN AGUDA

Trasunperiododeincubaciónentre8y24sema-naspuedenaparecersíntomasgenerales(>50%),conastenia,anorexia,ictericia,fiebre,artralgiasymialgias…comunesaotrashepatitis.Haycasosasintomáticos,yen<1%delospacientesconictericia,puedecursardeformafulminante.

Eldiagnósticodelaboratoriosebasaenloshallaz-gospropiosdelaafectaciónhepática(elevacióndeenzimasdecitolisis,bilirrubinaconjugaday,enocasio-nes,alteracióndelafunciónhepáticaconafectacióndelasíntesisproteicaylacoagulación)ydelestudio

inmunológicoquedetectapartículasvirales,anticuer-posdelhuéspedycargaviral.

EnlafaseagudaespositivoelAcIgManti-HBcysedetectaelAgHBsengranpartedeloscasos.

Lasfasestraslaprimoinfecciónson:

Fase de inmunotolerancia

CursaconniveleselevadosdeADNviral,GPTcasinormalymínimaactividadhistológica.Suduraciónenjóvenesyadolescentesescorta(semanas),peromáslargaenloscasosdetransmisiónvertical(20-30años).

Fase de inmunoactividad

LosnivelesdeADNviraldisminuyenporaumentodelareactividadinmunológicadelhuésped.Seelevanlastransaminasasylaactividadhistológica.

Lamayoríadelospacientesdepuranelvirusydesa-rrollanlosanticuerposcontraelAgHBe.Algunosnodepuranelvirusyseconviertenenportadorescró-nicos.

Fase de baja o nula replicación viral

Losportadorescrónicospuedenpermanecerdurantetodasuvidaenunafasedeinactividadrepli-cativadelvirusytenerAgHBspositivoytransaminasasnormales,condetencióndelalesiónhistológica.

Enocasiones,sepuedeproducirunareactivaciónviralcondeterioroclínicoyprogresiónacirrosis.

Seroconversión del AgHBs

DesapareceelAgHBsyapareceelAcHBs.

INFECCIóN CRóNICA

LainfeccióncrónicasediagnosticaporladetecciónpersistentedelAgHBsduranteunperiododetiemposuperiora6meses,asociadogeneralmenteaelevacióndeGPT.

El70%delospacientesconAgHBepositivopre-sentanseroconversiónaAcHBedentrodelos10añosdehaberseinfectado,pasandoalestadodeportadorinactivo.

SipersisteelAgHBe,evolucionanmásrápidamenteacirrosishepática.Supresenciaserelacionaconunareplicaciónviralactiva.

LospacientesinfectadosconvirusHBmutantesquenoexpresanelAgHBenotienentendenciaalainactivacióndelareplicaciónviral.Algunossemantie-nenenfasedehepatitiscrónicayotrosevolucionanacirrosismásrápidamente.

Sonfactorespredictivosdeprogresiónacirrosislareplicaciónviralelevada,laedad>50años,sexomasculinoyconsumodealcohol.

LospacientesconnivelesdeADN-VHB<104copias/ml,AgHBenegativoyGPTenrangodenor-malidadtienenescasoriesgodepresentarcirrosis.

Marcadores serológicos en la infección por VHB

AgHBs Anti-HBs Anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB

Hepatitisaguda

+ - IgM + ->200.000

HepatitiscrónicaAgHBe+

+ - IgG + ->200.000

HepatitiscrónicaAgHBe-

+ - IgG - +>20.000

Portadorinactivo + - IgG - + <2.000UI/ml

Hepatitispasada - + IgG - + >12UI/ml

Vacunado - + - - - -

LapersonavacunadacontrahepatitisByqueadquirióinmunidadsólomostrarápositividadparaelAcHBsconlosdemásmarcadoresnegativos.UnniveldeAcHBssuperiora10mIU/mlesindicativodeseroprotección.

EldiagnósticodehepatitisagudasebasaenladeteccióndeAgHBsydeAcHBcdetipoIgM.

EnlafaseinicialdeelevadaviremiaeinfecciosidadsedetectaelAgHBe(15-30días)yacontinuación,enfasederesolucióndelainfección,senegativizaelAgHBeconpersistenciadurante2-3mesesdepartí-culasdeAgHBs.

DeformaparalelaalAgHBeyAgHBs,aparecenlosAcHBcinicialmentedetipoIgMydespuéstipoIgG.LosAcHBctipoIgMsuelendetectarsedurantelosprimeros6mesesdelaenfermedad.

Existeun«periodoventana»enelquesedetectanúnicamenteAcHBc,yaqueelAgHBssehanegativizadoytodavíanohanaparecidolosAcHBs.

Silarespuestainmunitariaesadecuada,todaslascélulasinfectadassondestruídas,lareplicaciónvíricaseinhibeylaenfermedadentraenremisión.EnelsuerodetectamoselAcHBsyelAcHBc.

El1-5%delosadultosconhepatitisagudaporVHBdesarrollanenfermedadhepáticacrónica.

PRUEBAS DE IMAGEN

Ecografía abdominal

Enlamayoríadeloscasosdehepatitisaguda,elhígadotieneunaspectonormal.

Puedeobservarseunamenorecogenicidaddifu-sadelparénquimahepático,conbrilloacentuadodelosmanguitosperiportales(partesblandasquerodeanlasramasdelavenaporta).Avecesseasociahepatomegaliayaumentodelgrosordelaparedvesicular.

Lamayoríadecasosdehepatitiscrónicatambiéntienenimágenesecográficasnormales.

Laecografíaabdominalpermitedescartarlesio-nessólidashepáticasasociadas.LaecografíaeslaexploraciónmásutilizadaparaelseguimientodelospacientesconhepatitiscrónicaBenladetecciónprecozdehepatocarcinoma.Elhepatocarcinomaseidentificacomounalesiónhipoecogénicainicialmen-te.Alcrecerpuedeaparecerisoohiperecogénica.Unaimagensospechosaenlaecografíarequieresiempreconfirmacióncontomografíaaxialcomputarizada(TAC)oresonanciamagnéticanuclear(RMN).

TAC abdominal

LatécnicahabitualeslaTACdinámicahelicoidal.Elhepatocarcinoma,alseruntumormuyvascularizado,presentaunreforzamientodelaseñalenlafasearterial.Lasensibilidaddeestaexploraciónsobrepasael90%.

Elastografía de transición

Esunnuevométododiagnósticonoinvasivoqueutilizalavibracióndebajafrecuenciayultrasonidosparaevaluarelgradodefibrosishepática(midelarigi-dezdeltejido).ElaparatoqueseutilizaenlaactualidadsellamaFibroscan®.

Latécnicapodríabeneficiaragrannúmerodepacientescomoposiblealternativaalabiopsiahepática,especialmenteparaconfirmarlapresenciadecirrosis.

Otraposibilidadclínicaeslaseleccióndepacientesquedebensometerseatratamientoydelmomentoadecuadoparainiciarlo.

BIOPSIA HEPÁTICA

Lahepatitiscrónicaevolucionahaciaelacúmuloprogresivodefibracolágena,laaparicióndenódulosderegeneraciónyelaumentodelapresiónportal,respon-sabledeldesarrollodecomplicacionesyelpronósticodelaenfermedad.

Lacuantificacióndelafibrosishepáticaserealizaconlabiopsiahepática.

Tienevalorpronósticoyenocasionesayudaadecisionesterapéuticas.Elpapelmásimportantedelabiopsiaesayudaradecidirlanecesidaddeuntra-tamientoantiviral.Porlotanto,labiopsiaseharásisuresultadopuedemodificareltratamiento.

PROFILAXIS DE LA INFECCIóN POR VHB

Vacuna contra el VHB – Todoslosreciénnacidos(B).– ReciénnacidodemadreVHB+juntoconla

inmunoglobulina(A).– Niñosyadolescentesnovacunadosconante-

rioridad(C).– Personalsanitario.– Homosexuales(A).– ADVP(A).– Pacientesdehemodiálisis(A).– VIH+(A).– Familiaresdeinfectado,cuidador,pareja(A).

GRUPOS DE RIESGO PARA EL VHB

– Usuariosdedrogasporvíaparenteral.

– Relacionessexualesderiesgo(homosexuales,promiscuos).

– Hijosdemadresinfectadas(tantodeformaperinataloverticalcomoposteriormenteuhorizontal).

– Cuidadores,convivientesyparejassexualesdeinfectados.

– Portadoresdetatuajesoacupuntura.

– Inmunodeprimidos(VIH,dializados).

– Personalsanitario.

– Personaldeinstitucionesespeciales.

MEDIDAS DE PREVENCIóN SECUNDARIA FRENTE A LA TRANSMISIóN DEL VHB

– Enfasedeinfectividad,nomantenerrelacio-nessexualessinprotección,silaparejanoestávacunada(C).

– Explicarlasvíasdetransmisión,paraevitaralmáximoelcontagio(nohacersedonante,nocompartirjeringuillassiseesadictoadrogasporvíaparenteral(ADVP),precaucionesenrela-cionessexuales)(A).

– DeterminarelAgHbsyelAnti-AHbsafami-liares,parejassexualesycuidadoresdeinfec-

tados,yadministrarlavacunasiestossonnegativos(A).

– Lasmadresportadoraspuedenofrecerlactanciamaterna,sibienpuedentransmitirelvirusporgrietassangrantesenpezón(D).

– AdministrardosdosisdevacunadeVHAalosinfectadoscrónicosalos6y18meses,salvoenáreasdeelevadaprevalencia,dondedebendeterminarsepreviamentelosAcdelVHA(D).

– Administrarenlasprimeras48horasconjunta-mentelainmunoglobulinaalaprimeradosisdevacuna,enpersonanovacunadaconuncontac-tosexualderiesgooporvíaparenteral,incluidounpinchazoaccidental(A).

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TratamientodelahepatitisB

Dra.KeniaTorresCruzServicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital

Universitario Puerta de Hierro. Madrid

Dr.JoséLuisCallejaPaneroProfesor Titulado de Medicina. Servicio de

Gastroenterología y Hepatología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid

INTRODUCCIóN

LahepatitisBesunproblemadesaludpúblicaimportante.Enelmundoseestimaqueexisten400millonesdepersonasinfectadasporelvirusdelahepa-titisB(VHB)yesteagenteesunadelascausasmásimportantesdecirrosisycáncerhepático.EnEspaña,lahepatitisBeslaterceracausadeenfermedadhepáticacrónicadespuésdelahepatitisCyelalcohol(1).

Durantelosúltimosañossehanproducidoimpor-tantesavanceseneltratamientodelahepatitisBquehanhechoposiblequeenunfuturoestaenfermedadseaerradicada,aunquehayqueresaltarqueestaenfer-medad,alsertandinámicaycambiante,enocasionespuederesultardifícilseleccionaralospacientesquemássebeneficiaríandelostratamientosactuales,quefundamentalmenteactúandisminuyendooinhibiendolareplicaciónviral(1).

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

ElobjetivodeltratamientoparalahepatitisBesmejorarlacalidaddevidaylasupervivencia,evitandolaprogresióndelaenfermedadacirrosis,cirrosisdes-compensada,enfermedadhepáticaterminal,cáncerhepáticoymuerte.

EsteobjetivopuedeseralcanzadosuprimiendolareplicacióndelVHBdeformapersistente,acompañán-dosedeunareducciónenlaactividadhistológicaydeunadisminuciónenelriesgodedesarrollarcirrosisyhepatocarcinoma.

Objetivos específicos

Elobjetivoideal,aunquepocorealistaconlostra-tamientosactuales,esconseguirlaseroconversióndelantígenodesuperficie.

EnlospacientesAgHBepositivoselobjetivoesconseguirlaseroconversióndelantígenoequeseacompañadeunadisminuciónodesaparicióndelareplicaciónviral.

EnlospacientesAgHBenegativooenaquellosAgHBepositivosquenoseroconvierten,elobjetivoesnegativizarelADN-VHButilizandotécnicasdedetec-cióncontécnicasdePCRatiemporeal(10-15UI/ml).

Asegurarungradodesupresiónviralqueconllevealaremisiónbioquímica,mejoríahistológicaypreven-cióndelascomplicaciones.

INDICACIONES DEL TRATAMIENTO

Lasindicacionesdetratamientosonlasmis-mastantoparapacienteAgHBe-positivocomonegativo.

Lospacientesdebenserconsideradosparatrata-mientocuandolosnivelesdeADN-VHBseencuentranporencimade2.000UI/ml(aproximadamente10.000copias/ml)y/olosnivelesdealaninaaminotransferasa(ALT)esténporencimadellímitesuperiordelanorma-lidad,ycuandolabiopsiahepática(omarcadoresnoinvasivosvalidadosenpacientesconVHB)muestrenmoderadaoseveranecroinflamacióny/ofibrosis(almenosdelgradoA2-F2segúnMETAVIR).

Sedebentomarencuentaciertosgruposdepacientes:

– Pacientes inmunotolerantes:generalmentepacientesmenoresde30añosdeedad,connive-lesdeALTpersistentementenormalesynivelesaltosdeADN-VHB,sinningunasospechadeenfermedadhepáticaysinhistoriafamiliardecarcinomahepatocelularocirrosis.Estospacien-tesdebenserseguidosperonotratados

– Pacientes con hepatitis crónica leve:ligeroaumentodelaALT(menosde2vecesellímitesuperiordelanormalidad)yleveafecciónhis-tológica(menordeA2-F2segúnMETAVIR).Enestospacienteshaydudasdelaventajaderea-

lizaruntratamientoantiviral,aunqueladecisióndebeserindividualizada.

– Pacientes con cirrosis compensada y ADN-VHB detectable:debenserconsideradosparatrata-miento,inclusocuandolosnivelesdeALTseannormalesy/olosnivelesdeADN-VHBsehallenpordebajode2.000UI/ml(aproximadamente10.000copias/ml).

– Los pacientes con cirrosis descompensada:requierentratamientoantiviralurgenteyasílograrunarápidasupresiónviralyprevenirlasresistencias.Perolospacientesconenfermedadhepáticaavanzadanosiempresebeneficiandeestaterapiasisontratadosenetapatardíadelaenfermedady,portanto,debenserconside-radosparatrasplantehepático.

TRATAMIENTO FARMACOLóGICO

Lapotenciadelefectoantiviraldependedelascaracterísticasfarmacocinéticasdelfármaco(absor-ción,distribución,concentraciónintracelular,vidamediayselectividaddelefectoantiviral)ydefac-toresdependientesdelpaciente,comoeladecuadocumplimentoterapéuticoyelgradodeafectaciónhepática.

LosfármacosaprobadosparaeltratamientodelahepatitiscrónicaBson:interferónpegilado,lamivudi-na,adefovir,entecavir,tenofovirytelbivudina.

Interferón

Elinterferónposeeactividadantiviral,antiproli-ferativaeinmunomoduladora.EndiferentesestudioscontroladosyenalgúnmetaanálisissehaobjetivadoqueelinterferónconvencionallograunarespuestabioquímicaconnegativizacióndelAgHBeenun30%deloscasos,aunquesólounaminoríadeellos(5-10%)consiguelaseroconversiónylanegativizaciónsosteni-dadelADNviral(2,3).LospacientesconnivelesaltosdeALT,cargaviral,genotipoAyausenciadecirrosis(4)constituyenelgrupoconmejorrespuestaalmismo.

Elinterferónpegiladoalfa-2.ªporsupartehademostrado,enpacientesAgHBepositivoynegativo,seruntratamientoeficazenmonoterapiayterapiacombinadaconlamivudina(paralospacientesconhepatitiscrónicaAgHBepositivo),siendosuperiorentérminosderespuestaviralalinterferónconvencional,especialmenteenpacientesdifícilesdetratar(nivelesdeADNdelVHBaltos,cifrasbajasdeALTycirróticos),conunaformadeadministraciónmássencillaqueéste.LosfactorespredictoresqueseasocianaunabuenarespuestaainterferónsonlapresenciadeALTmuyelevadaynivelesdeADN-VHBmuybajos(5-6).

Suprincipalventajaesquesetratadeunaterapialimitadaeneltiempo;losefectossecundarios,sinembargo,sonfrecuentesyconstituyenunaspectolimitantedeestetratamiento.Ademásestácontrain-dicadoenpacientesconcirrosishepáticadescompen-sadaydebeserutilizadoconprecauciónencirrosis

compensadas,porelriesgodeaparicióndebrotesdehepatonecrosis.

Lamivudina

Eselprimeranálogodelosnucleósidos(AN)apro-badoparaeltratamientodelahepatitiscrónicaB.EnpacientesAgHBepositivoynegativo,lalamivudinasuprimedeformarápidayeficazlareplicacióndelVHBlograndounamejoríaclaraanivelhistológico,quevaacompañadadereduccióndelaprogresiónafibrosis,conaltastasasdenormalizacióndeALTyunamayortasadeseroconversiónaanti-HBe(15-20%)quepla-cebo,estandoestaúltimaligadaalosnivelesdeALTpretratamiento(7-8);asímismo,eltratamientoalargoplazoconlamivudinamejoralasupervivenciayreduceelriesgodedesarrollodecomplicacionesfrentealospacientesnotratados(9).

Laseroconversiónanti-HBeasociadaapérdidadelADNdelvirusseincrementaconlosañosdetratamien-to(17%alañofrenteal27%alos2años,ysiendodel50%alos5añosydel76%alos8años)(10-11).

Desgraciadamente,laeficaciadelaprolonga-cióndeltratamientoestálimitadaporlaaparicióndemutantesdelVHBquesonresistentesalalamivudi-na(entornoal70%delospacientesalos5años),lascualesseasocianalapérdidadelosbeneficiosvirológicos,bioquímicosehistológicos(12-13).Enelmomentoactualningunaguíarecomiendacomenzaruntratamientoantiviralconlamivudinateniendoen

cuentaquelamayorpartedelospacientesrequierentratamientoalargoplazo.

Adefovir dipivoxil

Esunprofármacodeladefoviryfueelsegundoanálo-godelosnucleósidosaprobadoparasuusoenlahepatitiscrónicaB.TambiénhademostradosueficaciaenpacientesAgHBepositivoynegativoentérminosdemejoríaanivelhistológico,negativizacióndelADNviralynormalizacióndelascifrasdetransaminasas(alos5añosdetratamiento,aproximadamenteel70%delospacientesmantienenlasupresióndelareplicaciónvíricayvaloresnormalesdeALT)(14-15),conunatasadeaparicióndecepasmutantesalfármacoclaramenteinferioralalamivudina(menordel1%enelprimeraño,del5,9%alos3añosydel29%alos5años)(14,16).

HastaunterciodelospacientesAgHBepositivo,yenmenormedidaenlosAgHBenegativo,presentanunaescasarespuestaaltratamientoconadefovirdeformaprimaria,traducidaéstaenundescensodiscretodelADNviralyenunamínimamejoríadelacifradeALT,locualserelacionaconaltacargaviralaliniciodeltratamiento.

Telbivudina

Esunanálogodelosnucleósidosquehademos-tradosupotenciaantiviralenmodeloscelularesyani-males,asícomoenensayosenfaseIIyIII,enlosquesehamostradosuperioralalamivudinaentérminos

desupresiónviralyunamenortasaderesistenciasa2años,aunqueconunapérdidadelAgHBesimilarenambosfármacos(29-30).Losdatosalargoplazohandemostradoquelacifraderesistenciascrecedemaneraimportante.Lamayorpartedelasguíastampocorecomiendancomenzareltratamientocontelbivudina.

Entecavir

ElentecaviresunantiviralmuypotentequehademostradoenestudiosenfaseIIIsusuperioridadconrespectoaplaceboylamivudinaenlospacientesinfectadosdeformacrónicaporelvirusdelahepatitisB,tantoAgHBepositivocomonegativo,entérminosdemejoríahistológica,supresióndelADNviralynor-malizacióndelaALT(17-18).Asímismo,hademos-tradounaeficaciamenorenlospacientesquehandesarrolladoresistenciasalalamivudina,porloquenoserecomiendautilizarenestospacientes(19-20).

En los dos grandes estudios publicados enpacientesnaïvesAgHBe-positivoynegativonosehanobservadoresistenciasalentecavirduranteelprimerañodetratamiento(17,21),aunqueposte-riormentesehacomunicadouncasoderesistenciaalmismoduranteelprimerañodetratamiento(22).Enlosestudiosa5añossehaobjetivadolaaparicióndelasmismasenmenosdel1%delospacientes,sibiencabeseñalarquesonensayosnoespecíficamente

diseñadosparavalorarlatasaderesistenciasdeestefármacoalargoplazo(23-24).

Sinembargo,entrelospacientesquehabíandesa-rrolladopreviamenteresistenciasalamivudina,enel1%aparecíanresistenciasalasemana(48-25),enel9%alasemana96(26-27)yhastaenel15-19%alos3añosdetratamiento(28),porloqueestefármaconoesdeelecciónparaestetipodepacientes.

Tenofovir

EsunanálogodelosnucleótidosconunapotenteacciónantiviraltantoenVHBcomoenVIH.Funcionamedianteelbloqueodelaenzimatranscriptasarever-sa,lacualesresponsabledelareplicacióndelVHB.Eltenofovirlograunasupresiónviralmáspotentequeeladefovir,ademásdesereficazenlospacientesquehandesarrolladoresistenciasalalamivudina(31).EsutilizadoeneltratamientodepacientesadultosconhepatitisBcrónica(HBC)yenfermedadhepáticacom-pensadaydescompensada,conevidenciaderepli-caciónviralactiva,persistenciadeelevadosnivelesséricosdeALTyevidenciahistológicadeinflamaciónactivay/onecrosis.

Es,portanto,unanálogodeúltimageneraciónconeficaciademostradaenpacientesnuevosyenlosresistentesalamivudina,conunbuenperfildeseguridadysinquesehayandemostradoresistencias,siendoelantiviraloralmásprescritoenlaactualidadenEspaña,paraeltratamientodelaHCB(32).

TRATAMIENTO COMBINADO

Laventajamásevidentedelacombinacióndefármacosfrentealamonoterapiaeslaprevencióndeldesarrolloderesistencias,sibiendisponemosdepocosestudioscontroladosquecomparenlaterapiacombinadaconcadaunodelosdiferentesfármacosenmonoterapia.

La mayor parte de los estudios publicadossugierenquelaterapiacombinadaconstituyelamejorestrategiaparaprevenirresistencias,aunquenoseasociaaunamayorpotenciaantiviraldemaneradeterminante.Ademásnohayestudioshastaelmomentoquedemuestrenlaeficaciadeestaterapiacomoprevencióndeldesarrolloderesistenciasenpacientesnaïvesaunquesíalgunosdatospreliminaresqueapoyansuusoenpacientesquehandesarrolladoresistenciaalalamivudina(33-34).

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

Tratamiento de duración limitada con interferón pegilado alfa

Sesuelenadministrar180mcgenpacientesAgHBe-positivoconmayorprobabilidaddeseroconversiónHBe(ALTbasalmayorde3vecesellímitesuperiordelanormalidadyADN-VHBmenorde2.000UI/ml),porespaciode48semanas.

Tratamiento de duración limitada con AN

– LaduracióndeltratamientodependedelmomentoenqueseadministranlosantiviralesoraleshastaelmomentoenqueseproducelaseroconversiónHBe,porloqueesimpredeciblealiniciodelmismo.

– Laseroconversiónanti-HBeenpacientesAgHBe-positivoesmásprobableenpacientescon:ALTbasalelevada(másde3vecesellímitesuperiordelanormalidadyADN-VHBmenorde2.000UI/ml).

– Entecavirytenofovirsonpotentesinhibidoresdelareplicaciónviralytienenunaaltabarreragenéticaparaevitarresistencias,porloquepue-denserutilizadosconconfianzacomoprimeralíneadetratamientoenmonoterapia.Conteno-fovirsehaobtenidounapérdidadelantígenodesuperficiedehastaun10,8%.

– Serecomiendaprolongareltratamientode6a12mesestraslaseroconversiónalHBe.

Tratamiento a largo plazo con AN

– IndicadoenpacientesAgHBe-positivoquenoalcanzaronseroconversiónaanti-HBe,pacientesAgHBe-negativo.

– EsóptimomantenerlasupresióndelADN-VHBanivelesindetectablesporPCRatiemporeal,cualquieraqueseaelfármacoutilizado.

– Nohaydatosqueindiquenqueexisteunaventajadelacombinaciónde novoconANenpacientesnaïveentratamientoconteno-foviroentecavir.Síesciertoqueserecomien-danbajoalgunascondiciones:pacientesconelevadonivelbasaldeADN-VHB(loquesetraduceenaltaprobabilidaddedesarrollarresistencia)ypacientesconcirrosis(pacien-tesenlosquelaapariciónderesistenciaviralconllevaríaaunriesgomásgrave).

FRACASO DEL TRATAMIENTO

Enlospacientesenquenoseproduceundes-censosignificativodelaviremiaesnecesariocom-probarlaadherenciaaltratamiento.Sielpacienteesunpacientecumplidor,sedebeidentificarlasposiblesresistenciasaantivirales.Sisecompruebalapresenciaderesistencia,cambiaraunfármacomáspotentequeseaactivofrentealavarianteresistente.

REBOTE VIROLóGICO

Elrebotevirológicoestárelacionadoconlaapa-riciónderesistenciaalfármacoantiviral.

Encasoderesistencia,sedeberíainiciarunatera-piaderescateañadiendoelfármacoantiviralmásefectivoyconelmínimoriesgodeinducirlaaparicióndecepasmultirresistentes.

MANEJO DE RESISTENCIA A VHB

Encasoderesistencia,sedebeiniciarunaterapiaderescateapropiadaconantiviralesmáseficacesymínimoriesgodeinducciónderesistencia.Porlotanto,añadirunsegundofármacosinresistenciacruzadaeslaúnicaestrategiaeficaz.

Encasoderesistenciaalamivudinasedebeañadirtenofovir.

Enresistenciaaadefovir(1)serecomiendacambiaratenofoviryañadirunanálogodenucleósidos,comolamivudina(sihaymutaciónN236T)oentecavir(sihaymutaciónA181V/T).

Enresistenciaatelvibudina,añadirtenofovir.

Enpresenciaderesistenciaaentecavir,añadirteno-fovir.

Laresistenciaatenofovirnosehadescritohastaelmomento.

TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON ENFERMEDAD HEPÁTICA GRAVE

Cirrosis

EltratamientodelospacientesconcirrosisnodebebasarseenlosnivelesséricosdeALT,yaqueéstapuedesernormalenlaenfermedadavanzada.Elinterferónalfaaumentaelriesgodesepsisydescompensaciónenpacientesconcirrosis.

ElusodeANpotentesconmuybajoriesgoderesis-tencia,comotenofoviroentecavir,esespecialmenterelevanteenestegrupodepacientes.

EsimportanteunaestrechavigilanciadelosnivelesséricosdeADNdelVHBysiéstanoesindetectablealasemana48detratamiento,debeprevenirselaresistenciaañadiendounsegundofármacosinresistenciacruzada.

Lospacientesconcirrosisrequierentratamientoalargoplazo,conuncuidadosocontrolparaevitarlaresistencia.LosestudiosclínicosindicanquelasupresiónprolongadadelADNdelVHBpuedeesta-bilizaralospacientes,presentarreversiónparcialdelafibrosisoinclusoretrasary/oevitarlanecesidaddetrasplante.

Cirrosis descompensada

Lospacientesconcirrosisdescompensadadeberíansertratadosenunidadesdehígadoespecializadas.Laterapiaescompleja,yestospacientessoncandidatosparatrasplantehepático.

Eltratamientoestáindicado,inclusosielADNdelVHBesbajo,conelfindeprevenirlareactivaciónderecurrencia.ANpotentes(entecavirytenofovir)debenserutilizados(35).Sinembargo,haypocosdatosqueconfirmenlaseguridaddeestosagentesenlacirro-sisdescompensada.Dehecho,existentrabajosquedemuestranlapresenciadeacidosislácticaasociadaalautilizacióndeantiviralesenestospacientesdescom-

pensados.Sonpacientesdealtoriesgodedesarrollarinsuficienciarenal,porloquedebemonitorizarselafunciónrenaldemaneraestrecha.

Lospacientespuedenmostrarunamejoríaclínicalentaduranteunperiodode3a6meses.Sinembargo,algunospacientesconenfermedadhepáticaavanzada(Child-PughoMELDalto)puedennobeneficiarsedeltratamiento,porloquerequerirántrasplantehepá-tico.Enestasituación,eltratamientoconANpuededisminuirelriesgoderecurrenciadelVHBenelinjerto.

REACTIVACIóN VIRAL EN PACIENTES QUE RECIBEN QUIMIOTERAPIA

LareactivacióndelVHBenpacientesportadoresinactivossometidosatratamientodequimioterapiaesdeaproximadamenteun50%.Lospacientesconunacargaviralbasalde104copias/ml,portadoresdeAgHBeoALTbasalelevadasonmássusceptiblesdereactivación,asícomoelsexomasculinoyperteneceraunafranjadeedadmásjoven(36).

LareactivacióndevirusBsecaracterizainicialmen-teporlaapariciónoelaumentodelacargaviralensangre(mayoroiguala1log.),lareaparicióndeAgHBeenpacientesportadoresinactivosdevirusB(AgHBs-positivoyanti-HBe-positivoconcargaviralindetec-table)ylareaparicióndelAgHBsenlospacientesconhepatitisBpasada(AgHBs-negativo,anti-HBc-positivoconosinanti-HBs)(37).EstareactivaciónseacompañadeunaelevaciónimportantedelaALTyesfrecuente

laaparicióndecuadrosgravesquepuedenllevaraltrasplanteoalamuerte.

Sinembargo,lareactivacióndelvirusBnoseproduceentodoslospacientesinfectadosporelVHB.Elriesgodereactivaciónvaadependerdelperfilserológicodelhuésped,deltipodeenfer-medadoncológicaydelaintensidaddeinmu-nosupresióninducidaporeltipodetratamientoempleado.

Lospacientesconlinfomaylossometidosauntrasplantedemédulaóseaparecentenermáspredis-posiciónasufrirreactivacionesdelVHBtraslaquimio-terapiaencomparaciónconotrotipodecáncer.Estehechopuederelacionarseconelusodeunrégimenpoliquimioterápicomásinmunosupresorqueestaríafavorecido,enelcasodellinfoma,conciertoefectoinmunosupresorintrínseco,quepodríafavorecerlaseroconversióndepacientesanti-HBcyanti-HBs-positivo.

Muyrecientementesehandescritomúltiplescasosdereactivaciónviralenpacientesquereci-bentratamientoconterapiasbiológicas(infliximab,adalimumab),asícomoanticuerposmonoclonales(rituximab).Esesencial,portanto,quecualquierpacientequevayaarecibirtratamientoinmunosu-presortengaunaserologíacompletadelvirusB.Elpacientepositivodeberecibirprofilaxisyelnegativovacunarse.

TRATAMIENTO DE LA REACTIVACIóN DEL VIRUS B

TraseldiagnósticodelareactivacióndelvirusB,laprimeralíneademedidaatomardeberíaserlasupre-sióndeltratamientoquimioterápicoparaestablecerelsistemainmune.Sinembargo,estaacciónpuedederivarenunadisminucióndelaeficaciadeltrata-mientoconaumentodelamortalidad.Antesdetomarestadecisiónsedebenconsiderartodoslosriesgosybeneficios.

Lasiguientemedidaatomareslainstauracióndeltratamientoantiviral.Lamayoríadelosestudiospubli-cadoshanutilizadolalamivudinaporserelfármacodisponibledesdehaceaños.Sinembargo,lalamivudinapresentaunaaltatasaderesistencias,loquelarelegaaunsegundoplanoterapéutico.Actualmentesehauti-lizadoentecavirytenofovir,conexcelentesresultadosclínicosyvirológicos(38-39).

Losfármacosdeprimeraelecciónparaeltrata-mientodelareactivacióndelvirusBdebenserlosmismosquelosempleadosparaeltratamientodelahepatitiscrónica.Sedebenadministrardeinicioaquellosfármacosconunamayorpotenciaantiviralyconmenortasaderesistenciasalargoplazo.Hoyendíalosdosfármacosquecumplenestosrequi-sitosyquedeberíanserutilizadossoneltenofoviryelentecavir.

Elmejortratamientoeslaprevención.Existeampliaevidenciacientíficadequeeltratamientoantiviralpre-vienelaaparicióndereactivaciónenpacientessome-tidosaquimioterapiaoterapiainmunosupresora.Lamayorpartedelosestudiossehanrealizadoconlami-vudina,peroenelcasodeadministraciónprolongadadebenutilizarseantiviralesdeúltimageneración(teno-foviroentecavir).Estosfármacosdebenadministrar-sedesde1semanaantesdecomenzareltratamientohasta6mesesdespués.

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ControlyseguimientodelpacienteconhepatitisBcrónica

Dr.EnriquePeñaForcadaMédico de Atención Primaria. Centro de Salud Almazora.

Castellón

Existendistintosparámetrosdevaloraciónalares-puestaaltratamiento.Losparámetrosbioquímicos,histológicos,serológicosyvirológicos.Lamonitoriza-cióndeestosparámetrosdeberealizarsealos3mesesdeiniciadoeltratamientoyluegocada3meses,conelobjetodecontrolarlarespuestaaltratamiento,detec-tarloscasosdefalloprimariodeltratamiento,deres-puestaparcialoderebrotevirológico(vertablas1y2).

Tabla 1. Definiciones tradicionales de respuesta al tratamiento de la hepatitis B crónica*

•Respuestabioquímica:normalizacióndelosvaloresséricosdealaninaaminotransferasa(ALT).

•Respuestahistológica:descensode,almenos,2puntosdelíndicedeactividadhistológica(IAH,0-18puntos)encomparaciónconlabiopsiapreviaaltratamiento.

•Respuestaserológica:pérdidadelAgHBeyaparicióndelanti-HBeenpacientesconHBCconAgHBepositivoprevioaltratamiento(seroconversiónaanti-HBe).

•Respuestavirológica:disminucióndelasconcentracionesADNdelVHBavaloresindetectablesmediantetécnicasdereacciónencadenadelapolimerasa.

•Respuestacompleta:cumplimientodeloscriteriosderespuestabioquímica,histológica,serológicayvirológica,máslapérdidadelAgHbs.

HBeAg:antígenoedelahepatitisB;HBsAg:antígenodesuperficiedelvirusdelahepatitisB;HBC:hepatitisBcrónica.*AdaptadadeLooketal.

Elproblemadeestecontrolesquetienesuslimi-tacionesprácticas.

Los valores de ALT: nosonbuenospredictores,puespuedentenerfluctuacionesosernormalesantesdeltratamiento.Puedenpermanecerelevadostraseltratamientoporotrascausas,comounhígadograso,hepatitisporfármacosoingestadealcohol.

La biopsia hepática: esunatécnicainvasivacos-tosaqueademáspuedeconllevarerroresdependiendodelatomademuestra(lapericiadequienlarealiceylacantidaddemuestraquetome).

La respuesta serológica: sóloesútilenpacientesconHBCconantígenoedelahepatitisB(AgHBe)positivo,loqueocurreenunporcentajerelativamentebajo.

La negativización del AgHbs:sóloocurreenun1-3%depacientesporaño.

Los valores del ADN del virus: eselparámetroquesecorrelacionamejorconlaaparicióndelascomplica-cionesdelaHBC.Puedenfluctuardeformaespontá-neaodependiendodelgradoyelestadiodelaenfer-medadhepáticaydeltratamientoantiviral.

Los análogos de los nucleósidos y nucleótidos (NUC): ofrecelasventajasdeuntratamientooral,mejoralatoleranciaylaposibilidaddeadministrar-loenpacientesconenfermedadhepáticaavanzadaydescompensada.Porotraparte,ofrecetambiénciertosinconvenientes,comosonsuduraciónprolongaday

hastaindefinidaenlamayoríadeloscasos,ylaposi-bilidaddeseleccióndecepasdelVHBconresistenciaalfármaco.

Recientemente,laAsociaciónEuropeaparaelEstu-diodelHígadoharecomendadounanuevaclasifica-cióndelarespuestavirológica,queseadaptamejoralostratamientosactuales(tabla2).

Tabla 2

Terapia basada en interferón alfa

Terapia basada en análogos de los

nucleósidos

Respuesta virológica

ADN-VHB<2.000u/mlensemana24deltratamiento

ADNdelVHBindetectableenlasemana48deltratamiento

Fallo primario del tratamiento

Descensode<1log10u/mlenlasemana12deltratamiento

Respuesta parcial

– ADN-VHBdetectable,peroconundescenso<1log10u/ml.Conlamivudinaytelbivudina,estaevaluaciónseharáenlasemana24.Conentecavir,adefovirdipivoxiloy/otenofovir,deberárealizarseenlasemana48.

Rebote virológico

– Elevaciónmayoroiguala1log10u/mldelADNmásbajoobservadoduranteeltratamiento.

RESPUESTA VIROLóGICA PARCIAL

Sedefinecomoladisminución>1log10U/mldelosvaloresséricosdeADNdelVHB,sinllegaraserestosvaloresindetectables.

Entratamientosconlamivudinaytelbivudina,porserfármacosdemoderadapotenciaydebajabarreragenética,seevaluaráestarespuestaenlasemana24deltratamiento.

Entratamientosconentecavir,adefovirdipivoxiloy/otenofovirserealizaráenlasemana48deltrata-miento(tratamientosdealtapotenciayelevadabarreragenética).

REBOTE VIROLóGICO

Otambiénllamadofallosecundariodeltratamiento.

Eselprimerindicadorclínicoderesistencia,adife-renciadelbioquímico,quepuedetardarsemanasoañosenmanifestarse,yconsisteenelrepuntedelosvaloresdeADNdelVHBenalmenos1log10U/mlenrelaciónconelvalormásbajoobservadoduranteeltratamiento,enunpacientequecumpleadecuada-menteconlamedicación.

Sedebeconfirmarporunasegundamediciónalcabode1mes,aexcepcióndeloscasosconelevaciónconcomitantedelosvaloresdeALT,enlosqueestaconfirmaciónseobviará.

Elrebotevirológicoindicaquenohayunaade-cuadaadhesiónaltratamientooquesehageneradoresistenciaaéste,oambossimultáneamente.Unosmesesmástardesueleocurrirelrebotebioquímico(elevacióndelosvaloresdetransaminasas)yluegoelreboteclínico,queeslasumadelosanterioresysueleasociarseconprogresióndelaenfermedadhepática.

RESISTENCIA A ANTIVIRALES

SoncepasmutantesdelVHBquesonmenossus-ceptiblesalosefectosdeunfármacodeterminado.SesueledarenaquellospacientesquemantienenvaloreselevadosdeADNduranteeltratamiento,razónporlaqueelfármacoelegidodebeserpotenteydeacciónrápida.

Porotraparte,hastalafechaactual,nosehanevidenciadoresistenciasaltratamientoconinterferónenningúnpaciente.

Lapresenciadefalloprimario,respuestavirológicaparcialyrebotevirológicoobligaaajustar,yenmuchasocasionesacambiar,eltratamiento,bienañadiendootrofármacoobiencambiandoaunfármacomáspotente,porloquesudiagnósticoesesencial.

PREVENCIóN DE RESISTENCIAS

Paraevitarenlamedidadeloposibleestasresis-tenciasyasílascomplicacionesenelmanejoterapéuti-codeestospacientes,debemosatenderaunascuantas

premisas,quepuedenhacernosreducirlafrecuenciadeaparicióndeéstas.

– Sedebeiniciartratamientoantiviralsólocuandoexistaindicación.

– Comohemoscomentadoconanterioridad,dadoquelasupresiónincompletaenlosprimeros6-12mesesconllevaunmayorriesgoderesistencia,esimportanteusarfármacosqueproduzcansupresiónviralóptima(elevadapotencia)yquetenganunaelevadabarreragenética(entecavirotenofovir).

– Educaralpacientecorrectamente.Laeducacióndelpacienteexplicándolelaidoneidaddeltrata-miento,laduraciónylaspautasaseguirdecon-trol,asícomolasimplicidaddelostratamientos,mejoranlaadhesión.

– Laterapiainicialconlamivudinaotelbivudinanoesaconsejableporlaelevadaincidenciaderesis-tencias.Encasoderespuestavirológicaparcial,sedebemodificarlaestrategiaterapéuticacam-biandoelfármacooañadiendootrodepotenciaaltaysinresistenciacruzada.

FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA

Antesdeiniciareltratamiento,esimportanterea-lizarunaevaluacióncompletadelpaciente,identifi-candolascaracterísticasbasalesquepuedaninfluir

enlaevolucióndesuenfermedadhepáticaypredecirlarespuestaaltratamiento.

DistintosestudiosdemuestranqueenlospacientesconHBCconAgHBepositivo,lasmayorestasasdeéxitoseobservanensujetosjóvenes,desexomujer,derazanoasiática,coninfeccióndecortaduración,engeneraladquiridaenlaedadadultayconelanteceden-tedeuncuadrodehepatitisaguda.Lacoexistenciadeotrosvirushepatotrópicos,comoelvirusdehepatitisCy/oelvirusdelahepatitisdelta,y/oelvirusdeinmu-nodeficienciahumana,engeneral,conllevaunamayorprogresióndelaenfermedadhepáticayunapeorres-puestaaltratamiento.Lapresenciadeenfermedadesdebaseocomorbilidadrepercutesobrelatoleranciaalosfármacosadministradosysueleasociarseaunpeorpronósticoyaunamenortasaderespuestavirológica.

EnlospacientesconHBCconAgHBenegativo,eltratamientosueleprolongarse,especialmentesiseuti-lizanantiviralesporvíaoralylosfactorespredictivosderespuestanoestánbienestablecidos.

Enambosgruposdepacientes,tantoconAgHBepositivocomonegativo,losfactoresquehandemos-tradoserpredictoresdemejorrespuesta,yaseaconinterferónoconNUC,son:

– LosvaloresbasalesdeALTelevadosenmásde3veceslosvaloresnormales.Engeneral,valoresmáselevadosdeALTseasocianamayoresposi-bilidadesderespuesta.Asimismo,enlospacien-

tesconAgHBepositivotratadosconinterferón,laelevacióndelosvaloresdeALTduranteeltra-tamientosueleasociarseapérdidadelAgHBeyaseroconversiónaanti-HBe.

– Elgradodeactividadinflamatoriaenlabiopsiahepática.Amayoractividadnecroinflamatoria,superiora2puntos,mayoresposibilidadesderespuesta.

– ValoresdeADNdelVHBbajos,pordebajode107U/mlantesdeiniciareltratamiento.

LosgenotiposAyBdelVHBpresentanmayorestasasderespuestavirológicayserológicaconeltra-tamientoconinterferónencomparaciónconlosgeno-tiposCyD,mientrasqueparalosantiviralesoraleselgenotiponohademostradoserunfactorpredictivoderespuesta.Lapresenciadelesionesdefibrosisavan-zadaserelacionaconunabajarespuestaalinterferón;antiviralesporvíaoral.Elantecedentedeuntrata-mientoprevioysinéxitoconinterferónnoinfluyeenlarespuestaalosNUC,mientrasqueuntratamientofallidoconNUCydesarrolloderesistenciasaéstossueleasociarseaunatasamásbajaderespuestaaotrosNUCycontraindicaelusodeanálogosdeNUCdelamismafamilia.

Duranteeltratamiento,loscambiosenlosvalo-resdeADNdelVHBconstituyenelmejorindicadordeeficaciadeltratamiento.Sobrelabasedelamediciónperiódicadesusconcentracionesydelosmarcadores

serológicosdeVHB,sehanidentificadoparámetrospredictivosderespuesta(tabla3).

Tabla 3

Durante la terapia con interferón alfa•LadisminucióndelasconcentracionesdeADNdelVHB

avalores<20.000U/mlenlasemana12detratamientoseasociaaunaprobabilidaddel50%deseroconversiónaanti-HBeenlospacientesconHBCconHBeAgpositivo,odelograrunarespuestavirológicapersistenteenlospacientesconHBCconHBeAgnegativo.

•LadisminucióndelosnivelesdeHBeAgalasemana24detratamientoseasociaamayortasadeseroconversiónaanti-HBe.

•LadisminucióndelosvaloresdeHBsAgdentrodelasprimeras24semanasdetratamientoyladisminucióndelADNcircularcerradocovalente(cccADN)intrahepáticotambiénseasocianaunamayortasaderespuestavirológicayserológica,aunquetodavíanoexisteunaevidenciasuficientealrespecto.

Durante la terapia con análogos de los nucleósidos/nucleótidosLadisminucióndelosvaloresséricosdeADNdelVHBhastaserindetectablesenlasemana24conlamivudinaytelbivudina,oenlasemana48detratamientoconadefovir,entecavirytenofovir,seasociaaunamayortasaderespuestavirológicapersistentealargoplazo,aunamayorposibilidaddeseroconversiónaanti-HBeyaunmenorriesgodeseleccióndecepasdelVHBresistentesaltratamientoantiviralyes,portanto,unodelosobjetivosmásimportantesdeltratamiento.

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