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Receptor de antígeno Receptor de antígeno del linfocito T y el del linfocito T y el
linfocito Blinfocito B
UNIVERSIDAD CATOLICA DEL NORTE. COQUIMBO.FACULTAD DE MEDICINA.
IntroducciónIntroducción
• Los linfocitos son células capaces de iniciar la respuesta inmune adaptativa mediante receptores específicos de antígeno en su membrana celular.
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• En el caso de los linfocitos B el reconocimiento del antígeno se produce por medio de inmunoglobulinas de membrana que son los receptores antigénicos de los linfocitos B maduros.
• Las respuestas inmunitarias adaptativas comienzan por el reconocimiento específico de antígenos por los linfocitos.
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• El receptor antigénico de los linfocitos B tiene dos funciones principales en la activación de estas células: – Agrupamiento de receptores inducido por el
antígeno transmite una serie de señales bioquímicas a los linfocitos B que inician el proceso de activación.
– El receptor se une al antígeno y lo interioriza en vesículas endosómicas de forma que, si el antígeno es una proteína, se procesa en péptidos que se presentan en la superficie del linfocito B para que puedan ser reconocidos por los linfocitos T cooperadores.
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• Las inmunoglobulinas que actúan como receptores de membrana de linfocitos B vírgenes son las IgM y IgD, las cuales tienen unas cortas colas citoplasmáticas formada por tres aminoácidos (lisina, valina, lisina). Estas colas son demasiado pequeñas para traducir las señales generadas por el agrupamiento de Ig.
IgD e IgMIgD e IgM• Igs tiene una estructura
simétrica compuesta de:– 2 cadenas ligeras– 2 cadenas pesadas
• Las moléculas de anticuerpos se pueden dividir en distintas clases y subclases atendiendo a las diferencias en la estructura de sus regiones c de la cadena pesada.
•Las Igs toman su nombre de la cadena pesada. En el caso de la IgD tiene en su estructura una cadena pesada y la IgM una cadena pesada μ.
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• En realidad, las señales mediadas por Ig se transducen gracias a otras dos moléculas, denominadas Ig-alfa e Ig-beta, que están unidas entre si mediante enlaces disulfuro, que se expresan asociadas a Ig de membrana mediante enlaces no covalentes.
• Las moléculas de Ig-alfa e Ig-beta también son necesarias para la expresión de las moléculas de Ig en la superficie y junto con ellas forman el complejo del receptor de los linfocitos B (BCR)
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• Las Ig- y tienen en sus dominios citoplasmáticos ITAM ( motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina) necesarios para la transducción de señales.
• El entrecruzamiento de las Ig de membrana mediado por el antigeno provoca la fosforilación de las tirosinas en los ITAM de Ig- y lo que desencadenas una serie de posteriores acontecimientos de señalización.
Moléculas accesorias de Moléculas accesorias de reconocimientoreconocimiento
• La activación de los linfocitos B requieren además del antígeno, señales provenientes de las proteínas del complemento.
• La activación del complemento provoca escisión proteolítica de sus proteínas.
• Un componente fundamental del sistema es una proteína denominada C3, diversas escisiones forman un fragmento denominado C3d que permanece fijado a la superficie microbiana
Moléculas accesorias de Moléculas accesorias de reconocimientoreconocimiento
• Los linfocitos B expresan un receptor para C3d conocido como receptor de complemento de tipo 2 (CR2).
• CR2 se expresa en los linfocitos B maduros como un complejo con otras dos proteínas de membrana, CD19 y CD81 que en conjunto aumentan las señales originadas en el BCR .
Otros receptoresOtros receptores• Receptores Fc: Los
anticuerpo secretados inhiben la activación continua de los linfocitos B mediante la formación de complejos antígeno anticuerpo que se unen simultáneamente a los receptores antigénicos y a las receptores FC.
• Los linfocitos B expresan otro receptor inhibidor denominado CD22. No se sabe cual es su ligando natural ni como se activa.
Receptores de linfocito T Receptores de linfocito T y moléculas y moléculas
accesoriasaccesorias• Receptores TCR– Reconocimiento de residuos
antigénicos peptídico unidos a moléculas del CMH
• CD3 y – Señales que activan el
reconocimiento
Complejo TCR
• Moléculas accesorias– Activan linfocitos T– Permiten estabilizar la unión TCR-CMH– Regular migración de linfocitos T a lugar de
ubicación y respuesta del antígeno
TCR TCR • Heterodímero de cadenas formada por:
– Regiones extracelulares V y C – Segmentos transmembranas hidrófobos – Colas citoplasmáticas cortas
• Se asocia a CD3 y de manera no covalente. • No presentan CD4 ni CD8.• Se han descritos diversas funciones de
secreción de citocinas y lisis de células dianas.
• En conjunto son menos del 5% .• No reconocen antígenos peptídicos
asociados al CMH ni están restringidos por CMH.
• No está clara la función de estos linfocitos
Receptor de linfocito TReceptor de linfocito T
• Poder reconocer solo uno o dos residuos aminoacídicos del péptido unido al CMH para realizar la respuesta inmune.
• Tienen baja afinidad de unión al complejo péptido-CMH.
• La unión del TCR y las moléculas accesorias al complejo péptido-CMH es llamada SINAPSIS INMUNOLÓGICA.
Transducción de señalTransducción de señal• Cuando TCR reconoce al antígeno
transducen señales que activan linfocitos T.
• Después del reconocimiento antigénico del TCR hay una cascada de reacciones intracelulares.
• Fosforilación de los residuos de tirosina presentes en el ITAM por Lck de CD4/CD8
• La fosfotirosina se une a proteínas adaptadoras y cinasas (Fyn y ZAP-70).
• La activación de cinasas activan vías de transmisión de señales que producen finalmente cambios en la expresión génica para la respuesta del linfocito T.
Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias
• Unión específica ligandos en la superficie de otras células: – CPA – Células endoteliales vasculares – Matriz extracelular.
Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias
• Transducción de señales:– CD4 – CD8 – Coestimuladores •Aumentar fuerza
de adhesión entre los linfocitos T y las CPA.
Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias
• Unión de moléculas accesorias:– Células endoteliales – Matriz extracelulares
Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias
• Marcadores de la superficie que facilitan el reconocimiento de linfocitos T en los tejidos.
CD4 Y CD8: CD4 Y CD8: correceptorescorreceptores
• Son proteínas de linfocitos T que se unen a regiones de moléculas de CPH y que están implicadas en la activación del linfocito.
• Los linfocitos T maduros expresan CD4 O CD8 pero no los dos
• Su principal función es la transducción de la señal en el momento del reconocimiento antigénico
Funciones CD4 Y CD8Funciones CD4 Y CD8
• Participan en la transducción inicial que se produce después del reconocimiento por los linfocitos T.
• Función mediada por una tirosina quinasa denominada Lck, que se asocia de manera no covalente a las colas citoplasmáticas de CD4 y CD8.
• Favorecen la adhesión de los linfocitos T a las células diana.
Funciones de CD4Funciones de CD4• CD4 solo interactúa con
moléculas del CPH clase II.• Los linfocitos T CD4 son
linfocitos cooperdores productores de citocinas y participan en la defensa contra microorganismos extracelulares
Funciones de CD8Funciones de CD8• CD8 solo interactúa con
moléculas del CPH clase I.• Los linfocitos T CD8 son
linfocitos citotóxicos y tienen por misión erradicar las infecciones producidas por microorganismos intracelulares
CD28 y CTLA-4CD28 y CTLA-4
• Son receptores de linfocitos T que regulan su activación.
• Los linfocitos necesitan dos señales extracelulares para iniciar su diferenciación y proliferación a células efectoras.
• La segunda señal procede de Coestimuladores, proteínas que se expresan en CPA profesionales.
CD28 y CTLA-4CD28 y CTLA-4• Los coestimuladores
mejor definidos para linfocitos T son dos proteínas B7-1 y B7-2.
• CD28 es el principal receptor que libera segundas señales para la activación de linfocitos T.
• CTLA-4 se expresa en linfocitos T recién activados y su función consiste en inhibir la activación de los linfocitos al contrarrestar las señales liberadas por CD28.
Otra moléculas accesorias Otra moléculas accesorias con función de señalizacióncon función de señalización• CD45: proteína tirosina
fosfatasa. Uno de sus sustratos es Lck, su desfosforilación puede permitir que se active, pero no esta claro si es esencial para la activación de linfocitos T.
• CD2: glucoproteína que esta presente en más del 90% de los linfocitos T maduros. molécula con función de adhesión y de señalización.
Moléculas de adhesiónMoléculas de adhesión
• Las principales moléculas de adhesión de linfocitos T son miembros de las familias de las integrinas, selectinas y CD44.
IntegrinasIntegrinas
• Proteína heterodímerica con dominio citoplasmático unido al citoesqueleto.
• Las principales son: 1 o CD18 también conocidas como VLA 2 o CD29 también conocidas como
LFA-1• VLA VCAM-1 de células
endoteliales, fibronectina, laminina.• LFA-1 ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3
Funciones de IntegrinasFunciones de Integrinas• Mediar adhesión entre Linfocitos
T y:– CPA– Células endoteliales– Proteínas de la matriz extracelular
Funciones de IntegrinasFunciones de Integrinas• Mediar adhesión entre Linfocitos
T y:– CPA– Células endoteliales– Proteínas de la matriz extracelular•Pueden aumentar su afinidad
por sus ligandos por:
–Reconocimiento de antígeno por TCR–Quimiocinas en el tejido inflamado
SelectinasSelectinas
• Se encuentra en leucocitos, plaquetas y en células epiteliales.
• Median migración de leucocitos a los distintos tejidos.
• Linfocito T:– Selectina L– Ligando para selectina P y
E
CD44CD44
• Glucoproteína de membrana sulfatada ácida.
• En linfocitos T activados y de memoria se une fuertemente al hialuronato, manteniendo así la retención de linfocitos T en focos de infección extravasculares y de inflamación.