INFLUENCIA DEL CLIMA ORGANIZACIONAL EN EL RENDIMIENTO LABORAL DE LOS TRABAJADORES DEL CENTRO DE SALUD ALTO SELVA ALEGRE-AREQUIPA 2011

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTIN DE AREQUIPAFACULTAD DE MEDICINA HUMANA

FRECUENCIA, CARACTERISTICAS ENDOSCOPICAS E HISTOLOGICAS DEL CANCER GSTRICO EN PACIENTES DE HOSPITAL REGIONAL HONORIO DELGADO ESPINOZA DE LA CIUDAD DE AREQUIPAEN EL PERIODO 2005-2013

AUTOR: ROCIO SILVANA MONTES LIMATUTORES: ARMANDO CAMPANO CHIREJORGE ISAAC DEL CARPIO LAZO

INDICE

Resumen3CAPITULO I: Introduccin5CAPITULO II: Marco Terico7CAPITULO III: Material y Mtodos42CAPITULO IV: Resultados44CAPITULO V: Discusin63CAPITULO VI: Conclusiones y Recomendaciones70Bibliografa73Anexos81

RESUMENObjetivos:Determinar la frecuencia, las caractersticas endoscpicas e histolgicas del Cncer Gstrico en pacientes atendidos en el Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza de la ciudad de Arequipa en el periodo 2005-2013.Mtodos:El presente estudio descriptivo, retrospectivo de corte transversal, se llev a cabo en el Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza durante un periodo de 9 aos desde el 1 de Enero del 2005 hasta el 31 Diciembre del 2013. Se analizaron93 las historias clnicas correspondientes a los pacientes con diagnstico de Cncer Gstrico en la Unidad de Estadstica del hospital tras aplicar los criterios de inclusin y exclusin.El anlisis estadstico se realiz con el programa SPSS, se estableci las frecuencias y proporciones de las variables estudiadas, se aplic el estadstico Chi cuadrado para la comparacin de las variables cualitativas y t de Student para la comparacin de Proporciones.Resultados:Se estudiaron 93 casos de cncer Gstrico confirmados por Histopatologa, se observ disminucin de la frecuencia en los ltimos dos aos de estudio. La edad promedio de diagnstico fue de 62.4 15 aos; 52% fueron de sexo masculino. La neoplasia maligna ms diagnosticada es elAdenocarcinoma (94.62%), seguido del Linfoma (5.38%). La localizacin ms frecuente corresponde al Antro (46.24%) seguido por el cuerpo (37.63%), Fondo (5,38%) y Cardias (4,30%).Segn el tipo histolgico de Lauren el 54.41% fue de tipo Intestinal, 42.05% de tipo Difuso y 4.55% no clasificable. Al relacionar el tipo histolgico con la edad y la ubicacin se infiere que el Adenocarcinoma Intestinal se presenta mayormente en el estmago Distal (p=0,04) y a mayores edades (p 1 cm.) denuncia la existencia de una alteracin frecuentemente tumoral y su progresin a rganos vecinos (T4), cuando hay prdida de los planos de separacin denota la existencia de una invasin de estructuras vecinas (T4). En la deteccin de adenopatas sus resultados son similares a la ecografa. Es til en el diagnstico de las metstasis heptica debindose efectuar el estudio con contraste endovenoso. RESONANCIA MAGNTICAEs una tcnica similar a la TC, empleada para la deteccin de metstasis a distancia, con una menor sensibilidad para la deteccin de adenopatas tumorales. Dado el mayor coste de la resonancia magntica (RM) y la superioridad de la TC helicoidal y de la USE, no parece justificado el empleo rutinario de esta tcnica. LAPAROSCOPIA (19)El examen laparoscpico previo a la ciruga con intencin curativa es un complemento idneo para el estadiaje de las neoplasias gstricas, permitiendo la deteccin de implantes tumorales peritoneales, lo que puede traducirse en un ahorro de laparotomas no curativas.

MORFOLOGIA (32)La localizacin de los carcinomas gstricos dentro del estmago es la siguiente: ploro y antro, del 50 al 60 %; cardias, 25%;los tumores restantes asientan en el cuerpo y en el fondo del rgano. La curvatura menor se afecta en alrededor del 40% de los casos y la curvatura mayor en el 12%. As pues una localizacin predilecta es la curvatura menor en la regin antropilrica. Aunque menos comn, una ulcera en la curvatura mayor tiene ms probabilidades de ser maligna.El carcinoma gstrico se clasifica de acuerdo con: La profundidad de la lesin El patrn de crecimiento macroscpico El subtipo histolgicoLa caracterstica morfolgica con mayor impacto sobre la evolucin clnica es la profundidad de la invasin.El carcinoma gstrico precoz se define como una lesin confinada a la mucosa y a la submucosa con independencia de la presencia de metstasis en los ganglios linfticos perigstricos.Algunos tumores precoces cubren grandes reas de la mucosa gstrica y aun as no muestran invasin de la pared muscular. El termino carcinoma gstrico precoz no es sinnimo de carcinoma in situ, ya que el segundo se limita a la capa de epitelio superficial.El carcinoma gstrico avanzado es una neoplasia que se ha extendido por debajo de la submucosa hacia la pared muscular, y quiz se haya extendido ms ampliamente.Todos los canceres se inician probablemente como lesiones tempranas.Los tres patrones de crecimiento macroscpico se pueden poner de manifiesto tanto en las lesiones tempranas como en las avanzadas:1. Exoftico: con protrusin de la masa tumoral hacia la luz.2. Plano o deprimido: en el que no existe masa tumoral obvia dentro de la mucosa.3. Excavado: con un crter erosivo, superficial o profundo en la pared del estmago. Los tumores exoftico se identifican con facilidad mediante tcnicas radiogrficas y en la endoscopia y pueden contener porciones de un adenoma.En contraste, la lesin maligna plana o deprimida puede pasar por alto incluso al examinador experto, excepto por borrado regional del patrn mucoso superficial normal.Los canceres excavados pueden imitar muy bien, en tamao y aspecto a las ulceras ppticas crnicas. En los casos avanzados los crteres cancerosos se pueden identificar por sus mrgenes sobresalientes, arrosariados y bases desgarradas, necrticas, as como por el tejido neoplsico franco que se extiende en la mucosa y la pared adyacente. Rara vez una regin amplia de la pared gstrica o el estmago entero esta extensamente infiltrado por la lesin maligna para crear una configuracin en bota de cuero, rgida y gruesa, lo que se conoce como Linitis Plstica.

CLASIFICACIN DE CNCER GSTRICO Los cnceres de cardias gstrico y unin gastroesofgica (UGE)(7,45)En la clasificacin delCarcinoma Gstrico basada en su localizacin anatmica, la dificultad surge con frecuencia cuando el tumor se encuentra en el estmago proximal o cardias, especialmente cuando el tumor tambin implica unin gastroesofgica (UGE), porque no hay un consenso universal sobre la definicin anatmica de cardias gstrico (42).Varias clasificaciones se han propuesto con el fin de abordar esta cuestin.El esquema aprobado por la Asociacin Internacional de Cncer Gstrico separa cnceres gstricos en tipo I, tipo II y tipo III, para representar a los tumores en el esfago distal, del cardias y del estmago distal al Cardias, respectivamente. Esta clasificacin, sin embargo, no se ha definido claramente los criterios para cada una de estas localizaciones anatmicas.Ms recientemente, la sptima edicin de la clasificacin TNM por el Comit Conjunto sobre el Cncer (AJCC) ha simplificado la clasificacin del carcinoma en el estmago proximal basado en la ubicacin de epicentro del tumor y la presencia o ausencia de compromiso UGE (43).El tumor se considera esofgico su epicentro est en el esfago torcico inferior o la UGE o dentro de los 5 cm de la parte proximal del estmago si extiende dentro de la UGE o el esfago distal, de lo contrario de considera carcinoma gstrico (43).Esta clasificacin, aunque es fcil para los patlogos, an podra enfrentar algunos desafos, por ejemplo en su percepcin macroscpica. Adems, un estudio retrospectivo reciente por Huangmuestra que el carcinoma ubicado en el cardias que implica la UGE o el esfago distal es ms apropiadamente clasificado como gstrico, por lo menos en la poblacin china (44).

1. CLASIFICACION JAPONESA DEL CANCER GASTRICO (45)2 Anatomical extent and stage of gastric carcinomaClasificacion Ja2.1.3 Macroscopic typesTIPOS MACROSCPICOS

2.1.3.1 Basic classification Gross tumor morphology isMorfolgicamente escategorized as either superficial or advanced type. clasificado como superficial o temprano y avanzado. Super-El tipo superficialficial type is typical of T1 tumors while T24 tumors es tpico de los tumores T1, mientras que los tumores de T2 a T4 usualmente son avanzados.Visto el aspecto macroscpico desdethe mucosal surface, gross tumor appearance is categorized la superficie de la mucosa, del tumor se clasificainto six types (Table 2 ). en seis tipos y el Tipo 0 se subdivide de acuerdo con la clasificacin macroscpica del cncer temprano.A continuacin se detallan sus caractersticas:

Tipos Macroscpicos

Tipo 0SuperficialTpico de tumores T1

Tipo 1MasaTumores polipoideos, bien demarcados de la mucosa alrededor.

Tipo 2UlcerativoTumores ulcerados con mrgenes elevados por un engrosamiento de la pared gstrica, con mrgenes claros.

Tipo 3Ulcerativo, infiltrativoTumores ulcerados con mrgenes elevados por un engrosamiento de la pared gstrica, sin mrgenes claros.

Tipo 4Infiltrativo difusoTumores sin marcada ulceracin o mrgenes elevados, la pared gstrica esta engrosada e indurada y los mrgenes son imprecisos.

Tipo 5InclasificableTumores que no pueden ser clasificados dentro de algunos de los tipos mencionados.

CARCINOMA GSTRICO TEMPRANO

Sub clasificacin del Tipo 0

Tipo 0-IProtruido1Tumores polipoideos.

Tipo 0-IISuperficial

Tumores con o sin elevacin mnima o depresin relativa a la mucosa alrededor.

Tipo 0-IIaSuperficial elevado1Tumores ligeramente elevados.

Tipo 0-IIbSuperficial planoTumores sin elevacin o depresin.

Tipo 0-IIcSuperficial deprimidoTumores ligeramente deprimidos.

Tipo 0-IIIExcavadoTumores profundamente deprimidos.

(1) Tumores con menos de 3mm de elevacin usualmente son clasificados como 0-IIa, con mayor elevacin son clasificados como 0-I

2. CLASIFICACIN MACROSCPICA DE BORRMANNDe forma tradicional todava de usa la clasificacin macroscpica de Borrmann, que agrupa a los cnceres de tipo avanzado en cuatro categoras (50):Tipo 1: tumores polipoides no ulcerados.Tipo 2: tumores polipoides ulcerados.Tipo 3: tumores ulcero-infiltrante.Tipo 4: difuso-infiltrativo o linitis plstica.Tipo 5: no clasificable

La distincin entre el carcinoma gstrico temprano y avanzado antes de la reseccin es clnicamente importante porque ayuda a decidir si debe usarse un tratamiento neoadyuvante (preoperatorio) que haya demostrado mejorar la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (47,48).Mientras que el aspecto macroscpico es informativo, la informacin ms precisa estadificacin preoperatoria se obtiene generalmente con la ultrasonografa endoscpica (USE) y la tomografa computarizada (TC) (49).

El pronstico del carcinoma gstrico temprano es excelente, con una tasa de supervivencia a 5 aos de hasta el 90%.En contraste, el carcinoma gstrico avanzado que invade la muscularis propia o ms all conlleva un pronstico mucho peor, con una tasa de supervivencia a los 5 aos aproximadamente el 60% o menos.(46)

3. LA CLASIFICACIN HISTOLGICA DE LOS CARCINOMAS GSTRICOSHistolgicamente, el carcinoma gstrico muestra una marcada heterogeneidad, tanto a nivel macroscpico como citolgico, a menudo con la coexistencia de varios elementos histolgicos.Durante el ltimo medio siglo, la clasificacin histolgica del carcinoma gstrico se ha basado en gran medida en criterios de Lauren, en los que el tipo intestinal y adenocarcinoma tipo difuso son los dos principales subtipos histolgicos, adems de tipo indeterminado variante poco frecuente (49).

3.1. CLASIFICACION DE LAUREN PARA ADENOCARCINOMA (32)

a) Tipo Intestinal

Es el ms frecuente, tiene marcada relacin con Helicobacter Pylori, se da en pacientes de mayor edad. Suele afectar antro y curvatura menor, estando a menudo precedido de un largo proceso pre canceroso. Tiene carcter ulcerativo. Predomina en regiones de alto riesgo. Tiene mejor pronstico que el tipo difuso. Se compone de glndulas intestinales neoplsicas, similares a las del adenocarcinoma de colon, que infiltra la pared gstrica pero tiende a crecer a lo largo de frentes densos y amplios, con un patrn de crecimiento expansivo. Las clulas neoplsicas contienen con frecuencia vacuolas apicales llenas de mucina y pueden existir cantidades abundantes de mucina en las luces glandulares.

b) Tipo Difuso

Se compone de clulas mucosas de tipo gstrico, que en general no forman glndulas sino que infiltran la mucosa y la pared como clulas individuales diseminadas o pequeos grupos celulares con un patrn de crecimiento infiltrante. Estas clulas parecen proceder de la capa media de la mucosa y la presencia de metaplasia intestinal no es un prerrequisito. En esta variante la formacin de mucina expande las clulas malignas y desplaza el ncleo hacia la periferia, lo que crea una conformacin en anillo de sello (en menos del 50% del tumor). Con independencia del tipo de clulas, la intensidad de la formacin de mucina vara y puede faltar en las porciones poco diferenciadas del tumor. A la inversa la produccin excesiva de mucina puede generar lagos mucinosos que disecan los planos tisulares; en tales reas puede ser difcil identificar las glndulas y las clulas tumorales.Los tumores infiltrantes provocan con frecuencia una fuerte reaccin desmoplsica mural, la fibrosis crea rigidez local de la pared que proporciona un indicio valioso sobre la presencia de una lesin infiltrante.

3.2. La clasificacin de la OMSLa clasificacin de la OMS 2010 reconoce cuatro grandes patrones histolgicos de cncer gstrico: tubulares, papilar, mucinoso y poco cohesivos (incluyendo el carcinoma de clulas en anillo de sello), adems de las variantes histolgicas poco frecuentes (50).La clasificacin se basa en el patrn histolgico predominante del carcinoma que a menudo coexiste con los elementos menos dominantes de otros patrones histolgicos.Adenocarcinoma tubular: es el tipo histolgico ms frecuente de carcinoma gstrico temprano. Se tiende a formar masas polipoides o fungosas e histolgicamente muestra tbulos irregulares distendidos, fusionados o ramificaciones de diversos tamaos, a menudo con moco intraluminal, desechos nucleares e inflamatorios.Adenocarcinoma papilar: es otra variante histolgica comn a menudo vista en el carcinoma gstrico temprano.Tiende a afectar a las personas de ms edad, se producen en el estmago proximal, y se asocia frecuentemente con metstasis hepticas y una mayor tasa de afectacin ganglionar. Histolgicamente, se caracteriza por las proyecciones epiteliales de andamiaje para un ncleo fibrovascular central.Adenocarcinoma mucinoso: representa el 10% del carcinoma gstrico. Histolgicamente se caracteriza por piscinas mucinosas extracelulares que constituyen al menos el 50% del volumen del tumor.Carcinoma de clulas en anillo de selloSe llama carcinoma de clulas en anillo de sello cuando ms del 50% del tumor contiene piscinas mucinosas extracelulares de acuerdo con la clasificacin de la OMS. Estas clulas tumorales pueden formar microtubulos irregulares o glndulas abortivas, a menudo acompaada de desmoplasia marcada en la pared gstrica y con una superficie extremadamente deprimida o ulcerada.Cuando se presenta en la regin antropilrica con afectacin serosa, el carcinoma tiende a tener invasin linfovascular y metstasis ganglionares. Las tinciones especiales como la inmunohistoqumica de citoqueratina pueden ayudar a detectar clulas en anillo de sello morfolgicamente ocultas en la lmina propia.Las caractersticas clinicopatolgicas son similares a los indiferenciados histolgicamente. Los SRC tempranos se presentan en personas ms jvenes en comparacin con los tipos diferenciados. El 51% estn localizados en el tercio medio del estmago. Los pacientes con SRC no tienen en su mayora lesiones macroscpicas elevadas, sino deprimidas o planas. No hay diferencias significativas en la invasin microscpica, excepto por la invasin perineural que es significativamente ms frecuente en los SRC que en los tipos diferenciados (51).El carcinoma de clulas en anillo de sello puede clasificarse como temprano o avanzado, siendo el pronstico del primero similar al resto de tipos histolgicos, sin embargo en el caso del carcinoma avanzado es peor que para otros tipos celulares (51).Adems de los cuatro subtipos anteriores, la clasificacin de la OMS tambin respalda otras variantes histolgicas poco frecuentes: carcinoma adenoescamoso, carcinoma epidermoide, adenocarcinoma hepatoide, carcinoma con estroma linfoide, coriocarcinoma, carcinoma de clulas parietales, tumor rabdoide maligno, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma de clulas de Paneth, carcinoma indiferenciado, carcinoma adeno-neuroendocrino mixta, tumor del seno endodrmico, carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino y el adenocarcinoma gstrico puro oncoctico.Carcinoma Gstrico con Estroma LinfoideEl Carcinoma gstrico con estroma linfoide (carcinoma medular) es uno de los subtipos poco comunes. Ocurre con mayor frecuencia en el estmago proximal y generalmente sigue un curso clnico menos agresivo. Ms del 80% de los carcinomas gstricos con estroma linfoide son virus Epstein-Barr (VEB) positivo (52), y VEB slo se identifica en las clulas malignas y displsicas pero no en las clulas epiteliales normales.El hallazgo ha planteado la esperanza para la focalizacin de clulas tumorales, especialmente despus de que algunos estudios muestran que el Bortezomib, un inhibidor del proteasoma, puede inducir la VEB quinasa activando la lisis tumoral (53).

4. CLASIFICACION MOLECULAR DEL CANCER GASTRICO (54)Los subtipos de cncer gstrico que tienen distinciones epidemiolgicas e histolgicas tambin se distinguen por los datos de expresin gnica.La investigacin realizada en el Centro del Cncer Memorial Sloan Kettering en el 2011, demuestra que las firmas genmicas pueden diferenciar significativamente los subtipos de cncer gstrico.Al evaluar los tumores gstricos versus estmago normal adyacente se identificaron una gran nmero de genes que se expresan diferencialmente en cada tipo de cncer, aunque existe un gran solapamiento en los genes expresados diferencialmente entre los tipos de cncer gstrico y el estmago normal, un nmero significativo de genes a diferenciar de manera nica cada subtipo de cncer gstrico del estmago normal.Los primeros genes que separan el cncer difuso del proximal no difuso incluyenPGA3,LCSP,XIST,SST,ABCA8,PRF1,CXCL9,CXCL10,IF144L, PLA2G2A. PSCA por ejemplo est disminuido en ms de 20 veces en cncer proximales no difusos.LCSP se asocia significativamente con un mayor riesgo de cncer gstrico difuso frente a un subtipo intestinal. La expresin de otro gen, PLA2G2A, una fosfolipasa, tiene importancia pronstica en el cncer gstrico, los tumores que expresan altos niveles de PLA2GA2 tienen mayor supervivencia en comparacin con los pacientes con tumores que expresan bajo PLA2G2A (23).Esta clasificacin es importante, permite la mejora de nuestra comprensin de los factores moleculares nicos de cada tipo de cncer gstrico, ayudando en la identificacin de nuevos biomarcadores y dianas de cada enfermedad, y en ltima instancia, ayudar a desarrollar nuevos paradigmas de tratamiento para cada tipo de cncer gstrico.Fenotipo de las Clulas Tumorales(56)Estudios histoqumicos sugieren un rol del fenotipo de las clulas tumorales y los marcadores relacionados en el pronstico del cncer gstrico. En un estudio realizado en Italia, se analiz un panel de 14 marcadores fenotpicos, que se sabe que se expresan en los tejidos intestinales normales y en el cncer gstrico, en 292 pacientes con canceres avanzados, con los siguientes resultados: tres de los siete marcadores de tipo intestinal investigados mostraron una tendencia a un mejor pronstico, tres entre los marcadores de conductos gstricos y pancreatobiliares (MUC1, MUC6, y pepsingeno II) predijeron una etapa de pronstico ms grave.Los cnceres con fenotipo predominantemente intestinal tuvieron significativamente mejor pronstico que aquellos con fenotipos predominantemente gstricos, mixtos, o mal definidos, entre stos ltimos, aquellos con alta respuesta a linfocitos, con resultado favorable, fueron separados de los cnceres anaplsicos, con un pronstico ominoso.

BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER GASTRICO

Una acumulacin de anomalas genticas y moleculares se produce durante la carcinognesis gstrica, incluyendo la activacin de oncogenes, la sobreexpresin de factores de crecimiento / receptores, la inactivacin de los genes de supresin de tumores, genes de reparacin del ADN y molculas de adhesin celular (57).La metilacin del ADN es un proceso epigentico fundamental que modula la expresin gnica. Las clulas cancerosas muestran dos tipos de alteraciones en la metilacin del ADN: hipometilacin global del ADN y la hipermetilacin especfica del promotor isla CpG. LINE 1 constituye una porcin substancial del genoma humano (17%), los niveles de metilacin de LINE 1 son considerados como un marcador sustituto de la metilacin global del ADN. La hipometilacin de LINE 1 est fuertemente asociada con un pobre resultado en los tipos severos de neoplasias humanas. El cncer gstrico muestra significativos bajos niveles de metilacin de LINE 1 comparado con la mucosa gstrica normal. La hipometilacion de LINE 1 esta significativamente asociada con una corta supervivencia en general, lo que lo convierte en un potencial biomarcador de pronstico (58).La revelacin y la comprensin de los eventos moleculares y las vas han conducido a la aplicacin de la patologa molecular en la prevencin, el diagnstico temprano, la clasificacin de tumores y la intervencin teraputica.Las aplicaciones de las pruebas moleculares, tales como los ensayos de gen CDH1 para el carcinoma gstrico difuso hereditario (CGDH) y de la expresin de HER2 en cncer gstrico han tenido un impacto significativo en la prctica mdica.CARCINOMA GSTRICO DIFUSO HEREDITARIO (CGDH)Alrededor del 10% de los carcinomas gstricos muestran agrupacin familiar, pero aproximadamente slo el 1-3% de los carcinomas gstricos se derivan de los sndromes hereditarios de predisposicin al cncer gstrico (59), como el carcinoma gstrico difuso hereditario (CGDH), poliposis adenomatosa familiar, el carcinoma colorrectal hereditario sin poliposis (o El sndrome de Lynch), el sndrome de poliposis juvenil, sndrome de Peutz-Jeghers, sndrome de Li-Fraumeni y la poliposis hiperplsica gstrica.CGDH es un trastorno autosmico dominante con alta penetrancia. Aproximadamente el 30% de los individuos con CGDH tienen una mutacin germinal en el gen supresor de tumor E-cadherina o CDH1.La inactivacin del segundo alelo de E-cadherina travs de la mutacin, la metilacin, y la prdida de heterozigosidad finalmente desencadena el desarrollo de cncer gstrico (60,61).Para diagnosticarlo dos o ms casos de carcinoma gstrico difuso en familiares de primer o segundo grado deben ser documentadas, con al menos un diagnstico antes de los 50 aos, o si hay tres o ms casos documentados de carcinoma gstrico difuso en parientes de primer o segundo grado, independientemente de la edad de inicio (60).El fenotipo histolgico de CGDH en la etapa temprana incluye clulas del carcinoma en anillo de sello en parches en la lmina propia y su caracterstica nica de carcinomain situ asociado con la propagacin de las clulas tumorales a lo largo de la membrana basal conservada. La lesin puede ser multifocal, pero por lo general comienza en el cruce de antro y cuerpo.Las clulas tumorales a menudo demuestran ncleos hipercromticos, con algunas mitosis.Debido a que es difcil de diagnosticar CGDH en una etapa temprana tanto histolgicamente y endoscpicamente, y debido a que la penetrancia de la mutacin CDH1 es alta, el portador de este gen tiene un 80% de riesgo de por vida de carcinoma gstrico (62), la confirmacin a travs CDH1 despus de una gastrectoma total profilctica es la nica forma recomendada para salvar la vida del paciente.Existen recomendaciones actualizadas por el Consorcio Internacional del Cncer Gstrico para las pruebas de CDH1 en los familiares de pacientes con cncer gstrico.Adems de la gastrectoma total profilctica, la mamografa anual y la RM de mama a partir de los 35 aos se recomienda para las mujeres con CGDH, debido a su mayor riesgo de cncer de mama lobular.

5. CLASIFICACION DEL CANCER GASTRICO SEGN SU GRADO DE DIFERENCIACION (7)La primera clasificacin sobre la base de diferenciacin celular fue realizada por Albert C. Broders que en su artculo titulado CARCINOMA Y OTRAS LESIONES MALIGNAS DEL ESTMAGO: CONSIDERACIONES NATOMOPATOLGICAS, se refiere a citognesis y graduacin numrica de la malignidad:

Adenocarcinoma grado 1: bien diferenciadoAdenocarcinoma grado 2: medianamente diferenciadoAdenocarcinoma grado 3: pobremente diferenciadoAdenocarcinoma grado 4: indiferenciado

Broders seala que la graduacin microscpica numrica del carcinoma se basa en el principio fundamental de la diferenciacin celular, y es absolutamente independiente de la historia clnica y de los datos macroscpicos.En otras palabras, cuanto mayor es la tendencia de las clulas de un carcinoma a aproximarse a la estructura normal de las clulas de las que descienden o con las que estn relacionadas, menor es la malignidad del carcinoma; inversamente, cuanto mayor es la desviacin de la normalidad, ms elevada es la malignidad del carcinoma.LaAmerican Joint Commission on Cancerrecomienda las siguientes directivas para asignar un grado a los tumores.GX: No es posible asignar un grado (Grado indeterminado)G1:Bien diferenciado (Grado bajo)G2: Moderadamente diferenciado (Grado intermedio)G3:Mal diferenciado (Grado alto)G4:Indiferenciado (Grado alto)

VAS DE DISEMINACIN

Por extensin directa a hgado, pncreas o colon. Linfticos: ndulos metastsicos en el ovario, regin periumbilical o en el fondo de saco peritoneal, o a travs de los linfticos intraabdominales y supraclaviculares. Hemtica: a hgado como localizacin ms frecuente.

ESTADIFICACION DEL CNCER GASTRICO (69,70,71,72)Una estadificacin precisa es imprescindible para acceder a una informacin pronstica fiable y establecer recomendaciones teraputicas ecunimes en los tumores que presentan caractersticas similares. En el cncer gstrico existen diferentes sistemas para evaluar el grado de extensin tumoral, lo que ha hecho difcil la interpretacin y comparacin de los resultados segn su procedencia geogrfica.El sistema ms utilizado en occidente es el TNM propuesto por la Union Internationale Contre le Cancer (UICC) y el American Joint Commitee on Cancer (AJCC). El TNM clasifica los tumores en funcin de la extensin del tumor primario, la afectacin de los ganglios regionales y la presencia de metstasis a distancia, agrupando los casos con pronstico similar. Este sistema es revisado cada 6-8 aos, teniendo en cuenta la aportacin de nuevos datos clnicos, anatomopatolgicos y biolgicos que puedan influir en el pronstico.La Japanese Gastric Cancer Association (JGCA), basndose en la experiencia acumulada durante ms de 4 dcadas a travs de amplios registros nacionales y reuniones bianuales, ha elaborado una amplia revisin de la clasificacin japonesa y de la gua de tratamiento. Esta nueva revisin, que ha entrado en vigor durante el ao 2010, presenta importantes modificaciones respecto a las ediciones previas en temas tan relevantes como la definicin del tipo de linfadenectomas y la evaluacin del grado de afectacin ganglionar, que pasa de basarse en la localizacin de los grupos ganglionares invadidos a hacerlo en el nmero de ganglios infiltrados, criterio utilizado desde 1997 por la clasificacin TNM.Las modificaciones realizadas en ambos sistemas se complementan y facilitan el tratamiento de los pacientes en la prctica clnica. Por una parte, las recomendaciones establecidas por la JGCA permiten definir y simplificar el tratamiento recomendable para los tumores con unas caractersticas comunes (por ejemplo, definiendo los diferentes tipos de linfadenectoma). Por otra, el sistema TNM (UICC-AJCC) facilita un mtodo de estadificacin simple, gil y reproducible que permite evaluar el pronstico y los resultados de los tratamientos, as como intercambiar informacin entre diferentes centros hospitalarios y pases.Hasta ahora, una de las grandes dificultades para interpretar y comparar los resultados entre los pases occidentales y Japn era la diferencia en el criterio de evaluacin de la infiltracin ganglionar y la definicin de los estadios tumorales. Esto haca necesario establecer unos criterios comunes para interpretar de forma uniforme los resultados e intercambiar informacin entre diferentes centros.TNM (UICC/AJCC) 7.a edicinEn la clasificacin TNM 7.a edicin se han producido una serie de modificaciones.La nueva edicin del TNM reconoce 5 tipos de situaciones diferentes de momento de estadificacin. La clnica (cTNM) define el pronstico previamente al tratamiento inicial. La patolgica (pTNM) recoge los datos de la reseccin quirrgica y el anlisis histolgico, proporcionando un pronstico ms preciso y seleccionando los casos candidatos a tratamientos adyuvantes. La post-terapia incluye los datos clnicos (ycTNM) o patolgicos (ypTNM) tras haber recibido tratamientos de quimio y/o radioterapia, previos a la ciruga o como tratamiento primario, lo que permite estimar la respuesta a dicho tratamiento. La retratamiento (rTNM) recoge los datos clnicos y patolgicos al iniciar una nueva opcin teraputica por recurrencia o progresin, ayudando a definir la nueva lnea de tratamiento. Por ltimo, la autpsica (aTNM), que define la extensin de un cncer no conocido e identificado en la realizacin de una necropsia.De todos estos cambios en la definicin de los estadios se deriva la importancia de especificar la edicin de TNM utilizada a la hora de expresar y comparar los resultados.Tumor Primario (T)

TXTumor primario no evaluado

T0No hay evidencia del tumor primario

TisCarcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasin de la lmina propia

T1Tumor invade lamina propia, muscular de la mucosa o submucosa

T1aTumor invade lamina propia o muscular de la mucosa

T1bTumor invade submucosa

T2Tumor invade muscularis propia

T3Tumor penetra tejido conectivo subserosal sin invasin de peritoneo visceral o estructuras adyacentes.

T4Tumor invade serosa (peritoneo visceral) o estructuras adyacentes

T4aTumor invade serosa (peritoneo visceral)

T4bTumor invade estructuras adyacentes.

Ndulos Linfticos regionales (N)

NXNdulos Linfticos regionales no pueden ser evaluados

N0No metstasis en ndulos linfticos regionales

N1Metstasis en 1-2 ndulos linfticos regionales

N2Metstasis en 3-6 ndulos linfticos regionales

N3Metstasis en 7 o ms ndulos linfticos regionales

N3aMetstasis en 7-15 ndulos linfticos regionales

N3bMetstasis en 16 o msndulos linfticos regionales

Metstasis a distancia(M)

M0Nometstasis a distancia

M1Metstasis a distancia

Estadios tumorales

StageTNM

0TisN0M0

IAT1N0M0

IBT2N0M0

T1N1M0

IIAT3N0M0

T2N1M0

T1N2M0

IIBT4aN0M0

T3N1M0

T2N2M0

T1N3M0

IIIAT4aN1M0

T3N2M0

T2N3M0

IIIBT4bN0M0

T4bN1M0

T4aN2M0

T3N3M0

IIICT4bN2M0

T4bN3M0

T4aN3M0

IVCualquier TCualquier NM1

En las ediciones anteriores, el criterio utilizado para evaluar la afectacin ganglionar del cncer de esfago dependa de la localizacin de los ganglios infiltrados en relacin con la localizacin del tumor principal, en la edicin del 2009 el criterio ha cambiado radicalmente en favor de un criterio numrico, independiente de la localizacin del tumor primario.Existe suficiente evidencia que confirma la existencia de una relacin proporcional directa entre el nmero de ganglios resecados y la supervivencia. Esta relacin ha sido atribuida al efecto teraputico de la linfadenectoma, aunque tambin puede deberse a un fenmeno de migracin de estadio, dado que al resecar ms ganglios mejora la clasificacin N, por lo que en cualquier caso, deberanresecarse tantos ganglios regionales como sea posible, limitando la morbilidad asociada a una linfadenectoma radical.

TRATAMIENTO DEL CNCER GSTRICOEl mejor conocimiento de la biologa tumoral del cncer gstrico ha permitido que el tratamiento actual se haya definido como individualizado, multidisciplinario y multimodal.1. TRATAMIENTO DEL CNCER GSTRICO INCIPIENTE (73,74)Hasta hace una dcada el tratamiento del cncer gstrico incipiente era la ciruga radical, sin embargo, la irrupcin de la endoscopia y la laparoscopia ha cambiado el enfoque de manejo. Las lesiones incipientes con compromiso solo de la capa mucosa, de pequeo tamao y no ulceradas son factibles de resecar por va endoscpica. Existen dos tcnicas endoscpicas disponibles: la mucosectoma y la reseccin endoscpica submucosa.MucosectomaConsiste en la elevacin de la lesin por medio de la inyeccin submucosa de una solucin liquida y reseccin por medio de un asa de alambre que permite a su vez electrofulguracin para hemostasia.Reseccin Endoscpica SubmucosaEs ms compleja que la anterior y consiste en la diseccin por el plano submucoso, de una placa o estampilla, a veces bastante extensa, de mucosa. La curabilidad de este tipo de tratamiento, cuando se cumplen los criterios de respetabilidad, alcanza el 100% de los casos. Las lesiones incipientes con compromiso hasta submucosa tienen una posibilidad de metstasis linfticas locales de 15 a 20% por lo que un tratamiento endoscpico local gstrico no est indicado. Este tipo de lesiones requiere, al igual que las lesiones avanzadas, una ciruga con reseccin del tumor primario gstrico y una diseccin linftica. La ciruga para este tipo de tumores tiene una curabilidad cercana al 95% (75).Por lo tanto para el cncer gstrico incipiente, el tratamiento endoscpico est claramente indicado en los pacientes en que existe un mnimo riesgo de metstasis linfticas y las que es posible resecar en block la lesin gstrica. La sociedad japonesa de cncer gstrico define criterios estndar y criterios extendidos para tratamiento endoscpico.Criterios para reseccin endoscpica en cncer gstrico incipiente

Criterios estndarCriterios Extendidos

1. Compromiso solo de la mucosa (T1a)1. Compromiso solo de la mucosa (T1a)

2. Adenocarcinoma gstrico bien diferenciado2. Diferenciado, no ulcerado, > de 2cm

3. No ulcerados3. Diferenciado, ulcerado < 3cm

4. Dimetro menor de 2cm4. Indiferenciado, no ulcerado y < 2 cm

Los criterios estndar tienen indicacin de mucosectoma y los criterios extendidos de diseccin endoscpica submucosa (76).

La definicin de procedimiento potencialmente curativo definitivo lo otorga el estudio de anatoma patolgica. La pieza extrada debe ser extendida y fijada de inmediato y posteriormente analizada por el patlogo con el fin de establecer los lmites radiales y en profundidad. Existen criterios de curabilidad tras una reseccin endoscpica, cuando no se cumplen se debe recurrir a la ciruga clsica (77).Como el compromiso linftico del cncer gstrico incipiente es como mximo 20%, hay un 80% de pacientes que si se sometiesen a ciruga y diseccin linftica clsica tendran una ciruga innecesaria.Se ha ideado la tcnica del ganglio centinela, (78), con resultados dispares y aun no definitivos, por lo tanto es considerada actualmente con una tcnica en investigacin, compleja y controvertida, los inconvenientes en la tcnica estn dados porque el estmago tiene varias direcciones en el drenaje de los linfticos y el tejido adiposo de mesos que obliga a disecar para encontrar los ganglios.La irrupcin de la laparoscopia es otro avance en la ciruga del cncer gstrico incipiente. La gastrectoma laparoscpica ms diseccin linftica D1+ ha demostrado en grandes series orientales, resultados similares a la gastrectoma mediante laparotoma (79). Sin embargo, esta es una tcnica demandante, que requiere gran entrenamiento y dado el bajo porcentaje de lesiones incipientes en nuestro medio, la experiencia es escasa. De todos modos la gastrectoma laparoscpica D1+ es estndar de tratamiento para el cncer gstrico incipiente no susceptible a terapia endoscpica.

2. TRATAMIENTO DEL CNCER GSTRICO AVANZADOEl pilar fundamental del tratamiento del cncer gstrico avanzado es la ciruga. El objetivo de esta es lograr una reseccin R0 (no queda lesin tumoral).

Los puntos controversiales de la ciruga R0 en cncer gstrico avanzado son:1) Mrgenes de reseccinLa gastrectoma con intencin curativa debe asegurar suficiente mrgenes del tumor primario que garanticen su erradicacin completa. Se recomienda un margen proximal de 3 cm para lesiones tipo Borrmann I y II y de 5 centmetros para lesiones Borrmann III y IV (77). La biopsia rpida es fundamental para la evaluacin del margen proximal en cncer gastroesofgico.2) LinfadenectomaEste es quizs el aspecto ms controversial de la ciruga en cncer gstrico (80). La diseccin linftica de la segunda barrera (D2) es aceptada actualmente como la linfadenectoma estndar para el tratamiento quirrgico del cncer gstrico avanzado.

3) EsplenectomaLa indicacin actual de esplenectoma en cncer gstrico avanzado son aquellas lesiones de tercio superior y curvatura mayor gstrica o aquellos casos con evidente compromiso linfonodal a este nivel (84).

4) PancreatectomaLa indicacin de la pancreatectomia distal es la invasin directa del rgano por el tumor primario o el compromiso linfonodal evidente de la arteria esplnica.5) OmentectomaLa reseccin del omento mayor forma parte de la ciruga estndar del cncer gstrico avanzado. No implica riesgo de la morbi-mortalidad y asegura la reseccin de una barrera tumoral biolgica. En lesiones incipientes es posible la preservacin de la mayor parte del epipln, resecando los vasos gastro-epiploicos y su cadena linftica.ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA EN CNCER GSTRICOLa ciruga extendida tipo D2 en cncer gstrico avanzado logra cifras de supervivencia inferiores al 50% a 5 aos, por lo que el valor de la adyuvancia es un tema de actualidad y con grandes perspectivas a futuro.Existe especial inters sobre los promisorios resultados de la quimioterapia neoadyuvante y la quimio-radioterapia adyuvante. El ao 2006 se publicaron los resultados del estudio MAGIC (85), que comparo dos grupos de pacientes con estadios II y III sometidos a quimioterapia peri operatoria (quimioterapia-ciruga-quimioterapia) versus ciruga exclusiva. En el grupo con quimioterapia se observ una disminucin del estadio y tamao tumoral y ms importante an una mejora significativa en el tiempo libre de enfermedad y supervivencia a 5 aos. La conclusin final es que este es el primer estudio prospectivo y randomizado que demostr beneficios de la quimioterapia peri operatoria en cncer gstrico avanzado. Estos resultados han sido confirmados en distintas series con esquemas similares, aunque no iguales, de quimioterapia.PALIACIN EN CNCER GSTRICOExiste un porcentaje significativo de pacientes que se presentan con tumores localmente avanzados o diseminados al momento del diagnstico, y que el objetivo del tratamiento es la paliacin de sntomas. La paliacin Cncer Gstrico est indicada para obstruccin, en tumores proximales y distales o el sangrado manifestado por hemorragia digestiva. Las alternativas disponibles van desde la paliacin endoscpica, la ciruga derivativa y la reseccin gstrica paliativa (87). La eleccin de alguna de estas alternativas depende del contexto clnico y del buen criterio del equipo tratante. ESQUEMA GENERAL DE MANEJO DEL CNCER GSTRICO

PronsticoEl cncer gstrico tiene un mal pronstico, que no se ha modificado sustancialmente en los ltimos aos. La recidiva es muy frecuente, incluso tras una ciruga aparentemente radical, pudiendo llegar a tasas del 80%. Dados los malos resultados, y como medida general, no se aconseja una segunda intervencin quirrgica sobre la recidiva o las metstasis. Entre los factores pronsticos, el de mayor valor predictivo es el estadio segn la clasificacin TNM. Adicionalmente se consideran factores de mal pronstico la imposibilidad de reseccin completa del tumor o sus adenopatas, la aneuploida en el estudio del DNA celular por citometra, la localizacin proximal del tumor (supervivencia a los 5 aos del 15% en las neoplasias subcardiales frente al 25% de las de cuerpo y 30% de las antrales) y la linitis plstica. Tambin se ha atribuido un peor pronstico a los casos con valores preoperatorios aumentados de marcadores tumorales como el Ca 72-4, CEA y Ca 19.9, as como su incremento tras la ciruga. Actualmente se realizan mltiples estudios, buscando marcadores moleculares que alteren el pronstico de esta enfermedad.La SPL 2 (stomatin like protein 2) se sobre expresa en cncer gstrico en comparacin con el epitelio normal adyacente y esta se correlaciona significativamente con la profundidad de la invasin, metstasis ganglionares, metstasis a distancia y con el estadiaje de la AJCC, por lo que su medicin contribuye con el conocimiento de su progresin y el pronstico del mismo (79).El CD133, una glicoprotena transmembrana es un marcador de las stem cell cancergenas en muchos tumores slidos, y es tiene relacin directa con la resistencia al tratamiento de dichos tumores. En un estudio realizado en Japn, en el que se calcul los niveles de expresin de CD133 en el citoplasma de las clulas cancergenas y se compar con la supervivencia, se demostr que las clulas gstricas con expresin de dicha glicoprotena tienen mayor potencial de malignizacin y dicho fenotipo se relaciona con progresin de la enfermedad, resistencia a la quimioterapia, recurrencia y pobre pronostico, por lo que puede ser usado como un marcador pronostico del cncer gstrico. (88)

CAPITULO IIIMATERIAL Y METODOS1. TIPO DE ESTUDIOEl presente estudio de investigacin es de tipoDescriptivo, RetrospectivoTransversal segn clasificacin de Altman.

2. AREA Y TIEMPO DE ESTUDIOEl estudio se llev a cabo en el Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza de la ciudad de Arequipa, por atender a gran cantidad de la poblacin tanto de nuestra ciudad como del sur del Per.Se realiz mediante la revisin de historias clnicas de todos los pacientes con diagnstico de Cncer Gstrico durante un periodo de 9 aos desde el1 de Enero del 2005 hasta el 31 Diciembre del 2013.

3. POBLACIN La poblacin del presente estudio de investigacin estuvo constituida por los pacientes con diagnstico de Cncer Gstrico en la unidad de estadstica del Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza.

CRITERIOS DE INCLUSIN Pacientes con diagnstico de Cncer Gstrico, cuyo registro de diagnstico en estadstica se encuentra en el periodo descrito. Pacientes con historia clnica completa, que contaron con Endoscopia e Informe Anatomopatolgico que permitieron conocer los datos de estudio.CRITERIOS DE EXCLUSIN Pacientes en los cuales no se llega a la comprobacin del diagnstico clnico por medio de la histopatologa. Pacientes con doble tumor primario. Pacientes con historia clnica incompleta.

4. PROCEDIMIENTO 4.1. RECOLECCION Y REGISTRO DE DATOSSe procedi a la revisin de los archivos de la Unidad de Estadstica del Hospital Regional Honorio Delgado Espinoza, seleccionando los nmeros de historias clnicas con diagnstico de Cncer Gstrico por medio de su CIE 10 C16. Posteriormente se eligieron todas aquellas historias clnicas que cumplan los criterios de inclusin y exclusin propuestos, los datos obtenidos fueron vaciados a la Ficha de Recoleccin de Datos previamente elaborada (Anexo 1).4.2. PROCESAMIENTO DE DATOSLos datos recogidos fueron tabulados manualmente, luego convertidos al sistema digital y trabajados en la hoja de clculo de Excel de Windows 8.4.3. ANALISIS ESTADISTICOEl anlisis estadstico se realiz con el programa SPSS, se estableci las frecuencias y proporciones de las variables estudiadas, se aplic el estadstico Chi cuadrado para la comparacin de las variables cualitativas y t de Student para la comparacin de Proporciones.2