1. Lesion Celular y Adaptaciones Celulares
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CURSOPATOLOGIA GENERAL
(PATOLOGIA I)Texto
Robbins y CotranPatología Estructural y FuncionalEdición en español publicada el
2009
GRUPOS DE PRACTICAGRUPOS DE PRACTICA- Lunes de 1 a 3 y miércoles de 1 a 3- Lunes de 3 a 5 y miércoles de 3 a 5- Lunes de 5 a 7 y miércoles de 5 a 7- Martes de 1 a 3 y jueves de 1 a 3- Martes de 3 a 5 y jueves de 3 a 5- Martes de 5 a 7 y jueves de 5 a 7- Viernes de 11 a 3- Viernes de 3 a 7
EVALUACIONESEVALUACIONESTEORICASTEORICAS
• PRIMERA FASE:
• - CAPITULOS: LESION CELULAR E INFLAMACION Y REPARACION, SABADO 23 DE MARZO (2:30 PM)
• - CAPITULOS: INMUNOPATOLOGIA Y NEOPLASIAS, SABADO 13 DE ABRIL (2:30 PM)
INTRODUCCIÓN A LA INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGIAPATOLOGIA
• DEFINICION
• SUBDIVISIONES: - Patología general
- Patología especial
(Patología sistémica)
INTRODUCCIÓN A LA INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGIAPATOLOGIA
• CIENCIAS AFINES
• NIVELES DE ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD:
Molecular – Subcelular – Celular – Tejidos – Organos
ASPECTOS DEL PROCESO ASPECTOS DEL PROCESO PATOLOGICOPATOLOGICO
- Etiología o causaIntrínseca o genéticaAdquirida
- PatogeniaSecuencia de acontecimientos en células
y tejidos que suceden por exposición al agente etiológico
ASPECTOS DEL PROCESO ASPECTOS DEL PROCESO PATOLOGICOPATOLOGICO
- Cambios morfológicosAlteraciones estructurales y bioquímicas
en células o tejidos consecuencia del proceso patológico
- Trastornos funcionales y manifestaciones clínicas
TEORIA CELULAR DE TEORIA CELULAR DE LA ENFERMEDADLA ENFERMEDAD
• Enunciada por Rudolf Virchow (padre de la Patología Moderna) en el siglo XIX
• Todos los proceso patológicos se inician con alteraciones celulares
• Las células en forma colectiva dan lugar a lesión de un tejido y a lesión de un órgano
ADAPTACIONES ADAPTACIONES CELULARES DEL CELULARES DEL
CRECIMIENTO Y LA CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIONDIFERENCIACION
Respuestas celulares frente estímulos que no causan lesión
MECANISMOS DE MECANISMOS DE ADAPTACION CELULARADAPTACION CELULAR
• Inducción de la síntesis de proteínas diferentes a las normales
• Inducción de la síntesis de proteínas normales pero que usualmente no son sintetizadas por un tipo específico de célula
• Disminución de la síntesis proteica
• Aumento de la degradación proteica
• Proliferación celular
RESPUESTA CELULAR AL STRESS Y ALOS ESTIMULOS NOCIVOS
HIPERPLASIAHIPERPLASIAAumento en el número de células
de un órgano o tejido
Solo sucede en tejidos capaces de experimentar mitosis
HIPERPLASIA FISIOLOGICAHIPERPLASIA FISIOLOGICA
1) HormonalEjemplos: - Glándula mamaria – Utero
gestante
2) Compensadora: para reemplazo de células perdidas por muerte o resección
Ejemplo: Regeneración del hígado tras hepatectomía parcial
HIPERPLASIA PATOLOGICAHIPERPLASIA PATOLOGICA
• Exceso de estímulo hormonal o de factores de crecimiento
• Terreno fértil sobre el que se puede insertar una neoplasia
Ejemplos: - Hiperplasia endometrial (exceso de estrógenos) - Hiperplasia de la epidermis por infección viral (Papillomavirus humano)
MECANISMOS DE HIPERPLASIAMECANISMOS DE HIPERPLASIA
Aumento de la producción de factores de crecimiento y sus receptores
Los receptores activados estimulan alguna vía de señalización intracelular
Producción de factores de transcripción de genes que estimulan la proliferación
celular
• Las células que proliferan pueden ser:DiferenciadasCélulas madre (células stem)
PLASTICIDAD DE LAS CELULAS STEM DE LA MEDULA OSEA
HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA (PROLIFERACIONDEL EPITELIO Y ESTROMA PROSTATICOS
POR ACCION DE LA DIHIDROTESTOSTERONA)
HIPERPLASIA GLANDULAR Y ESTROMAL DE LA PROSTATA(MICROSCOPIA, SIMILAR A LO NORMAL), PERO EL PESOY EL TAMAÑO DE LA GLANDULA ESTAN AUMENTADOS
HIPERTROFIAHIPERTROFIAAumento en el tamaño de las células y
aumento de su capacidad funcional
Sucede en células que han perdido la capacidad de proliferación (músculo
estriado esquelético y cardiaco), pero también puede suceder en células que pueden proliferar (músculo liso uterino
durante el embarazo)
CAUSAS DE HIPERTROFIACAUSAS DE HIPERTROFIA
• Aumento de la demanda funcional
• Estimulación hormonal excesiva
HIPERTROFIA FISIOLOGICAHIPERTROFIA FISIOLOGICA
Causada por aumento de la demanda funcional
Ejemplos:
Físico-culturistas
Embarazo (combinación de hipertrofia e hiperplasia)
Lactancia (combinación de hipertrofia e hiperplasia)
HIPERTROFIA PATOLOGICAHIPERTROFIA PATOLOGICA
Ejemplos:
Hipertrofia del músculo del ventrículo izquierdo por hipertensión arterial sistémica
Hipertrofia del músculo del ventrículo derecho por hipertensión arterial pulmonar
MECANISMOS DE HIPERTROFIAMECANISMOS DE HIPERTROFIA
Aumento de la demanda funcional
Estimulación de vías de señalización intracelular
Inducción de genes que estimulan la síntesis de proteínas intracelulares
RELACIONES ENTRE LAS CELULAS MIOCARDICASNORMALES, ADAPTADAS (HIPERTROFIADAS),REVERSIBLEMENTE LESIONADAS, Y MUERTAS
(NECROSIS ISQUEMICA)
UTERO GRAVIDO VSUTERO NORMAL
MUSCULO LISO NORMAL VSMUSCULO LISO HIPERTROFICO
HIPERTROFIA DE VENTRICULO IZQUIERDO
MECANISMOS DE HIPERTROFIAMECANISMOS DE HIPERTROFIA
• Desencadenante mecánico: La distensión
• Desencadenantes tróficos: Factores de crecimiento y agentes vasoactivos
MECANISMOS DE HIPERTROFIAMECANISMOS DE HIPERTROFIA
• Se inducen genes embrionarios (la cadena pesada de la beta miosina, reemplaza a la cadena pesada de la alfa miosina que tiene mayor actividad ATPasa)
• Otro gen embrionario inducido: alfa actina esquelética
MECANISMOS DE HIPERTROFIAMECANISMOS DE HIPERTROFIA
• Aumenta la síntesis de la cadena ligera de la miosina y de la alfa actina cardiaca
• En el embrión se produce Factor Natriurético Auricular en aurícula y ventrículo, en el adulto se produce solo en la aurícula, en la hipertrofia se reproduce lo encontrado en el embrión
CAMBIO EN LA EXPRESION DE GENES SELECCIONADOSY PROTEINAS DURANTE LA HIPERTROFIA DE MIOCARDIO
ATROFIAATROFIA
• Es una respuesta adaptativa que consiste en la ↓ del tamaño celular, ↓ en el Nº de células (↓ del tamaño y peso de diferentes órganos y tejidos), y ↓ en la disminución de la capacidad funcional
EJEMPLOS DE ATROFIA EJEMPLOS DE ATROFIA FISIOLOGICAFISIOLOGICA
Involución del músculo liso del útero después del parto
Involución de estructuras embrionarias (notocorda, conducto tirogloso)
CAUSAS DE ATROFIA CAUSAS DE ATROFIA PATOLOGICAPATOLOGICA
DesusoDenervaciónIsquemiaDesnutriciónDisminución hormonalEnvejecimientoPresión
MECANISMOS DE ATROFIAMECANISMOS DE ATROFIA
• Predomina la degradación proteica sobre la síntesis
• Se producen vacuolas autofágicas que contienen componentes celulares, después se fusionan con lisosomas
MECANISMOS DE ATROFIAMECANISMOS DE ATROFIA
• Otra vía de degradación de componenetes celulares: vía ubicuitina – proteasoma
• Las proteínas a degradarse se marcan con ubicuitina y son reconocidas por un complejo multienzimático (proteasoma)
LAS CHAPERONAS REPARAN LAS PROTEINAS MALPLEGADAS, SI ESTO NO ES POSIBLE LAS CONDUCEN A SU
DEGRADACION POR MEDIO DEL SISTEMA UBICUITINA –PROTEASOMA, LA ACUMULACION DE PROTEINAS MALPLEGADAS CAUSA STRESS A LA CELULA Y LA PUEDE
CONDUCIR A LA APOPTOSIS
SISTEMAUBICUITINA –
PROTEASOMA
MECANISMOS DE ATROFIAMECANISMOS DE ATROFIA
• En ocasiones la atrofia de un órgano o tejido es consecuencia de muerte celular programada (apoptosis fisiológica o patológica)
• Ejemplo: involución de un órgano o tejido durante la vida embrionaria
ATROFIA CEREBRAL PORDISMINUCIÓN DEL RIEGO
SANGUÍNEO DELCEREBRO POR
ARTERIOESCLEROSISAUMENTO DEL TAMAÑO
DE LOS SURCOS YESTRECHAMIENTOS
DE LAS CIRCUNVOLUCIONES
CEREBRO NORMAL
ATROFIA DE CORTEZA CEREBRAL
ATROFIA TESTICULAR
FIBRAS MUSCULARES ESTRIADAS HIPERTROFICASY ATROFICAS
METAPLASIAMETAPLASIA• Cambio de una célula adulta por otro tipo
de célula también adulta
• Respuesta adaptativa: el nuevo tipo celular está mejor preparado para soportar condiciones adversas
• Mas frecuente en epitelios
METAPLASIA ESCAMOSA (CAMBIO DE EPITELIOCILINDRICO SIMPLE A EPITELIO ESCAMOSO)
METAPLASIA ESCAMOSA DEL EPITELIO ENDOCERVICALDEL CUELLO UTERINO
METAPLASIA GLANDULAR, CAMBIO DE EPITELIOESCAMOSO A EPITELIO CILÍNDRICO SIMPLE
(ESOFAGO DE BARRET)
METAPLASIA GLANDULAR, CAMBIO DE EPITELIOESCAMOSO A EPITELIO CILÍNDRICO SIMPLE (ESOFAGO
DE BARRET)
METAPLASIA ESCAMOSA DEL EPITELIO RESPIRATORIOPRODUCTO DEL CIGARRILLO Y LA CONTAMINACION
AMBIENTAL
MECANISMOS DE METAPLASIAMECANISMOS DE METAPLASIA
• Reprogramación de las células madre o células stem en epitelios (TAMBIÉN LLAMADAS CÉLULAS DE RESERVA) o de células indiferenciadas del tejido conectivo
• La deficiencia de vitamina A induce metaplasia escamosa de diferentes epitelios y el exceso de esta vitamina suprime la queratinización
MECANISMOS DE METAPLASIAMECANISMOS DE METAPLASIA
• La reprogramación celular es consecuencia de acción de citoquinas, factores de crecimiento, componentes de la matriz extracelular y alteración en los patrones de metilación del DNA
• Los estímulos que producen metaplasia también pueden producir hiperplasia
ASPECTOS ASPECTOS GENERALES DE LA GENERALES DE LA LESION Y MUERTE LESION Y MUERTE
CELULARCELULAR
Estímulo agresor
Estrés celular que supera la capacidad de adaptación
Lesión celular reversible
Punto de no retorno (punto de irreversibilidad)
Lesión celular irreversible (muerte por necrosis o apoptosis)
CAUSAS DE LESION CELULARCAUSAS DE LESION CELULAR
• Privación de oxígeno
• Agentes físicos
• Agentes químicos y fármacos
• Reacciones inmunológicas
• Trastornos genéticos
• Desequilibrios nutricionales
MECANISMOS DE LESION MECANISMOS DE LESION CELULARCELULAR
• DEPLECCION DEL ATP
• DAÑO MITOCONDRIAL
• INFLUJO DEL CALCIO INTRACELULAR Y PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO
• ACUMULACION DE RADICALES LIBRES
• DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA
SITIOS CELULARES Y BIOQUIMICOS DE DAÑO EN LA AGRESION CELULAR
DEPLECCION DEL ATPDEPLECCION DEL ATP
• CausasHipoxiaIsquemia
La isquemia es mas grave que la hipoxia
IMPORTANCIA DEL ATP EN LA IMPORTANCIA DEL ATP EN LA CELULACELULA
Transporte activo a través de la membrana celular
Ejemplos: ATPasa de sodio y potasio y ATPasa de manganeso y calcio
Síntesis de proteínas, lípidos y carbohidratos en la célula
IMPORTANCIA DEL ATP EN LA IMPORTANCIA DEL ATP EN LA CELULA (CONTINUACION)CELULA (CONTINUACION)
Reacciones de desacetilación y reacetilación de fosfolípidos (necesaria para la manutención de la integridad de las membranas celulares)
ORIGEN DEL ATPORIGEN DEL ATP
• Ciclo de Krebs (fosforilación oxidativa), en la mitocondria, requiere oxígeno
• Vía glucolítica (en el citosol), no requiere oxígeno, requiere glucosa, produce ácido láctico como subproducto, menor eficiencia
CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATPDEFICIENCIA DE ATP
• Mala función de proteínas de transporte activo de la membrana celular
ATPasa de sodio y potasio: normalmente: salida de sodio de la célula e ingreso de potasio. Mala función: ingresa sodio a la célula y agua por fuerza osmótica
↓
Hinchazón de la célula y salida de potasio
CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP DEFICIENCIA DE ATP
(CONTINUACION)(CONTINUACION)
ATPasa de Manganeso y Calcio: cuando funciona mal ingresa Calcio a la célula (múltiples efectos deletéreos)
ACTIVACION DE LA VIA ACTIVACION DE LA VIA GLICOLITICAGLICOLITICA
• Glucógeno → Glucosa (hígado y músculo, mediante la fosforilasa correspondiente, también puede proceder de la sangre)
• Acido láctico → acidosis metabólica
↓
Inactivación de enzimas celulares
CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP DEFICIENCIA DE ATP
(CONTINUACION)(CONTINUACION)
• Desprendimiento de ribosomas del Retículo Endoplasmático Rugoso
• Disociación de polisomas
DA LUGAR A: Disminución de síntesis de proteínas
CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP DEFICIENCIA DE ATP
(CONTINUACION)(CONTINUACION)
• Plegamiento erróneo de proteínas
↓
Lesión celular e incluso muerte celular
CONSECUENCIAS FUNCIONALES Y MORFOLOGICAS DE LADEFICIENCIA DE ATP DURANTE LA LESION CELULAR
DAÑO MITOCONDRIALDAÑO MITOCONDRIAL• El daño mitocondrial da lugar a la formación de
canales de alta conductibilidad no selectiva denominados poros de transición de la permeabilidad mitocondrial (TPM)
• Por estos canales salen iones H+ que dan lugar a pérdida de la fuerza protónica de las membranas mitocondriales y pérdida del potencial de membrana
DAÑO MITOCONDRIALDAÑO MITOCONDRIAL
• También sale por el canal mencionado citocromo c que es una enzima importante en la fosforilación oxidativa y que en el citosol inicia la apoptosis
DISFUNCION MITOCONDRIAL EN LA LESION CELULAR
CAUSAS DE DAÑO CAUSAS DE DAÑO MITOCONDRIALMITOCONDRIAL
• Aumento del calcio citosólico
• Lesión por radicales libres
• Activación de enzimas que atacan membranas celulares (fosfolipasas)
• Sustancias derivadas del metabolismo de fosfolípidos (ácidos grasos libres y ceramidas)
INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL
CALCIOCALCIO
• Concentración normal del calcio en el citosol (menos de 0.1 micromoles)
• Concentración normal del calcio en el fluido extracelular (1.3 milimoles)
• Ubicación del calcio en la célula (secuestrado en la mitocondria y en el retículo endoplasmático liso)
INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL
CALCIOCALCIO
• Mala función de la ATPasa de manganeso y calcio → ingresa calcio al citosol y se
libera el calcio secuestrado en organelas
↓
Activación de diversas enzimas celulares
INGRESO DE CALCIO INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL …….AL CITOSOL …….
• Activación de fosfolipasas, proteasas, y nucleasas (endonucleasa dependiente de calcio muy importante en la apoptosis celular)
• Producción de canales o poros de alta conductividad mitocondrial (TPM)
• Inducción de apoptosis
FUENTES YCONSECUENCIASDEL AUMENTO DE
CALCIOEN EL CITOSOL
DEFINICION DE DEFINICION DE RADICAL LIBRERADICAL LIBRE
• Molécula inestable y muy reactiva con un electrón no apareado en la órbita mas externa
• Puede reaccionar con proteínas, ácidos nucleicos, lípidos, carbohidratos y moléculas inorgánicas
PROPAGACION EN LA PROPAGACION EN LA FORMACION DE FORMACION DE
RADICALES LIBRESRADICALES LIBRES• Cada molécula con la que reacciona se
convierte a su vez en OTRO RADICAL LIBRE dando lugar a una reacción en cadena de tipo autocatalítico
ORIGEN DE RADICALES ORIGEN DE RADICALES LIBRESLIBRES
• Absorción de energía radiante (luz ultravioleta, rayos X, radiación ionizante)
H2O → H. + OH.-
• Metabolismo enzimático de productos químicos
CCl4 + e- → CCl3. + Cl-
ORIGEN DE RADICALES ORIGEN DE RADICALES LIBRESLIBRES
• Reacciones normales de óxido reducción en la mitocondria
Oxígeno + 4 electrones ↓Reducción total del oxígeno hacia H2O
Las moléculas resultantes de la reducción parcial son radicales libres derivados del oxígeno (ROS)
ORIGEN DE RADICALES ORIGEN DE RADICALES LIBRESLIBRES
• Oxígeno + 1 electrón → ión superóxido (O2-)
• Oxígeno + 2 electrones → H2O2
• Oxígeno + 3 electrones → OH. Estas moléculas se generan en la mitocondria
En el citosol también se puede generar O2- por
acción de la xantina oxidasa (conversión de hipoxantina a ácido úrico)
ORIGEN DE RADICALES ORIGEN DE RADICALES LIBRESLIBRES
• Reacción de Fenton (involucra metales de transición)
El Cu++ o el Fe++ donan o aceptan electronesEl hierro en estado ferroso (Fe++) reacciona con el peróxido
de hidrógeno para oxidarse y dar lugar al ión férrico (Fe+
++) y generar dos radicales libres (OH. y OH-)
• Generación de óxido nítrico (NO)Es un radical libre que se forma en las células endoteliales,
macrófagos y neuronas, puede originar otros radicales libres tales como el peroxinitrito ONOO-, el NO2 y el NO3
-
EFECTOS DE RADICALES EFECTOS DE RADICALES LIBRESLIBRES
Peroxidación lipídica: ataque a dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados de la membrana celular por parte de los
ROS↓
Transformación del ácido graso atacado en otro radical libre (peróxido)
↓Reacción en cadena autocatalítica
EFECTOS DE RADICALES EFECTOS DE RADICALES LIBRESLIBRES
Lípidos de membrana → peróxidos
↓
Acumulación de peróxidos: daño grave a membranas celulares y a membranas de
organelas
EFECTOS DE RADICALES EFECTOS DE RADICALES LIBRESLIBRES
Modificación oxidativa de proteínas (oxidación de las cadenas laterales de los
aminoácidos que forman la proteína)
Proteínas así modificadas: degradadas por el complejo ubicuitina – proteasoma (detecta proteínas anormales y las
elimina)
EFECTOS DE RADICALES EFECTOS DE RADICALES LIBRESLIBRES
Formación de enlaces disulfuro entre proteínas
-SH + HS- → S-S
Rupturas de una cadena en el DNA cuando interaccionan con timina
ELIMINACION DE ELIMINACION DE RADICALES LIBRESRADICALES LIBRES
• Degradación espontánea: al ser moléculas inestables, tienen vida media corta
• Atrapamiento por antioxidantes: vitaminas A, E, C y glutation reducido (GSH)
ELIMINACION DE ELIMINACION DE RADICALES LIBRESRADICALES LIBRES
• Bloqueo de la reacción de Fenton almacenando el hierro y cobre mediante su unión a proteínas tales como ferritina, lactoferrina, transferrina y ceruloplasmina
• Inactivación enzimática: superóxido dismutasa, catalasa, glutation reductasa
PAPEL DE LOS RADICALES LIBRES DERIVADOS DELOXIGENO EN LA LESION CELULAR
DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANADE LA MEMBRANA
La membrana celular puede ser dañada por:
- Deplección del ATP
- Pérdida de fosfolípidos de membrana (activación de fosfolipasas)
- Daño del citoesqueleto por proteasas (se pierde el anclaje de la membrana al citoesqueleto, despegamiento)
OTRAS CAUSAS DE DAÑO A LA OTRAS CAUSAS DE DAÑO A LA MEMBRANA CELULARMEMBRANA CELULAR
- ROS
- Productos de descomposición de los lípidos (acidos grasos libres, acilcarnitina y lisofosfolípidos)
CONSECUENCIAS DEL AUMENTO CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE PERMEABILIDAD DE LA DE PERMEABILIDAD DE LA
MEMBRANA CELULARMEMBRANA CELULAR
Salida de la célula de moléculas muy importantes (enzimas, coenzimas, proteínas estructurales, moléculas fosfatadas que pueden servir para
reconstituir ATP)
CONSECUENCIAS DEL AUMENTO CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE PERMEABILIDAD DE LA DE PERMEABILIDAD DE LA
MEMBRANAMEMBRANA
Pérdida de la homeostasis celular
Salida al citosol de enzimas empaquetadas en los lisosomas
↓
Digestión de componentes citosólicos
MECANISMOS DE DAÑO A LA MEMBRANA EN LALESION CELULAR
LESION CELULAR LESION CELULAR REVERSIBLE E REVERSIBLE E IRREVERSIBLEIRREVERSIBLE
LESION REVERSIBLE↓
PUNTO DE NO RETORNO↓
LESION IRREVERSIBLE
CARACTERISTICAS DEL CARACTERISTICAS DEL DAÑO CELULAR DAÑO CELULAR IRREVERSIBLEIRREVERSIBLE
• Incapacidad de la célula de revertir la mala función mitocondrial
• Trastornos graves de la permeabilidad de la membrana celular
DETECCION DE MUERTE CELULAR DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICAEN LA PRACTICA CLINICA
Muerte celular → Salida al exterior de
proteínas intracelulares
↓
Detección de estas proteínas en la sangre
DETECCION DE MUERTE CELULAR DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICAEN LA PRACTICA CLINICA
Ejemplos:
Detección de muerte de células musculares cardiacas (infarto miocardico) por detección de CPK-MB (isoforma MB de la creatinafosfoquinasa, típica del músculo cardiaco, lo mismo sucede con la Troponina T)
DETECCION DE MUERTE CELULAR DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICAEN LA PRACTICA CLINICA
Amilasa: detección de muerte celular en el parénquima pancreático por elevación en sangre
Lipasa: detección de muerte celular en el
parénquima pancreático por elevación en sangre
La Lipasa es mas específica porque la glándula parótida también contiene amilasa
DETECCION DE MUERTE CELULAR DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICAEN LA PRACTICA CLINICA
El epitelio de las vías biliares contiene una isoforma de fosfatasa alcalina (isoforma termorresistente), por lo que la obstrucción biliar produce elevación de esta isoforma, detectable en un análisis de sangre
La neoformación ósea produce elevación de la isoforma ósea de la enzima fosfatasa alcalina
La placenta contiene una tercera isoforma de fosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina placentaria)
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULARESY NECROSIS CELULARES
Detección temprana (solo métodos bioquímicos o por microscopio electrónico)
Detección por microscopio óptico (tardía)
CRONOLOGIA DE LOS CAMBIOS BIOQUIMICOS Y MORFOLOGICOS EN LA AGRESION CELULAR
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULARY NECROSIS CELULAR
• Ejemplo: solo se puede detectar la muerte celular en el músculo cardiaco con microscopio óptico 4 a 12 horas de producida, sin embargo la lesión celular irreversible ocurre entre 20 y 60 minutos de isquemia total
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLECELULAR REVERSIBLE
Al microscopio óptico solo se detectan dos patrones
Hinchazón celular Degeneración grasa
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLECELULAR REVERSIBLE
La hinchazón celular también se denomina degeneración hidrópica o degeneración vacuolar es consecuencia del ingreso de agua y sodio a la célula por mala función
de la ATPasa de sodio y potasio
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLECELULAR REVERSIBLE
La degeneración grasa consiste en que la célula se carga de lípidos, sucede en la
célula muscular cardiaca y en el hepatocito
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLECELULAR REVERSIBLE(ULTRAESTRUCTURA)(ULTRAESTRUCTURA)
• Alteraciones de la membrana plasmática: protrusiones, alteración de microvellosidades y relajación de uniones intercelulares
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLECELULAR REVERSIBLE(ULTRAESTRUCTURA)(ULTRAESTRUCTURA)
• Alteraciones mitocondriales: hinchazón y densidades amorfas pequeñas en la matriz
• RER: hinchazón y desprendimiento de ribosomas
• Núcleo: agrupamiento de la cromatina en grumos
REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UNACELULA NORMAL Y LOS CAMBIOS
EN LA LESION CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE
1
2
31.- CELULA NORMAL
2.- LESION REVERSIBLE
3.- LESION IRREVERSIBLE
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE CELULAR IRREVERSIBLE
(NECROSIS)(NECROSIS)
• Necrosis: resultado de los cambios que sufre la célula como consecuencia de su muerte en un organismo vivo
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE CELULAR IRREVERSIBLE
(NECROSIS)(NECROSIS)
• Si se toma una biopsia en un ser vivo y se realiza un corte histológico, se observan células muertas pero no necróticas porque tienen el mismo aspecto que las células viables y la fijación ha impedido los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE CELULAR IRREVERSIBLE
(NECROSIS(NECROSIS))
Los cambios que sufren las células muertas en un organismo vivo tienen dos orígenes
Desnaturalización de proteínas Digestión enzimática (enzimas de lisosomas
de la misma célula muerta o de los polimorfonucleares y macrófagos que acuden a los tejidos con células muertas)
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE CELULAR IRREVERSIBLE
(NECROSIS)(NECROSIS)
Al microscopio óptico se observa:
Eosinofilia del citoplasma: degradación del RNA citoplasmático (que le da la coloración basófila) y avidez de la eosina por las proteínas desnaturalizadas
Vacuolización del citoplasma por la digestión enzimática
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE CELULAR IRREVERSIBLE
(NECROSIS)(NECROSIS)
Cambios en el núcleo: cariolisis, picnosis y cariorrexis
Al final la célula puede convertirse en una masa de fosfolípidos que desaparece por fagocitosis
MORFOLOGIA DE LA LESION MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE CELULAR IRREVERSIBLE
(NECROSIS)(NECROSIS)
• Si predomina la desnaturalización de proteínas se habla de necrosis coagulativa
• Si predomina la digestión enzimatica se habla de necrosis licuefactiva o colicuativa
NECROSIS COAGULATIVANECROSIS COAGULATIVA
• Propia de la muerte celular por hipoxia o isquemia, siendo la excepción el tejido cerebral que sufre necrosis licuefactiva como consecuencia de la muerte celular por estas causas
NECROSIS COAGULATIVANECROSIS COAGULATIVA
• Los tejidos que han sufrido necrosis coagulativa de sus células conservan su arquitectura por algunos días
• Ejemplo: infarto miocárdico
MIOCARDIO NORMAL
MIOCARDIO CON NECROSIS COAGULATIVA,
LOS LEUCOCITOS ACUDENCOMO RESPUESTA A LA
NECROSIS
NECROSIS COAGULATIVA DEL MÚSCULO CARDIACOFIBRAS ANUCLEADAS Y CON FUERTE EOSINOFILIA
CITOPLASMATICA
LOS LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARES ACUDEN AL TEJIDO NECROTICO Y POSTERIORMENTE LO HACEN
MACROFAGOS E HISTIOCITOS EMPEZANDO LA FAGOCITOSIS DEL TEJIDO MUERTO
NECROSIS COAGULATIVA DEL PARENQUIMA RENALCAUSADA POR ISQUEMIA (LESION EN FORMA DE CUÑA)
NECROSIS COAGULATIVA DEL PARENQUIMA RENAL,POR ALGUNOS DÍAS SE CONSERVA LA FORMA CELULAR
NECROSIS COAGULATIVA DE LA CORTEZA ADRENAL(FORMA DE CUÑA Y ASPECTO ROSADO PALIDO)
NECROSIS COAGULATIVA EN EL BAZO
INFARTO HEMORRAGICO DE INTESTINOS LA LESION ES DEORIGEN ISQUEMICO PERO SE PRODUCE HEMORRAGIA
DEBIDO AL APORTE SANGUINEO DE VASOS COLATERALES
NECROSIS LICUEFACTIVANECROSIS LICUEFACTIVA
• Consecuencia de muerte celular por infecciones bacterianas o por hongos en las cuales se ha producido una respuesta inflamatoria aguda de gran magnitud y destrucción celular, puede formarse pus
NECROSIS COAGULATIVADEL RIÑON, CONSERVACION
DE LA FORMA Y CONTORNOS CELULARES
NECROSIS LICUEFACTIVADEL RIÑON, LEUCOCITOSY RESIDUOS CELULARES
(ABCESO)
DOS ABCESOSPULMONARES
(NECROSISLICUEFACTIVA),
FORMACION DE DOSCAVIDADES CON
MATERIAL NECROTICO
1
2
ABCESO HEPATICO CONSTITUIDO POR ABUNDANTESNEUTROFILOS
NECROSIS LICUEFACTIVA, DE CAUSA ISQUEMICA,EN EL PARENQUIMA CEREBRAL
NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL CEREBRO (DE CAUSAISQUEMICA), PRESENCIA DE HISTIOCITOS Y MACROFAGOS
DE ASPECTO ESPUMOSO (POR LA GRASA FAGOCITADA)
NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL PARENQUIMA CEREBRAL
NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL PARENQUIMA CEREBRAL
NECROSIS GANGRENOSANECROSIS GANGRENOSA
• Es la necrosis coagulativa de una extremidad por isquemia, si no tiene infección sobreagregada se habla de gangrena seca, caso contrario, gangrena húmeda
AMPUTACION DE DEDOS POR GANGRENAHUMEDA EN UN PACIENTE DIABETICO
AMPUTACION DE PIERNA POR GANGRENAHUMEDA EN UN PACIENTE DIABETICO
NECROSIS COAGULATIVA EN UN DEDO POR ISQUEMIA(GANGRENA)
NECROSIS CASEOSANECROSIS CASEOSA
• Tipo de necrosis coagulativa típica de la tuberculosis, está rodeada por una reacción granulomatosa, al microscopio óptico se observa un material rosado granular
GANGLIO DEL HILIO PULMONAR CON
NECROSIS CASEOSA
NECROSIS CASEOSAMULTIFOCAL YCONFLUENTE
PULMON CON AREAS DE NECROSIS CASEOSA
NECROSIS CASEOSA, RODEADA PORREACCION GRANULOMATOSA
NECROSIS ENZIMATICANECROSIS ENZIMATICA
• Término aplicado a la necrosis del tejido adiposo peritoneal y peripancreático cuando sucede pancreatitis aguda
NECROSIS ENZIMATICANECROSIS ENZIMATICA
Pancreatitis aguda
Liberación de lipasa pancreática
Hidrólisis de triglicéridos de adipocitos peripancreáticos y peritoneales
Formación de ácidos grasos y glicerol
Combinación de los ácidos grasos con iones calcio de la sangre
Proceso de saponificación (formación de jabones de calcio con aspecto
macroscópico de tiza)
FOCOS DE NECROSIS GRASACON FORMACION DE JABONES DE CALCIO
(SAPONIFICACION) EN EL MESENTERIO
AREAS BLANCO AMARILLENTAS DE NECROSIS GRASA CONFORMACION DE JABONES DE CALCIO (SAPONIFICACION)
ASPECTO MICROSCOPICO DE LA NECROSIS GRASA,TAMBIÉN SE OBSERVA HEMORRAGIA
EJEMPLOS DE EJEMPLOS DE LESION Y LESION Y
NECROSIS NECROSIS CELULARCELULAR
Lesión isquémica e hipóxica
SECUENCIA POSTULADA DE ACONTECIMIENTOS EN LALESION CELULAR ISQUEMICA REVERSIBLE E
IRREVERSIBLE. LA ISQUEMIA PRODUCE DAÑO DIRECTO ENLA MEMBRANA INDEPENDIENTEMENTE DE SUS
EFECTOS EN LA PRODUCCION DE ATP
LESION POR ISQUEMIA - LESION POR ISQUEMIA - REPERFUSIONREPERFUSION
• Ocasionalmente una célula isquémica a la que se le restaura riego sanguíneo, en lugar de recuperarse por completo, se encamina mas rápidamente hacia la necrosis en comparación con lo que sucedería si continuara la isquemia (efecto paradójico de la reperfusión)
LESION POR ISQUEMIA - LESION POR ISQUEMIA - REPERFUSIONREPERFUSION
• Frecuente en: infarto miocárdico, ACV, traumatismos mayores, algunas cirugías y shock de diversas causas, en el hígado es causada por trasplante, resección, reconstrucción vascular y trauma
LESION POR ISQUEMIA - LESION POR ISQUEMIA - REPERFUSIONREPERFUSION
• La reperfusión da lugar a la formación de radicales libres derivados de oxígeno al aliviar la hipoxia
• La peroxidación de lípidos de membranas celulares puede detectarse mediante el dosaje del catabolito malondialdehído
LESION POR ISQUEMIA - LESION POR ISQUEMIA - REPERFUSIONREPERFUSION
• Los tejidos hipóxicos expresan mayor cantidad de moléculas de adhesión y citoquinas pro-inflamatorias, por lo que durante la reperfusión, experimentan aflujo de neutrófilos que dan lugar a inflamación (lesión del tejido)
• Se especula que la activación de la vía del complemento contribuye también con los efectos deletéreos de la reperfusión
LESION QUIMICALESION QUIMICA
• Los agentes químicos pueden combinarse directamente con alguna molécula crítica de la célula
• Ejemplo: Envenenamiento con cloruro de Mercurio (Cl2Hg). El mercurio se une a los grupos sulfidrilo (-SH) de las proteínas de las membranas celulares y citosol (células del tracto GI y riñón)
LESION QUIMICALESION QUIMICA• El cianuro se combina con la citocromo
oxidasa mitocondrial y la inactiva impidiendo la fosforilación oxidativa
• La mayoría de los compuestos químicos que causan lesión celular ingresan al organismo como moléculas inócuas, debiendo sufrir un proceso de activación
LESION QUIMICALESION QUIMICA
• La conversión de un compuesto químico en una sustancia tóxica requiere de la acción de enzimas encargadas del metabolismo de compuestos extraños (xenobióticos)
• Estas enzimas se denominan oxidasas de función mixta (P450), se ubican en el retículo endoplasmático liso (abundante en el hígado)
LESION QUIMICALESION QUIMICA
• Los metabolitos activos de las sustancias químicas pueden unirse covalentemente a proteínas y lípidos de las membranas celulares o funcionar como radicales libres
SECUENCIA DEACONTECIMIENTOSQUE DAN LUGAR A
DEGENERACION GRASA YNECROSIS CELULAR
EN LA TOXICIDAD PORTETRACLORURO DE CARBONO
DILATACION DEL RETICULO ENDOPLASMATICOY DESPRENDIMIENTO DE RIBOSOMAS (MITOCONDRIAS
DE ASPECTO NORMAL), TOXICIDAD DEL CCL4
EN EL HEPATOCITO
APOPTOSISAPOPTOSIS(MUERTE CELULAR (MUERTE CELULAR
PROGRAMADA)PROGRAMADA)
• Las células tienen un programa genético de autodestrucción que implica la activación de enzimas que las van a destruir
• La membrana celular permanece intacta a diferencia de la necrosis
• No da lugar a inflamación a diferencia de la necrosis
CAUSAS FISIOLOGICAS CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS
Destrucción programada de células durante la embriogénesis. Muchas estructuras del embrión han regresionado antes del nacimiento
CAUSAS FISIOLOGICAS CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS
Involución de tejidos dependientes de hormonas:
Endometrio – estrógenos y progesterona Atresia folicular – gonadotrofinas Mama lactante – prolactina Próstata – hormonas masculinas
CAUSAS FISIOLOGICAS CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS
Renovación de epitelios (piel, tubo digestivo etc.)
Eliminación de células que ya han cumplido su función (neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda y linfocitos al final de una reacción inmunológica)
CAUSAS FISIOLOGICAS CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS
Eliminación de linfocitos T autoreactivos en el timo
Eliminación de células infectadas por virus, de células neoplásicas y de células de órganos trasplantados (inducida por linfocitos T citotóxicos)
CAUSAS PATOLOGICAS CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS
Apoptosis inducida por lesión al DNA (efectuada por radiación y fármacos antineoplásicos)
Apoptosis inducida por proteínas mal plegadas en la célula
CAUSAS PATOLOGICAS CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS
Algunos virus desencadenan apoptosis en las células que infectan (hepatitis viral, SIDA)
Atrofia de órganos tras obstrucción ductal (páncreas, parótida y riñón)
Muerte celular en tumores
CAUSAS PATOLOGICAS CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSISDE APOPTOSIS
Apoptosis acelerada por alteraciones genéticas
Ejemplo: atrofia muscular espinal por mutaciones heredadas del gen SMN 1 (gen de la supervivencia de la neurona motora), situado en el cromosoma 5, cerca de este gen se ubica el gen de la proteina inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), que puede estar delecionado
ALTERACIONES MORFOLOGICAS ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSISEN LA APOPTOSIS
• Encogimiento celular y aumento de la densidad del citoplasma por pérdida de agua y formación de enlaces cruzados entre proteínas del citoplasma (transglutaminasa)
• Condensación de la cromatina en masas que se pegan a la membrana nuclear
CARACTERISTICAS ULTRAESTRUCTURALES DE LAAPOPTOSIS. ALGUNOS FRAGMENTOS NUCLEARES
MUESTRAN SEMILUNAS PERIFERICAS DECROMATINA COMPACTADA
MIENTRAS QUE OTROS SON UNIFORMEMENTE DENSOS
ALTERACIONES MORFOLOGICAS ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSISEN LA APOPTOSIS
• Formación de protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos
• Fagocitosis de las células apoptóticas por macrófagos u otras células vecinas. Estas últimas migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la célula apoptótica
DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS
ALTERACIONES MORFOLOGICAS ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSISEN LA APOPTOSIS
• La dicotomía necrosis / apoptosis no es tan clara en la naturaleza porque existen casos de muerte celular con características tanto de necrosis como de apoptosis
ALTERACIONES MORFOLOGICAS ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSISEN LA APOPTOSIS
• La integridad mantenida en las membranas celulares permite que se siga sintetizando ATP (mitocondrias) y proteínas (RER), lo cual es indispensable ya que para morir la célula invierte energía y requiere sintetizar una serie de proteínas
ALTERACIONES MORFOLOGICAS ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSISEN LA APOPTOSIS
• La estabilidad de las membranas celulares también evita la ruptura de lisosomas y la digestión de componentes celulares típico de la necrosis
CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSISDE LA APOPTOSIS
• Activación de proteasas especiales denominadas CASPASAS, significa cisteína (la enzima tiene cisteína en su centro activo) y significa aspártico (escinden las proteínas después de residuos de ácido aspártico)
• Actúan sobre las láminas, el armazón nuclear, el citoesqueleto y las DNAasas
asp
c
CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS CARACTERISTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSISDE LA APOPTOSIS
• El DNA se fragmenta en NUCLEOSOMAS (segmentos de 180 a 200 pares de bases o un múltiplo de estos números), por medio de endonucleasas dependientes de Ca y Mg, dando un patrón en escalera en la electroforesis, a diferencia del patrón continuo de la necrosis (en la que los segmentos de DNA tienen tamaño variable)
ELECTROFORESIS ENGEL DE AGAROSA
DEL DNA EXTRAIDO DECELULAS EN CULTIVO
(TINCION CON BROMURODE ETIDIO, FOTOGRAFIA
CON LUZ ULTRAVIOLETA).LINEA A: CULTIVO CONTROL.
LINEA B: APOPTOSIS PORCALOR.
LINEA C: NECROSIS
RECONOCIMIENTO FAGOCITICORECONOCIMIENTO FAGOCITICO
• Cmbio de orientación de fosfolípidos de la membrana tales como la fosfatidilserina de la superficie interna a la superficie externa (por pérdida del glicocálix), este cambio permite a la membrana celular fijar colorantes tales como la anexina V, que permiten reconocer a las células apoptóticas
RECONOCIMIENTO FAGOCITICORECONOCIMIENTO FAGOCITICO
• También la trombospondina (glucoproteína de adhesión) se expresa en la superficie externa de las células apoptóticas
• Estas moléculas permiten la fagocitosis sin liberación de componentes intracelulares al espacio extracelular (lo que causaría inflamación)
MECANISMOS DE MECANISMOS DE APOPTOSISAPOPTOSIS
• Fase de iniciación y Fase de ejecución
• Fase de iniciación (dos orígenes):
Vía extrínseca (iniciada en un receptor de la membrana celular)
Vía intrínseca (o mitocondrial)
VIA EXTRINSECA DE VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSISLA APOPTOSIS
Receptores de membrana celular: miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (FNT)
Tienen una zona de la molécula que se une a un ligando, una zona intramembranosa y una zona intracitoplasmática (dominio de muerte)
VIA EXTRINSECA DE VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSISLA APOPTOSIS
• El dominio de muerte citoplasmático se une a una proteína adaptadora que también tiene un dominio de muerte denominada FADD (fas associated death domain)
• FADD activa a la caspasa 8 o 10 iniciando la apoptosis
VIA EXTRINSECA DE VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSISLA APOPTOSIS
• Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) y la molécula fas (CD95)
VIA EXTRINSECA DE VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSISLA APOPTOSIS
• La molécula FLIP puede unirse a la pro-caspasa 8 y bloquearla por su incapacidad para activarla
• Algunos virus producen FLIP para evitar que la célula que están infectando sufra apoptosis
INICIACION DE LA VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS PORACTIVACION DE UN RECEPTOR DE LA MEMBRANA
CELULAR, EN ESTE CASO FAS
VIA INTRINSECA DE VIA INTRINSECA DE APOPTOSISAPOPTOSIS
Se desencadena por alteraciones de la permeabilidad mitocondrial, saliendo de esta organela al citosol moléculas proapoptóticas
Importancia en esta vía de la familia de proteínas bcl-2 (miembros pro-apoptóticos y antiapoptóticos)
VIA INTRINSECA DE VIA INTRINSECA DE APOPTOSISAPOPTOSIS
• Miembros antiapoptóticos mas importantes: Bcl-2 y Bcl-xL, otros: Mcl-1, Bcl-w y A1
• Miembros proapoptóticos: Bax, Bak, Bim, Bcl-xS, Bad, Bik, Bid, y Bok
VIA INTRINSECA DE VIA INTRINSECA DE APOPTOSISAPOPTOSIS
• Células estimuladas por factores de crecimiento u otras señales de supervivencia: aumenta la síntesis de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2.
• Cuando las células no reciben señales de supervivencia o están sometidas a stress: se producen canales de transición de permeabilidad mitocondrial, (aumento de la permeabilidad) saliendo el citocromo c al citosol y perdiendo Bcl-2 la membrana mitocondrial externa
VIA INTRINSECA DE VIA INTRINSECA DE APOPTOSISAPOPTOSIS
• El citocromo c en el citosol se une a Apaf-1 Apoptosis activating factor 1 y el complejo activa a la caspasa 9 (iniciación de la vía intrínseca)
• El Bcl-2 puede inhibir directamente la activación de Apaf-1
VIA INTRINSECA DE VIA INTRINSECA DE APOPTOSISAPOPTOSIS
• Otras proteínas mitocondriales tales como el factor inductor de la apoptosis (AIF), salen al citosol y bloquean a diversos inhibidores de la apoptosis
VIA INTRINSECA (MITOCONDRIAL) DE LA APOPTOSIS
FASE DE EJECUCION FASE DE EJECUCION DE LA APOPTOSISDE LA APOPTOSIS
• Está mediada por caspasas diferentes a las de iniciación, las mas importantes: caspasa 3 y caspasa 6
• Las caspasas de ejecución actúan sobre el citoesqueleto, sobre las proteínas de la matriz nuclear y sobre las proteínas implicadas en la transcripción, replicación y reparación del DNA
APOPTOSIS MEDIADA APOPTOSIS MEDIADA POR DAÑO AL DNAPOR DAÑO AL DNA
• Cuando el DNA está dañado se acumula p53 en la célula y detiene el ciclo celular en G1 esperando la reparación, si esta no es posible la célula se encamina a la apoptosis: p53 estimula la síntesis de moléculas pro-apoptóticas
P53, REPARACION DEL DNA Y APOPTOSIS
FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIAY SUPERVIVENCIA
• El FNT puede en ocasiones no conducir a la célula a la apoptosis sino mas bien estimular su supervivencia
• A diferencia de la apoptosis iniciada por Fas, la apoptosis iniciada por FNT requiere de una segunda molécula adaptadora (TRADD), que también tiene un dominio de muerte
FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIAY SUPERVIVENCIA
• TRADD se une a FADD por medio del dominio de muerte y en adelante el camino es el mismo que en el caso de Fas
• Cuando FNT va a estimular señales de supervivencia el adaptador que se une a TRADD es TRAF (factores asociados al receptor del FNT)
FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIAY SUPERVIVENCIA
• TRAF estimula al al factor nuclear kB (FN-kB) que es un factor de transcripción importante en la supervivencia celular
• TRAF estimula a este factor degradando a su inhibidor (IkB)
FNT Y SEÑALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA
TRAF
APOPTOSIS MEDIADA POR APOPTOSIS MEDIADA POR EL LINFOCITO T CITOTÓXICOEL LINFOCITO T CITOTÓXICO
• Estos linfocitos reconocen los antígenos extraños a nuestro organismo situados en las membranas celulares y en respuesta segregan perforina, que forma poros en la membrana celular por los que ingresa Granzima B (proteasa de serina similar a caspasas), activando directamente la fase de ejecución de la apoptosis
MECANISMOS DE APOPTOSIS
CELULA APOPTOTICA DELA EPIDERMIS
CITOPLASMA EOSINOFILOINTENSO Y NUCLEO
PICNOTICO,LESION DE CAUSA
INMUNOLOGICA
HEPATOCITO APOPTOTICO,MUERTE CELULAR DE CAUSAINMUNOLOGICA, CITOPLASMAEOSINOFILO Y FRAGMENTOS
NUCLEARES
MACROFAGOS FAGOCITANDO LINFOCITOS MUERTOS PORAPOPTOSIS EN TIMO FETAL
HEPATOCITO APOPTOTICO, CITOPLASMA CON INTENSAEOSINOFILIA Y SIN RESTOS DE NUCLEO
RESPUESTAS SUBCELULARES RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESIONA LA LESION
• CATABOLISMO LISOSOMAL
Las enzimas de los lisosomas se sintetizan en el RER, se empaquetan en vesículas en el Ap. de Golgi (lisosomas primarios), se unen a una vacuola fagocítica, pinocítica o autofágica → lisosomas secundarios o fagolisosomas
CATABOLISMO LISOSOMALCATABOLISMO LISOSOMAL
Vacuolas fagocíticas: suceden en células especializadas en fagocitosis (neutrófilos y macrófagos)
Vacuolas autofágicas: se forman en abundancia durante la atrofia celular, durante la recuperación de la lesión celular (eliminación de organelas dañadas) y durante la remodelación (deben eliminarse organelas de la célula)
CATABOLISMO LISOSOMALCATABOLISMO LISOSOMAL
Los carbohidratos y proteínas generalmente se degradan por completo en el lisosoma pero los lípidos procedentes de las membranas celulares en ocasiones no se pueden digerir por completo y el lisosoma permanece en el citoplasma denominándose cuerpo residual
CATABOLISMO LISOSOMALCATABOLISMO LISOSOMAL
Gránulos de lipofuccina: CUERPOS RESIDUALES tienen color marrón y contienen residuos de la peroxidación de lípidos. Otro ejemplo son los pigmentos que permanecen en el citoplasma de los macrófagos de la piel (tatuajes)
REPRESENTACION ESQUEMATICA DE LA AUTOFAGIA Y LA HETEROFAGIA
MICROFOTOGRAFIAELECTRONICA
DE UN AUTOFAGOLISOSOMA
CONTIENE UNAMITOCONDRIADEGENERADAY MATERIAL
AMORFO
ENFERMEDADES POR ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMALALMACENAMIENTO LISOSOMAL
• Deficiencias hereditarias de diversas enzimas lisosomales que degradan macromoléculas normales, los compuestos no catabolizados se acumulan en esta organela
ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO LISOSOMALACUMULACION DE MATERIALES ENDOGENOS
LISOSOMA NORMAL LISOSOMA CON MATERIALENDOGENO ALMACENADO
HIPERTROFIA DEL REL POR HIPERTROFIA DEL REL POR INDUCCIÓNINDUCCIÓN
El REL se encarga de detoxificar xenobióticos (mediante el sistema de oxidasas de función mixta P450), cuando existe un exceso de aporte de una sustancia a detoxificar se produce hipertrofia como respuesta adaptativa
HIPERTROFIA DEL REL POR HIPERTROFIA DEL REL POR INDUCCIÓNINDUCCIÓN
Dos ejemplos conocidos: uso de barbitúricos y alcohol
Las oxidasas de función mixta son abundantes en el hepatocito
MICROFOTOGRAFIA ELECTRONICA DE HEPATOCITODE RATA TRATADA CON FENOBARBITAL (HIPERTROFIA
DEL RETICULO ENDOPLASMATICO LISO)
ALTERACIONES ALTERACIONES MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES
Durante la hipertrofia celular aumenta el # de mitocondrias en el citoplasma, durante la atrofia disminuye
Los hepatocitos contienen mitocondrias grandes y anormales por efecto del alcohol
ALTERACIONES ALTERACIONES MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES
La célula muscular esquelética tiene mitocondrias grandes con crestas anormales y cristaloides en enfermedades hereditarias tales como las miopatías mitocondriales
ALTERACIONES ALTERACIONES MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES
Como cambio degenerativo en algunos tejidos las células se cargan de mitocondrias, teniendo el citoplasma un aspecto rosado brillante (oncocitos)
Algunos tumores tienen también estas características denominándose oncocitomas
MITOCONDRIA GRANDE Y DE FORMA ANORMAL
ONCOCITOMA RENAL (CITOPLASMAS ROSADOS BRILLANTES
POR LA PRESENCIA DE ABUNDANTES MITOCONDRIAS)
ANOMALIAS DEL ANOMALIAS DEL CITOESQUELETOCITOESQUELETO
Los filamentos delgados son importantes en el movimiento y fagocitosis de células inflamatorias tales como PMN y macrófagos (actina, miosina y proteínas reguladoras)
La citocalacina B y la toxina del hongo Amanita phalloides afectan a la actina
ANOMALIAS DEL ANOMALIAS DEL CITOESQUELETOCITOESQUELETO
Los microtúbulos también son importantes en la movilidad y fagocitosis de células inflamatorias
Las alteraciones de los microtúbulos pueden dar lugar a la Enfermedad del cilio inmóvil (la inmovilidad en el movimiento ciliar del epitelio respiratorio predispone a infecciones)
ANOMALIAS DEL ANOMALIAS DEL CITOESQUELETOCITOESQUELETO
Los filamentos intermedios son desmina, vimentina, neurofilamentos, queratina y proteina acídica fibrilar glial.
El alcohol da lugar a la formación de ovillos de queratina en el citoplasma de hepatocitos (cuerpos de Mallory)
INCLUSIONES HIALINAS EN EL CITOPLASMA DELHEPATOCITO (CUERPOS DE MALLORY)
INCLUSIONES HIALINAS EN EL CITOPLASMA DELHEPATOCITO (CUERPOS DE MALLORY)
ACUMULO DE FILAMENTOS INTERMEDIOS (QUERATINA)Y UNA MATRIZ AMORFA (MICROFOTOGRAFÍAELECTRONICA DE UN CUERPO DE MALLORY)
ANOMALIAS DEL ANOMALIAS DEL CITOESQUELETOCITOESQUELETO
Enfermedad de Alzheimer: presencia de ovillos neurofibrilares en las neuronas que contienen acúmulos de microtúbulos y neurofilamentos asociados a proteínas (reflejo de desorganización del citoesqueleto neuronal)
MATERIAL ROSADO FIBRILAR EN EL CITOPLASMA DENEURONAS (OVILLOS NEUROFIBRILARES)
ACUMULACIONES INTRACELULARES ACUMULACIONES INTRACELULARES DE TRIGLICÉRIDOSDE TRIGLICÉRIDOS
• También se denominan esteatosis o degeneración grasa, frecuente en el hígado, menos frecuente en músculo cardiaco, esquelético y riñón
• Esteato = grasa
CAUSAS DE ESTEATOSIS HEPATICACAUSAS DE ESTEATOSIS HEPATICA
Alcoholismo Desnutrición proteica (Kwashiorkor) Diabetes mellitus Obesidad Anoxia Intoxicación por tetracloruro de carbono Fármacos
ESTEATOSIS HEPATICAESTEATOSIS HEPATICA
Puede ser macrovesicular (la mas frecuente) y microvesicular
Microvesicular: causada por fármacos tales como tetraciclinas, salicilatos, fósforo
amarillo
Causan esteatosis macrovesicular : metrotexate y amiodarona.
MECANISMOS DE ACUMULACION DE MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITOTRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO
- Aumento del aporte de ácidos grasos al hígado (adelgazamiento severo, dieta rica
en grasas saturadas)
MECANISMOS DE ACUMULACION DE MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITOTRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO
- Aumento de síntesis de triglicéridos en el hepatocito a partir del acetato
- Deficiente oxidación de ácidos grasos en la mitocondria → cuerpos cetónicos (disfunción mitocondrial por etanol)
MECANISMOS DE ACUMULACION DE MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITOTRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO
- Deficiente exportación de triglicéridos y colesterol del hepatocito en la forma de
lipoproteÍnas de baja densidad (LDL), por defecto en la síntesis proteica por
malnutrición o intoxicación por CCl4
ACUMULACION DE GRASA EN EL CITOPLASMA DELHEPATOCITO (ESTEATOSIS HEPATICA)
DIAGRAMA ESQUEMATICO DE POSIBLES MECANISMOS DEACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO
EN LA ESTEATOSIS
HEPATOCITOS CON DEGENERACION GRASA, LA CELULA SE PARECE A UN ADIPOCITO
(CITOPLASMA Y NUCLEO RECHAZADOS POR UNA VACUOLA DE TRIGLICERIDOS)
HEPATOCITOS CON DEGENERACION GRASA, LA CELULASE PARECE A UN ADIPOCITO (CITOPLASMA Y NUCLEORECHAZADOS POR UNA VACUOLA DE TRIGLICERIDOS)
ACUMULOS DE COLESTEROL Y ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROLESTERES DE COLESTEROL
EJEMPLOS:
Ateroma arterioesclerótico: tiene colesterol intra y extracelular. En el interior de la célula se halla en histiocitos espumosos y en el exterior cristaliza en forma de agujas
CRISTALES DE COLESTEROL EN FORMA DE AGUJA
CRISTALES DE COLESTEROL EN FORMA DE AGUJA
ACUMULOS DE COLESTEROL Y ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROLESTERES DE COLESTEROL
Xantomas y xantelasmas: suceden en
las hiperlipidemias, son acúmulos de histiocitos espumosos en piel y tendones
Colesterolosis: histiocitos espumosos en la lámina propia de la vesícula biliar
HISTIOCITOS ESPUMOSOS EN LA LAMINA PROPIADE LA MUCOSA DE LA VESICULA BILIAR
(COLESTEROLOSIS)
ACUMULOS DE COLESTEROL Y ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROLESTERES DE COLESTEROL
Inflamación y necrosis: los histiocitos
espumosos se acumulan en sitios de muerte celular. Se cargan de material graso por los lípidos de las membranas celulares fagocitadas
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: mutación de enzima involucrada en el tráfico intracelular de colesterol
ACUMULOS INTRACELULARES ACUMULOS INTRACELULARES DE PROTEINASDE PROTEINAS
En túbulos renales proximales en el caso de proteinuria (reabsorción por exposición a las proteínas de la orina). Es reversible
Cuerpos de Russell (síntesis excesiva de inmunoglobulinas en células plasmáticas con precipitación de las mismas)
MATERIAL EOSINOFILICO EN EL CITOPLASMA DE LASCELULAS DE LOS TUBULOS RENALES (MATERIAL
PROTEICO REABSORBIDO DE LA ORINA)
ACUMULOS DE PROTEINASACUMULOS DE PROTEINASMAL PLEGADASMAL PLEGADAS
Los dos tipos de plegamiento proteico mas importantes son las estructuras alfa
hélice y hojas beta
Las formas parcialmente plegadas pueden agregarse entre si
ACUMULOS DE PROTEINASACUMULOS DE PROTEINASMAL PLEGADASMAL PLEGADAS
Para evitar la agregación las proteÍnas parcialmente plegadas se unen a
proteínas especiales (chaperonas moleculares) que las estabilizan
Las chaperonas contribuyen con el plegamiento y el tráfico normal intracelular
entre el RER y el Ap. de Golgi
ACUMULOS DE PROTEINAS ACUMULOS DE PROTEINAS MAL PLEGADASMAL PLEGADAS
Si las chaperonas son incapaces de lograr un plegamiento normal conducen a la proteína anormal a la degradación vía ubicuitina –
proteasoma
La ubicuitina se une a la proteína dañada constituyendo una marca de reconocimiento para el proteasoma (organela multicatalítica)
que degradará a la proteína
MAL PLEGAMIENTO PROTEICO DE MAL PLEGAMIENTO PROTEICO DE ORIGEN GENETICOORIGEN GENETICO
Deficiencia de alfa 1 antitripsina: las mutaciones heredadas alteran el plegamiento
agregándose los precursores parcialmente plegados en el RER, sin poder pasar al Ap. de
Golgi
Hipercolesterolemia familiar: un defecto genético interfiere con el plegamiento adecuado de los receptores de LDL (existen otros tipos de
defectos)
OTRAS CAUSAS DE MAL OTRAS CAUSAS DE MAL PLEGAMIENTO PROTEICOPLEGAMIENTO PROTEICO
Deprivación de glucosa, oxígeno, aplicación de calor
La acumulación de proteínas mal plegadas causa stress celular y puede llevar a la célula a una
lesión reversible inicialmente y después a apoptosis
LAS CHAPERONAS AL IGUAL QUE LAS PROTEINAS DELSHOCK POR CALOR (Hsp), HEAT SHOCK PROTEINPROGEGEN A LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS OPARCIALMENTE PLEGADAS DE LA DEGRADACIÓN
Y LAS GUÍAN HACIA LAS ORGANELAS
LAS CHAPERONAS REPARAN LAS PROTEINAS MALPLEGADAS, SI ESTO NO ES POSIBLE LAS CONDUCEN A SU
DEGRADACION POR MEDIO DEL SISTEMA UBICUITINA –PROTEASOMA, LA ACUMULACION DE PROTEINAS MALPLEGADAS CAUSA STRESS A LA CELULA Y LA PUEDE
CONDUCIR A LA APOPTOSIS
ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO RUGOSO
INCLUSIONES PAS POSITIVAS EN EL CITOPLASMA DEHEPATOCITOS (DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA),
DEFECTO DE PLEGAMIENTO
INCLUSIONES PAS POSITIVAS EN EL CITOPLASMA DEHEPATOCITOS (DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA),
DEFECTO DE PLEGAMIENTO
ACUMULOS EXTRACELULARES DE ACUMULOS EXTRACELULARES DE PROTEINAS – EJEMPLO: PROTEINAS – EJEMPLO:
AMILOIDOSISAMILOIDOSIS
Amiloide: material insoluble y resistente a la proteolisis, lleva este nombre por su afinidad por colorantes yodados (similar al almidón)
Tiene una estructura fibrilar polimérica
MATERIAL PROTEINACEO QUE SE TIÑE DE COLORNARANJA–ROSADO CON LA COLORACION ROJO DE CONGO
(AMILOIDE)
DEGENERACION HIALINADEGENERACION HIALINA• Es un termino descriptivo que solo se usa en la
microscopía óptica y significa la presencia de material rosado homogéneo y amorfo intra o extracelular
• Material hialino intracelular: precipitados de inmunoglobulinas en las células plasmáticas (cuerpos de Russell), cuerpos de Mallory en hepatocitos, material proteico en células tubulares renales en el caso de proteinuria severa
DEGENERACION HIALINADEGENERACION HIALINA
• Material hialino extracelular: colágeno de la fibrosis, amiloide, material tipo membrana basal y proteínas extravasadas que se depositan en las paredes de las arteriolas en hipertensión prolongada y en la diabetes mellitus
ACUMULOS INTRACELULARES ACUMULOS INTRACELULARES DE GLUCOGENODE GLUCOGENO
• Suceden en la diabetes mellitus (en el tubo contorneado proximal y en la rama descendente del asa de Henle), debido a glucosuria
• En las glucogenosis (deficiencias enzimáticas heredadas del metabolismo del glucógeno) se almacena glucógeno en células musculares cardiacas, esqueléticas, túbulos renales etc, dependiendo del defecto genético específico
DEPOSITO DE PIGMENTOSDEPOSITO DE PIGMENTOS• PIGMENTOS EXOGENOS
Carbón: antracosis, acumulación de polvo de carbón en parénquima pulmonar y ganglios del hilio del pulmón, (contaminación ambiental), es inocua, salvo en el caso de trabajadores de minas de carbón (neumoconiosis de los mineros de carbón)
Tatuajes: acumulación de carbón en macrófagos de la dermis
FINAS BANDAS NEGRAS EN LA SUPERFICIE DEL PULMON(ANTRACOSIS)
PIGMENTO ANTRACOTICO ACUMULADO EN UN GANGLIODEL HILIO PULMONAR
ACUMULACION DE MATERIAL EXOGENO NO DEGRADADOEN VACUOLAS FAGOCITICAS O FAGOLISOSOMAS
(CUERPOS RESIDUALES)
PIGMENTOS ENDOGENOSPIGMENTOS ENDOGENOS
Lipofuccina (lipocromo): pigmento marrón de localización perinuclear en forma de gránulos que contienen productos de la peroxidación de lípidos formando complejos con proteínas. Su acumulación es señal de envejecimiento celular
GRANULOS DELIPOFUCCINA
(MARRONES) EN ELMIOCITO CARDIACO
MICROFOTOGRAFIAELECTRONICA(GRANULOS DE
LIPOFUCCINA) DEUBICACIÓN
PERINUCLEARE INTRALISOSOMAL
GRANULOS DE LIPOFUCCINA EN EL HIGADO
PIGMENTOS ENDOGENOSPIGMENTOS ENDOGENOS Melanina: pigmento derivado del aminoácido
tirosina (oxidado por la tirosinasa hacia dihidroxifenilalanina), producido en melanocitos
Acido homogentísico: pigmento negro que se acumula cuando existe un defecto metabólico heredado (deficiencia de la oxidasa del ácido homogentísico). El pigmento se acumula en piel, tejido conectivo y cartílago
PIGMENTOS ENDOGENOSPIGMENTOS ENDOGENOS
Hemosiderina: pigmento marrón derivado de la hemoglobina, constituye una forma de almacenamiento de hierro. Es un producto de la agregación en gránulos de ferritina (apoferritina + hierro), molécula de almacenamiento celular de hierro
PIGMENTOS ENDOGENOSPIGMENTOS ENDOGENOS
El hierro depositado en tejidos como ferritina o hemosiderina se demuestra con la
coloración Azul de Prusia (formación de un precipitado granular azul por la
reacción del hierro con ferrocianuro de potasio que es incoloro dando lugar al
ferrocianuro férrico que es azul)
PIGMENTO DE COLORDORADO-MARRON,
GRANULOS DEHEMOSIDERINA EN
HEPATOCITOS
REACCION AZUL DE PRUSIAESPECIFICA PARA HIERRO,
GRANULOS AZULES ENEL CITOPLASMA DE
HEPATOCITOS
GRANULOS DE HEMOSIDERINA EN MACROFAGOS DEL ALVEOLO PULMONAR (EVIDENCIA DE SANGRADO INTRA-
ALVEOLAR EN INSUFICIENCIA CARDIACA IZQUIERDA)
REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO,GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE
HEPATOCITOS
REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO,GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE CELULAS DE
TUBULOS RENALES
PIGMENTOS ENDOGENOSPIGMENTOS ENDOGENOS
• La bilirrubina es un pigmento de la bilis, procede de la hemoglobina y no contiene hierro, el exceso de este pigmento en células y tejidos se denomina ictericia
ICTERICIA EN LA ESCLERA (ACUMULO DELPIGMENTO BILIRRUBINA)
ACUMULOS DE BILIRRUBINA EN CONDUCTOS BILIARESPEQUEÑOS DEL HIGADO
CALCIFICACION PATOLOGICACALCIFICACION PATOLOGICA
• Deposito anormal de sales de calcio en los tejidos
• Puede ser:
Distrófica Metastásica
CALCIFICACION DISTROFICACALCIFICACION DISTROFICA
Sucede en presencia de niveles normales de calcio sérico, en tejidos en los que se ha producido muerte celular (depósito de sales de calcio)
EJEMPLOS DE CALCIFICACION EJEMPLOS DE CALCIFICACION DISTROFICADISTROFICA
Calcificación en ateromas arteriales y en válvulas cardiacas dañadas
Al microscopio óptico la calcificación se ve como material basofílico amorfo
CALCIFICACION DISTROFICACALCIFICACION DISTROFICA
Puede iniciarse en una célula (mitocondrias), en la lesión celular irreversible esta organela acumula calcio en la matriz
A nivel extracelular se inicia en restos de fosfolípidos de membranas celulares
CALCIFICACION DISTROFICACALCIFICACION DISTROFICA
Se deben generar grupos fosfato a partir de fosfolípidos de las membranas (fosfatasas asociadas a membranas celulares)
Estos grupos reaccionan con el calcio y posteriormente se produce la formación de microcristales de fosfato de calcio
CALCIFICACION METASTASICACALCIFICACION METASTASICA
Sucede en tejidos normales cuando existe hipercalcemia
Causas:
Hiperparatiroidismo: tumores de paratiroides y tumores malignos de cualquier tejido que produzcan el péptido relacionado con la parathormona
OTRAS CAUSAS DE OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICACALCIFICACION METASTASICA
Destrucción del tejido óseo: metástasis tumoral a huesos, neoformación de hueso (tumores de hueso, enfermedad de Paget del hueso, mieloma múltiple, descalcificación generalizada por inmovilización)
OTRAS CAUSAS DE OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICACALCIFICACION METASTASICA
Trastornos del metabolismo de la vitamina D: intoxicación por vitamina D, hipercalcemia idiopática de la infancia (Sindrome de Williams, sensibilidad anormal a vitamina D)
OTRAS CAUSAS DE OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICACALCIFICACION METASTASICA
Hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal
Intoxicación por aluminio
Ingesta excesiva de calcio: sindrome de leche-álcali (ingesta excesiva de leche o antiácidos como carbonato de calcio)
CALCIFICACION DISTROFICA DE VALVULA AORTICA
CALCIFICACION DISTROFICA EN LA PARED DEL ESTOMAGO Y EN LA PARED DE UNA ARTERIA
CALCIFICACION METASTASICA EN SEPTOS ALVEOLARESEN UN PACIENTE CON HIPERCALCEMIA
ENVEJECIMIENTO CELULARENVEJECIMIENTO CELULAR
• Consecuencia de exposición continuada a influencias exógenas que causan daño acumulativo
• Causa disminución de la capacidad proliferativa de la célula
ENVEJECIMIENTO CELULARENVEJECIMIENTO CELULAR
• Las funciones celulares que declinan con la edad son:
Fosforilación oxidativa: mitocondriasSíntesis: de ácidos nucleicos, proteínas
enzimáticas y estructurales, receptores y factores de transcripción
Capacidad de reparar el DNA y captar nutrientes
OTRAS CARACTERISTICAS OTRAS CARACTERISTICAS DEL ENVEJECIMIENTO DEL ENVEJECIMIENTO
CELULARCELULAR
Acumulación de lipofuccina Acumulación de productos terminales de la
glucosilación avanzada (muy importantes en el envejecimiento acelerado de la DBT mellitus). Ejm: La glucosilación de proteínas del cristalino produce catarata senil
ENVEJECIMIENTO CELULARENVEJECIMIENTO CELULAR
Acumulación de proteinas anormalmente plegadas
Acumulación de organelas anormales
En estos dos casos se produce stress celular
SENECENCIA REPLICATIVASENECENCIA REPLICATIVA
Los fibroblastos en cultivo (con el aporte adecuado de nutrientes) tienen diferentes capacidades de proliferación
Los de los niños pueden tener mas ciclos de replicación en comparación a los adultos (antes de que el cultivo se extinga)
SENECENCIA REPLICATIVASENECENCIA REPLICATIVA
Los pacientes con Sindrome de Werner (envejecimiento prematuro) tienen fibroblastos con menor potencial replicativo que una persona normal de la misma edad
Probablemente las células envejecidas expresan mayor cantidad de inhibidores del ciclo celular
DUPLICACIONES FINITAS DE LA POBLACION DE FIBROBLASTOSHUMANOS TOMADOS DE UN RECIEN NACIDO, DE UNA
PERSONA DE 100 AÑOS Y DE UN PACIENTEDE 20 AÑOS CON SINDROME DE WERNER
ACORTAMIENTO ACORTAMIENTO TELOMERICOTELOMERICO
Contribuye a explicar la limitada cantidad de divisiones que experimentan los fibroblastos en cultivo
El acortamiento es progresivo con cada ciclo celular hasta que llega a un límite mas allá del cual una nueva mitosis no es posible
ACORTAMIENTO ACORTAMIENTO TELOMERICOTELOMERICO
• Los telómeros son repeticiones de una secuencia corta conocida (TTAGGG), y estabilizan los extremos del cromosoma
• La telomerasa sintetiza telómeros a partir de un molde de RNA incluido en ella misma (transcriptasa reversa)
LA TELOMERASA ALARGASOLO UNA DE LASCADENAS DE DNA,
LA OTRA ES COMPLETADAPOSIBLEMENTE POR LADNA POLIMERASA ALFA
ACORTAMIENTO ACORTAMIENTO TELOMERICOTELOMERICO
• La telomerasa se expresa en células germinales y en células madre (celulas stem) pero está reprimida en la mayoría de tejidos somáticos
• Algunas células cancerosas tienen actividad telomerasa, lo que les da una capacidad de replicación infinita
HIPOTESIS TELOMERO –TELOMERASA Y
CAPACIDADPROLIFERATIVA,
LA LONGITUD DELTELOMERO SE
COMPARA CON ELNUMERO
DE DIVISIONESCELULARES
ENVEJECIMIENTO CELULARENVEJECIMIENTO CELULAR
• Se considera que el envejecimiento celular es el resultado del daño metabólico y genético acumulado
• El daño metabólico es consecuencia de la acción de radicales libres generados por el metabolismo normal sobre diversos componentes celulares
ENVEJECIMIENTO CELULARENVEJECIMIENTO CELULAR
• La acumulación del daño genético ligado al envejecimiento celular es consecuencia de la incapacidad creciente de la célula de reparar el daño al DNA
• Se observa envejecimiento prematuro en personas con enfermedades genéticas que involucran enzimas reparadoras del DNA
ENFERMEDADES CON DEFECTOS ENFERMEDADES CON DEFECTOS DE LA REPARACION DEL DNADE LA REPARACION DEL DNA
• Ejemplos: Ataxia-Telangiectasia (defecto heredado de una enzima que participa en la reparación de rupturas de doble cadena), y Sindrome de Werner (envejecimiento prematuro) que presenta un defecto heredado de una helicasa necesaria para el desenrrollamiento del DNA para reparación
MECANISMOS DE ENVEJECIMIENTO CELULAR, LOSFACTORES GENETICOS Y LAS AGRESIONES AMBIENTALES
SE COMBINAN PARA PRODUCIR ANOMALÍASCELULARES CARACTERÍSTICAS DEL ENVEJECIMIENTO