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Validación de la limpieza

E. Serrano

Curso de Validación y BPM

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Validación

Objetivos

Revisar:

Requerimientos generales

Requerimientos de los protocolos de validación

Cómo verificar los límites

Requerimientos analíticos

Métodos de muestreo

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Validación

¿por qué la validación de la limpieza es importante?

Los productos farmacéuticos pueden contaminarse

con sustancias potencialmente peligrosas

La limpieza es un proceso crítico que requiere

validación y es esencial establecer procedimientos

adecuados de limpieza

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Validación

1.Mientras mayor sea el riesgo del producto, su potencia o toxicidad, se requiere más esfuerzo en la validación de los métodos de limpieza.

2. Los productos farmacéuticos pueden contaminarse con una variedad de sustancias, residuos de lotes previos, agentes limpiadores, microorganismos y materiales tales como partículas transportadas por el aire, polvo, lubricantes y materias primas.

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Validación

La validación de la limpieza es importante por que:

“confirmarmos la efectividad de un procedimiento de limpieza”.

“Deben existir datos que apoyen la conclusión de que los residuos se han removido a un nivel „aceptable‟” (FDA)

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Residuos de producto(s).

Residuos de agentes de limpieza y productos de degradación.

Materiales transportados por el aire.

Lubricantes, material incidental (desinfectantes).

Residuos de descomposición.

Bacterias, mohos y pirógenos.

Contaminantes posibles

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Estrategia para la validación

de la limpieza

Superficies de contacto con el producto

Después del cambio del producto

Entre lotes en campañas

Hacer grupos de productos para la validación de

la limpieza

Re-evaluación periódica y revalidación

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Protocolo de validación de la limpieza

Debería incluir:

Objetivo de la validación

Responsabilidad para realizar y aprobar el estudio de validación

Descripción del equipo a ser usado

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Protocolo de validación de la limpieza

Debería incluir:

Intervalo entre el fin de la producción y la limpieza, y el comienzo del procedimiento de limpieza.

Procedimientos de limpieza a ser usados

Cualquier equipo de monitoreo usado

Número de ciclos de limpieza realizados consecutivamente

Procedimientos de limpieza usados y su racionalidad

Ubicaciones para el muestreo (claramente definidas)

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Registro de la validación de la limpieza

Debería incluir :

Datos sobre los estudios de recuperación

Métodos analíticos incluyendo Límite de Detección y

Límite de Cuantificación

Criterios de aceptación y su racionalidad

Cuándo se requerirá revalidación

Debe estar involucrada la gerencia y la GC

Compromiso de la gerencia y GC involucrado

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Resultados y informes

El registro de la limpieza firmado por el

operario, verificado por producción y revisado

por GC

Informe Final de la Validación, incluyendo las

conclusiones

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Validación

Personal

Los métodos de higiene y limpieza son difíciles

de validar, siempre hay que monitorear.

No se puede validar al personal o a la gente; se

puede medir su capacidad

Debe tener una buena capacitación

Debe tener una supervisión efectiva

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Aspectos microbiológicos

Incluirse en la estrategia de validación

Analizar los riesgos de contaminación

Considerar el tiempo de almacenamiento del

equipo

El equipo debería ser guardado seco

Esterilización y contaminación por pirógenos

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Validación

Cómo tomar la muestra

Hisopo/trozo de tela

Líquido de enjuague

Placebo

Las condiciones del transporte y almacenamiento de

la muestra deben ser definidos

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Validación

Muestras de hisopo Método de muestreo directo

Reproducibilidad

Eficiencia de extracción

Documentar las ubicaciones del hisopado

Desventajas

incapacidad para acceder a algunas áreas asume uniformidad de la contaminación de la superficie

debe extrapolar el área de la muestra a la superficie completa

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Validación

Muestras de enjuague

Método indirecto

Se combina con el del hisopo

Útil para residuos de agentes limpiadores, pH,

conductividad, Carbono Orgánico Total (COT)

Evidencia insuficiente de limpieza

Muestrea áreas de superficies muy grandes

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Método analítico

Validar el método analítico

Debe ser un procedimiento de ensayo sensible

(pp billon):

HPLC, GC, HPTLC

COT

pH

Conductividad

UV

ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)

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Método analítico

Verificar:

Precisión, linearidad, selectividad

Límite de Detección (LdD)

Límite de Cuantificación (LdC)

Recuperación, por añadido de un testigo

Consistencia de la recuperación

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Fijando los límites

Las autoridades reguladoras no fijan límites

Basados en la lógica

Los límites deben ser prácticos, logrables y verificables

Sustancias alergénicas y potentes

Es necesario un enfoque para fijar los límites

Validación limpieza

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Fijando los límites

No está garantizada una distribución uniforme de los contaminantes

Deben verificarse los productos de descomposición

Fijando los límites; criterios de limpieza:

visualmente limpio

10ppm en otro producto

0.1% de la dosis terapéutica

Validación limpieza

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Fijando los límites: “Visualmente limpio”

Siempre es el primer criterio

Puede ser muy sensible pero necesita verificación

Usar entre lotes del mismo producto de la misma formulación

Superficie iluminada

Estudios con un testigo añadido

Validación

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Fijando los límites: “10ppm”

Histórico

En algunas regulaciones de venenos

Límite de ensayo de las farmacopeas

Asume que el residuo sea dañino como metal pesado

Útil para materiales para los que no hay datos toxicológicos disponibles

No para material farmacológicamente potente

Validación

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Fijando los límites: no más de 0.1%

Proporción de una dosis MÍNIMA diaria del producto actual llevado hacia la dosis MÁXIMA diaria del producto siguiente

Se necesita identificar el peor de los casos

Validación

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Otros asuntos

Sistemas de limpieza en el sitio “clean in place” (CIP)

Estudios placebo

Residuos de detergente; debería conocerse la composición

Frotado a mano

Validación

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Preguntas que debemos formular

¿Cómo se limpia este equipo?

¿Se requieren diferentes procesos de limpieza?

¿Cuántas veces es repetido un proceso de limpieza

antes de que se obtengan resultados aceptables?

¿Cuál es el solvente o detergente más apropiado?

¿En qué punto se limpia el sistema?

¿Qué significa visualmente limpio?

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Referencias

1. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second Report. Geneva, World Health Organization, 1992 (WHO Technical Report Series, No. 823). Annex 1, 5.1.

2. PIC/S GMP Guide, Annex 15 (cl.36)

3. FDA Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes July 1993

4. G.L. Fourman y M.V. Mullen, "Determining Cleaning Validación Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations," Pharm.Technol. 17 (4), 54-60 (1993))