238_SistemaInmunologico

FACULTAD DE CIENCIA MÉDICAS

Unidad de Admisión

Biología General y Humana

Lic. Andrea López Vernengo 1

Este apunte tiene como finalidad brindar el apoyo teórico que necesita el aspirante para estudiar las

generalidades del sistema inmunológico. Los temas que continúan en la unidad: El cáncer y la respuesta

inmunitaria, trasplantes de tejidos, trasplantes de órganos, las transfusiones de sangre, el factor Rh, patologías del

sistema inmune y las aplicaciones inmunoterapéuticas, se deberán estudiar del libro de H. Curtis, N.S. Barnes,

Curtis Biología, 7º edición.

SISTEMA INMUNOLÓGICO

El sistema inmune está formado por un conjunto de células, estructuras y

órganos linfoides cuya función fundamental es defender al organismo humano

contra agentes patógenos como bacterias, hongos, parásitos y virus. También

protege al individuo contra células del propio cuerpo infectadas por virus o que

han sufrido una transformación maligna (cáncer).

Para cumplir su cometido, las células componentes del sistema inmune

deben distinguir entre células propias normales, cuya integridad debe preservarse,

células propias anormales y patógenos, que deben destruirse. La distinción es

química, ya que las células normales presentan en su membrana plasmática

moléculas características, diferentes de las presentes en células anormales o en la

superficie de los patógenos. El sistema inmune debe atacar selectivamente los

agentes patógenos y las células propias anormales, respetando la integridad de las

células normales (“lo propio”) y evitando asimismo reaccionar contra agentes

ajenos al organismo pero incapaces de causar enfermedad.

Para que actúe este sistema, los agentes patógenos deben atravesar las barreras anatómicas, que constituyen la

primera línea de defensa del organismo. Ellas son: la epidermis, los epitelios simples que tapizan los órganos huecos

y las mucosas. Algunos líquidos que producen distintos órganos ayudan a proteger la superficie de la piel y las

mucosas; por ejemplo, el aparato lagrimal secreta lágrimas sobre la superficie del globo ocular en respuesta a agentes

irritantes; la saliva producida por las glándulas salivales barre los microbios de la superficie de los dientes y la

mucosa de la boca; las secreciones vaginales inhiben la proliferación bacteriana porque son levemente ácidas; pero

además, desplazan los microbios fuera del cuerpo. La defecación y el vómito pueden expulsar microorganismos cuando

se producen en respuesta a toxinas microbianas que irritan el revestimiento de la porción inferior del tubo digestivo.

Las glándulas sebáceas cutáneas secretan una sustancia aceitosa (sebo) que inhibe el crecimiento de ciertos hongos y

bacterias patógenas. El sudor arrastra microbios de la superficie de la piel, además de contener la lisozima, enzima

que desdobla la pared celular de ciertas bacterias. Esta enzima también se encuentra en las lágrimas, saliva,

secreciones nasales y líquidos corporales. Por último, el jugo gástrico destruye muchas bacterias y gran parte de las

toxinas bacterianas.

Cuando la primera línea de defensa del organismo es atravesada, los microorganismos ingresan al interior del

cuerpo. Frente al ingreso de un agente patógeno, se desencadenan mecanismos de defensa presentes desde el

nacimiento, llamados en su conjunto inmunidad innata, a veces denominada “natural” (espontánea) o “inespecífica”,

porque produce una respuesta defensiva estereotipada contra una gran variedad de patógenos. En contraste, hay otro

conjunto de mecanismos que se activan frente a un patógeno determinado y generan respuestas específicas para éste,

llamándose a estos últimos, inmunidad adaptativa o adquirida. Le permite al individuo adaptarse a su ambiente al

generar respuestas que no sólo son específicas para los patógenos que encuentra, sino también duraderas. Esto

significa que, frente a una nueva exposición al mismo patógeno, la respuesta inmune será más rápida y eficaz

(memoria inmunológica).

En el organismo, la inmunidad innata y la adaptativa son complementarias e implementan respuestas

conjuntas integrales contra los patógenos. Además, existen múltiples interrelaciones entre ambas ramas del sistema

inmune. Cada una de ellas consta de ciertas células, receptores de membrana y sustancias químicas características.

Por motivos didácticos, desarrollaremos en primer lugar, la inmunidad innata y posteriormente, la

inmunidad adaptativa, pero recuerde que ambas están interrelacionadas y trabajan en forma complementaria.

Glóbulo blanco fagocitando bacterias


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INMUNIDAD INNATA

La inmunidad innata se caracteriza por la existencia de receptores de reconocimiento de patrones (RRP) que

reconocen patrones moleculares asociados con los patógenos (PMAP). Los PMAP son carbohidratos o lípidos únicos

de la pared de la célula bacteriana y sustancias características de las células tumorales y de trasplante.

Los RRP pueden encontrarse circulando por el torrente sanguíneo o constituir receptores de membrana en las

células de la respuesta inmunitaria innata.

Cuando las primeras barreras de defensa (la piel y las mucosas) son atravesadas; por ejemplo, por un corte,

pinchazo o picadura; los microorganismos presentes cerca de la herida ingresan en el interior del cuerpo. Allí se

encuentran con células y moléculas que pueden desencadenar la respuesta innata. Los macrófagos fagocíticos dirigen

la defensa contra bacterias mediante receptores de superficie que son capaces de reconocer y unirse a componentes

comunes de muchas células bacterianas. Las moléculas bacterianas que se unen a dichos receptores activan los

macrófagos para que engloben y destruyan la bacteria, e inducen la secreción de citocinas, proteínas que afectan el

comportamiento de otras células que tienen receptores para citocinas. Un tipo de citocinas, las quimiocinas, atraen a

los neutrófilos y monocitos del torrente sanguíneo.

Las citocinas secretadas por los macrófagos inician un proceso conocido como inflamación.

La inflamación se define tradicionalmente por 4 signos: calor, dolor, rubor y tumor (o hinchazón); siendo

todos ellos consecuencia de los efectos que producen las citocinas y otros mediadores inflamatorios al actuar sobre los

vasos sanguíneos locales: vasodilatación, incremento del flujo de sangre en el área y aumento de la permeabilidad.

Los glóbulos blancos circulantes atraídos por estas sustancias químicas, atraviesan las paredes de los

capilares y se aglomeran en el sitio de la herida. Estas células, principalmente neutrófilos y monocitos, que se

diferencian en macrófagos, engloban por fagocitosis a los invasores extraños y, a menudo, son destruidas por

autodigestión (figura 1).

Al mismo tiempo, algunas proteínas plasmáticas conocidas como proteínas de fase aguda, interactúan con los

polisacáridos de la superficie de la bacteria e inducen la activación del sistema de complemento, activando una serie

de reacciones que intensifican la inflamación, la fagocitosis y la citólisis microbiana.

Esta respuesta inflamatoria local se acompaña de una respuesta sistémica, caracterizada por la inducción de

fiebre que se produce ante la liberación de sustancias químicas (citocinas e interferones) producidas por la activación

de las células de la inmunidad innata.

Figura 1. Inflamación. Fuente: CAMPBELL Neil; REECE Jane. 2007.


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Entonces, se puede reconocer en la inmunidad innata:

un componente celular (células): granulocitos, mastocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas y los

linfocitos asesinos naturales (NK).

un componente humoral (sustancias químicas): proteínas de fase aguda, citocinas e interferones.

El componente celular

Las células del sistema inmunitario innato son los granulocitos, mastocitos, monocitos, macrófagos, células

dendríticas y los linfocitos asesinos naturales (NK, del inglés “natural killer”). Estas células pueden reconocer

diversos patógenos debido a la presencia de un número limitado y fijo de moléculas receptoras expuestas sobre su

membrana celular, los denominados receptores de reconocimiento de patrones (RRP), que son capaces de detectar,

patrones moleculares asociados con los patógenos (PMAP). Como su nombre lo indica, los PMAP no están presentes

en los hospedadores sino en los patógenos.

GRANULOCITOS O POLIMORFONUCLEARES (PMN)

o Neutrófilos:

Circulan por la sangre, se adhieren a las paredes de los vasos sanguíneos y emiten seudópodos que

les permiten pasar entre las células endoteliales de los capilares. De allí van a los tejidos infectados

donde fagocitan microorganismos y partículas extrañas.

o Eosinófilos:

Se multiplican principalmente frente a una infección parasitaria, localizan al agresor y liberan el

contenido de sus lisosomas lesionando la membrana del parásito, eventualmente destruyéndolo. El

exceso de eosinófilos se observa también en condiciones alérgicas.

o Basófilos:

Liberan compuestos químicos como la histamina, que incrementan la respuesta inflamatoria.

Participan en las reacciones alérgicas.

MASTOCITOS

Son células que tienen el mismo origen de los basófilos, pero permanecen en el tejido conjuntivo o en

mucosas. Liberan histamina cuando los tejidos son dañados.

MONOCITOS

Son atraídos al sitio de la infección por compuestos químicos liberados por las células bacterianas y por las

células infectadas. Una vez allí, los monocitos se transforman en macrófagos.

MACRÓFAGOS

Residen en los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado, los pulmones y los tejidos conjuntivos donde fagocitan a

microorganismos o partículas extrañas que hayan superado las defensas iniciales. Activan a los linfocitos T.

CÉLULAS DENDRÍTICAS

Residen en mucosas, epitelios, ganglios linfáticos y bazo donde fagocitan microorganismos o partículas

extrañas. Se caracterizan por presentar numerosas prolongaciones citoplasmáticas. En la piel y mucosas se

llaman células de Langerhans. Sus formas inmaduras tienen capacidad fagocítica y responden a infecciones

virales produciendo un tipo de interferón, por lo cual participan en la inmunidad innata. Las células

dendríticas maduras son, junto con los macrófagos, las principales células presentadoras de antígenos a los

linfocitos T. También participan en la maduración de los linfocitos B, por lo que tienen un papel destacado en

la inmunidad adquirida.

NATURAL KILLER (NK):

Inducen la muerte celular por medio de proteínas de acción citotóxica. Actúan sobre células infectadas por

virus u otros microorganismos de vida intracelular y sobre células cancerosas.

El componente humoral

El componente humoral de la respuesta innata comprende:

proteínas hepáticas de fase aguda: son proteínas plasmáticas que actúan como receptores de reconocimiento

de patrones (RRP) uniéndose a la superficie del microorganismo e induciendo la activación del sistema del

complemento.

el sistema del complemento: es un conjunto de proteínas plasmáticas, de membrana, enzimas y complejos

multiproteicos que puede activarse, generalmente, por uno de dos mecanismos, clásico y alterno, los cuales

inician una secuencia ordenada o cascada de reacciones. Ambos producen los mismos fenómenos:

inflamación, intensificación de la fagocitosis y citólisis microbiana.


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El mecanismo clásico empieza con la unión del antígeno y el anticuerpo, por lo que participa en la inmunidad

adaptativa. El primero puede ser una bacteria u otra célula extraña. El complejo antígeno-anticuerpo activa la

proteína C1 del complemento y se inicia la cascada.

El mecanismo alterno, en cambio, pertenece a la inmunidad innata, ya que no incluye la participación de

anticuerpos. Comienza con la interacción de polisacáridos de la superficie de una bacteria o virus con otras proteínas

del complemento (los factores B, D y P), lo que activa la proteína C3 del complemento y empieza la cascada.

Las consecuencias de la activación de los mecanismos clásico y alterno son:

Activación de la inflamación: Algunas proteínas del complemento dilatan arteriolas, lo cual aumenta el

flujo sanguíneo local y hacen que se libere histamina de los mastocitos, basófilos y plaquetas. La histamina

aumenta la permeabilidad de los capilares sanguíneos, de modo que los leucocitos pueden pasar más

fácilmente a los tejidos para combatir las infecciones o alergias. Otras proteínas del complemento sirven

como agentes quimiotáxicos, que atraen fagocitos hacia el sitio de la invasión microbiana.

Opsonización: El fragmento C3b del complemento se fija en la superficie de los microbios y luego

interactúa con receptores en los fagocitos para estimular la fagocitosis.

Citólisis: Varias proteínas del complemento se juntan y forman un complejo de ataque a membrana

(CAM), que se inserta en la membrana plasmática microbiana y forma grandes orificios. Ello permite que

fluya líquido hacia el interior de la célula, con lo que el microbio se hincha y estalla (citólisis) (figura 2).

Figura 2. Activación del sistema de complemento.

Citocinas: Se denominan citocinas a un conjunto de péptidos y proteínas que intervienen en la comunicación

de las células del sistema inmune entre sí y con otras células (células endoteliales, fibroblastos, etc). Regulan

el crecimiento, desarrollo y actividad de las células inmunes (entre otras) y la respuesta inflamatoria. Bajo el

término general de citocinas se agrupan las proteínas que participan tanto en la respuesta innata como las

que intervienen en la respuesta adaptiva. Según la fuente productora de cada citocina se describen las

monocinas (producidas por macrófagos y monocitos) y las linfocinas (producidas por linfocitos B y T). A su

vez, las monocinas y las linfocinas que interactúan con células del sistema inmunitario se denominan

interleucinas. Sin embargo, el criterio de clasificación más utilizado se basa en el agrupamiento de citocinas

que realizan funciones biológicas similares, es decir, familias de citocinas proinflamatorias, antiinflamatorias,

quimiotácticas e inmunorreguladoras, entre otras.

El componente humoral de la respuesta innata comprende citocinas que integran varias de las familias

mencionadas, excepto las citocinas inmunorreguladoras que se destacan en la respuestas adaptivas.

Las citocinas proinflamatorias estimulan la inflamación aguda, local y sistémica. Este grupo incluye la

interleucina IL-1, IL-6, IL-12 y el factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés, tumor necrosis factor),

producidas por los macrófagos.

Las citocinas quimiotácticas o quimiocinas inducen la migración de células con el receptor apropiado hacia

la fuente de la quimiocina. Así, cuando una célula epitelial que posee receptores de reconocimiento de

patrones en su membrana reconoce un patrón molecular asociado con los patógenos (PAMP), se “activa” y

comienza a producir quimiocinas que promueven el reclutamiento de monocitos, linfocitos T y neutrófilos. Un

ejemplo de estas citocinas lo constituye la IL-8.

Otra de la funciones de la citocinas es desactivar a las células responsables de elaborar la respuesta

inflamatoria (citocinas antiinflamatorias). La existencia de mecanismos de desactivación de la respuesta


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inmunitaria autolimita los mecanismos de defensa una vez que el patógeno ha sido controlado y evita

respuestas que podrían provocar un daño en nuestras propias células.

Interferones (IFN): son glucoproteínas que pueden ser de distintos tipos. Los de tipo I (por ej. IFN- e IFN-)

son producidos en respuesta a la infección viral y tienen efectos sobre esa misma célula y sus vecinas, así

como sobre otras células del sistema inmunitario. Una vez liberados por la célula infectada, los interferones

se unen a receptores específicos en la membrana de células vecinas e interfieren la replicación viral. Activan

los linfocitos NK (natural killer), estimulan células de la inmunidad adaptativa y aumentan su potencial

destructor de células infectadas. Los de tipo II, como el IFN- además de ser mediador de la respuesta innata

antiviral, cumple una función inmunorreguladora importante en la respuesta adaptativa.

INMUNIDAD ADAPTATIVA

La inmunidad adaptativa está representada por un sistema de clones de linfocitos B y T.

Mientras la inmunidad innata enfrenta un proceso infeccioso incipiente, comienza a generarse la respuesta

adaptiva. A diferencia de las células de la inmunidad innata capaces de reconocer un número limitado de patrones

moleculares conservados, cada linfocito T o B reconoce a uno por medio de un receptor.

En la respuesta adaptativa se reconocen tres etapas:

1. Reconocimiento específico del antígeno: cualquier configuración molecular que pueda inducir la respuesta

inmunitaria es un antígeno.

2. Activación, expansión y diferenciación de un linfocito específico: etapa durante la cual migra al sitio en que

debe cumplir su función efectora. Es esencial que la célula que reconoció al antígeno atraviese un período de

proliferación por mitosis denominado “expansión clonal”. Este período es característico de la respuesta adaptativa y

necesario para enfrentar la presencia del antígeno.

3. Fase final efectora de eliminación del antígeno.

Por otra parte, el primer contacto específico con un antígeno desencadena una respuesta primaria durante la

cual una fracción de linfocitos genera células de memoria “preadaptadas” a un muevo contacto con el mismo

antígeno. La memoria inmunológica es una característica propia de la respuesta adaptiva. El encuentro posterior con

el mismo antígeno da lugar a una respuesta secundaria, más rápida y de mayor magnitud.

Los linfocitos B y T se originan en la médula ósea, pero

sólo los primeros maduran allí; los linfocitos T migran al timo

para realizar en él su maduración. A estos órganos, médula ósea

y timo, donde se originan los linfocitos y se especifica su tipo se

los denomina órganos linfáticos primarios. Los órganos

linfáticos secundarios son el bazo, los ganglios linfáticos y los

cúmulos de tejido linfoide asociado con mucosas (MALT, del

inglés, mucosa-associated lymphoreticular tissue) que incluye

las amígdalas, el apéndice, las placas de Peyer, las adenoides y

cúmulos asociados con los bronquios (figura 3). En ellos se

dispara la respuesta adaptiva luego del reconocimiento

antigénico y se mantienen los linfocitos.

Los ganglios linfáticos, localizados estratégicamente

dentro del sistema de vasos, están constituidos por masas de

tejido esponjoso separadas en compartimientos por masas de

tejido conjuntivo que filtra la linfa. Los vasos linfáticos son las

vías de retorno del líquido intersticial al sistema circulatorio.

Microorganismos, desechos tisulares o partículas extrañas que

entran en los espacios extracelulares de cualquier tejido son

“barridos” a los canales del sistema linfático y quedan

atrapados en los ganglios. Si bien en los vertebrados hay

ganglios linfáticos distribuidos en forma aislada en todo el

organismo, la mayoría se concentran en el cuello, las axilas y las

ingles. Se encuentran densamente poblados por linfocitos,

macrófagos y células dendríticas. Estas últimas capturan y Figura 3. Órganos linfáticos. Fuente: CURTIS,

Helena [et al.], 2008.


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procesan antígenos en los tejidos periféricos y luego migran pasivamente arrastradas por la linfa hasta arribar a los

órganos linfáticos secundarios más cercanos al sitio de infección. Por su parte, los linfocitos alcanzan los órganos

linfáticos secundarios a través de vénulas poscapilares. Debido a su localización, el brazo es un órgano fundamental

para combatir infecciones que se propagan a través de la sangre. Las amígdalas atrapan partículas que ingresan por

vía nasal o bucal. En la pared del intestino se encuentran las placas de Peyer que nos defienden de los miles de

millones de microorganismos potencialmente patógenos que habitan el tracto intestinal y de los que ingresan por esta

vía. El apéndice, las adenoides y otros cúmulos linfoides cumplen la misma función frente a microorganismos que

ingresan en el cuerpo mediante diferentes vías de entrada.

¿Cómo se desarrollan las células que intervienen en la inmunidad adaptativa?...

Durante el desarrollo fetal, los precursores linfocíticos provienen de la médula ósea. Algunos de ellos, se

dirigen al timo y se transforman en los linfocitos T. La transformación de los linfocitos B se lleva a cabo en el hígado

fetal y después del nacimiento, en la médula ósea.

Después de su maduración, muchos de los linfocitos T y B migran hacia los órganos linfáticos secundarios. La

mayoría del procesamiento de los precursores linfocíticos en el timo y en la médula ósea, y la migración a ganglios

linfáticos y otros tejidos linfoides, ocurre durante la vida fetal y neonatal. Después del nacimiento, existe también una

producción lenta y continua de algunos linfocitos en la médula ósea, aunque la mayoría se forman en los ganglios

linfáticos, timo y bazo, a partir de precursores que originalmente vinieron de la médula ósea.

La mayor parte de los linfocitos entran al torrente sanguíneo a través de los vasos linfáticos. En cualquier

momento dado, solo 2% de los linfocitos del cuerpo se encuentran en la sangre periférica, el resto está en los órganos

linfoides.

Los linfocitos completamente maduros, mientras no hayan entrado en contacto específico con un antígeno

de denominan vírgenes.

Si bien tienen funciones distintas, ambos tipos de linfocitos tienen características comunes:

o Pueden recircular (o sea, pasar de la circulación a los tejidos y volver por una vía propia de los linfocitos,

denominada linfática), a diferencia de otros leucocitos que sólo abandonan el torrente sanguíneo para “morir

en el campo de batalla”.

o Poseen receptores capaces de reconocer el antígeno.

o Presentan proliferación clonal cuando se activan (se producen clones de la célula activada).

o Poseen memoria, lo que determina que la respuesta inmune sea más rápida y de mayor magnitud ante la

segunda entrada del patógeno.

Los linfocitos B y la respuesta humoral

Los linfocitos T y B son morfológicamente indistinguibles. Sin embargo, los linfocitos (LB) son protagonistas

de la respuesta inmunitaria humoral, función que realizan a través de la síntesis de anticuerpos o inmunoglobulinas.

En el organismo existen millones de linfocitos B diferenciados a partir de células pluripotenciales presentes en la

médula ósea.

Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig), son glucoproteínas globulares con una estructura tridimensional que

les permite interactuar de manera específica con ciertos antígenos solubles. Insertados en la membrana del linfocito B,

forman parte, junto con otras cadenas polipeptídicas, del receptor antigénico denominado BCR (del inglés, B cell

receptor). Los anticuerpos secretados son similares en estructura a los de los receptores de los linfocitos B, pero

carecen de regiones de membrana que anclan los receptores a la membrana plasmática.

Existen 5 clases de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE). Para todas ellas, la unidad esructural es

semejante, constituida por cuatro cadenas polipeptídicas dispuestas espacialmente en forma simétrica; asemejando una

letra Y. Dos de esas cadenas tienen mayor masa, por lo que se las denomina “pesadas”; las otras dos se denominan

“livianas”. Además, en cada inmunoglobulina se pueden reconocer zonas variables y una zona constante. Las zonas

variables forman un “nicho” en el cual puede alojarse el antígeno. En esta región, llamada paratopo, reside la

especificidad de la Ig (figura 4). Esos paratopos son capaces de unirse sólo a regiones pequeñas específicas de los

antígenos, llamadas epitopos (o determinantes antigénicos). En la figura 5, tres moléculas diferentes de anticuerpos

reaccionan con epitopos de la misma molécula antigénica grande.


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Figura 5. Epitopos. Fuente: CAMPBELL Neil; REECE Jane. 2007.

Figura 4. Inmunoglobulinas. Fuente: CAMPBELL Neil; REECE Jane. 2007.

Alrededor del cuarto mes de vida fetal comienza la maduración de los linfocitos B en la médula ósea. Uno de

los hechos más llamativos de la respuesta inmunitaria es la capacidad de los linfocitos B para producir anticuerpos

contra una enorme variedad de antígenos naturales –que el linfocito B puede encontrar durante su vida-, como también

contra antígenos sintéticos químicamente distintos de cualquier sustancia conocida y con los que nunca antes ha tenido

contacto, hecho que ocurre por una serie de reordenamientos genéticos.

Según “la teoría de la selección clonal”, cada individuo presenta una inmensa diversidad de linfocitos B, cada

uno equipado genéticamente para sintetizar un solo tipo de anticuerpo; y un antígeno particular sólo puede reconocer

al linfocito B que posea en su membrana el anticuerpo complementario.

El linfocito B puede activarse y producir anticuerpos de dos maneras diferentes:

a) Con ayuda de un linfocito T (esta forma se desarrollará más adelante, cuando hayamos explicado la

función de los linfocitos T).

b) En forma independiente del linfocito T, por activación directa del linfocito B. Esta forma se representa en la

figura 6:

Figura 6. Selección clonal de los linfocitos B.

Fuente: Adaptación de CAMPBELL Neil; REECE Jane. 2007.

De esta forma, los linfocitos pueden responder rápido (horas) y sin ayuda de los linfocitos T, pero la respuesta

es breve (días) y sus anticuerpos son de baja afinidad. Se cree que dan tiempo para la respuesta más específica y

prolongada que requiere la colaboración de linfocitos T.

Un estímulo antigénico

dado no afecta a la

totalidad de los linfocitos

B, sino a aquellos que

exponen en su superficie

un anticuerpo capaz de

unirse a ese antígeno

específico.

Luego de unirse antígeno-

anticuerpo, la célula B se

activa. Esas células

proliferan produciendo

clones de células

plasmáticas y células de

memoria con capacidad de

sintetizar el anticuerpo

presente en el linfocito B

original.

Las células plasmáticas

secretan anticuerpos

circulantes, todos con una

especificidad idéntica a la

de los anticuerpos sobre la

superficie del linfocito B

virgen.

Las células de memoria

que llevan los mismos

anticuerpos persisten

indefinidamente en la

circulación; ellas

secretan anticuerpos

sólo después de un

encuentro posterior con

el mismo antígeno y de

diferenciarse en células

plasmáticas.


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Los anticuerpos

La respuesta humoral se basa en los distintos isotipos de anticuerpos:

IgG: Comprende casi 75 a 85% del total de las inmunoglobulinas séricas. Son capaces de unirse a

macrófagos y neutrófilos, y activar el sistema de complemento. Atraviesan la placenta y confieren inmunidad

al feto.

IgM: Es la primera inmunoglobulina que aparece en la reacción inmunitaria. Y el tipo inicial de anticuerpo

sintetizado por el recién nacido. La IgM de membrana actúa como un importante receptor de antígenos en la

superficie de los linfocitos B maduros.

IgA: Constituye sólo el 7 a 15% de las inmunoglobulinas séricas, pero es la clase de Ig predominante en las

mucosas y secreciones (lágrimas, saliva, secreciones nasales y del aparato digestivo y leche humana),

impidiendo la adherencia de los patógenos a las mucosas.

IgD: Es uno de los principales receptores de antígenos de la superficie de los linfocitos B, junto con las IgM.

IgE: Es la principal clase de Ig implicada en “armar” a los mastocitos y a los basófilos, uniéndose a estas

células. Intervienen en las reacciones alérgicas y en la defensa contra los parásitos.

La función de los anticuerpos

Las principales funciones de los anticuerpos son:

1. Unión a partículas extrañas, lo que provoca su aglutinación y favorece la captura por células fagocíticas.

Por esta función de denominan anticuerpos opsonizantes.

2. Unión a patógenos o toxinas microbianas, lo que interfiere en la penetración del patógeno en la célula. Por

esta función se denominan anticuerpos neutralizantes.

3. Interacción con antígenos presentes en la membrana de microorganismos. Esta interacción induce la unión

a proteínas del sistema de complemento, que expone a los complejos inmunitarios a la acción del sistema

reticuloendotelial –un conjunto de células fagocíticas- o inicia el reclutamiento de leucocitos que participan en la

respuesta inflamatoria. Por esta función se denominan anticuerpos activadores del complemento.

4. Unión a células infectadas o tumorales, lo que desencadena en células NK su actividad citolítica. Los

anticuerpos actúan como un nexo entre la célula infectada o tumoral y estas células citotóxicas. Esta función se define

como citotoxicidad dependiente de anticuerpos.

Los linfocitos T y la inmunidad mediada por células

Los linfocitos T intervienen en la “respuesta celular”. Hay tres poblaciones de linfocitos T maduros: T

citotóxicos, T colaboradores, cooperadores o helper y T reguladores (o supresores). Todos expresan la proteína de

superficie CD3, que acompaña a los receptores específicos de los linfocitos T llamados TCR (del inglés T cell

receptor); los citotóxicos expresan además CD8 y los colaboradores expresan CD4.

Se originan a partir de células hematopoyéticas pluripotenciales presentes en la médula ósea. Pero en la

octava semana de vida del feto humano, las células precursoras de linfocitos T comienzan a dirigirse hacia el timo

donde completan su maduración. Una vez expresado el receptor para antígenos TCR en la membrana del linfocito T, se

pone en marcha un mecanismo de control que analiza célula por célula la especificidad de estos receptores. El primer

control que sufre el TCR se denomina selección positiva y se relaciona con su capacidad para interactuar con las

moléculas glucoproteicas que se expresan en la superficie de las células con núcleo. Son las moléculas del complejo

mayor de histocompatibilidad (CMH) propias del individuo. La falta de interacción con moléculas de CMH propias

induce su eliminación, ya que estas no serían útiles para reconocer, en un futuro, péptidos derivados de los patógenos

en combinación con esas moléculas del CMH propias. Un segundo proceso, la selección negativa, elimina a aquellos

linfocitos T que expresen un TCR con afinidad muy alta por moléculas del CMH propias, dado que éstos serían

linfocitos potencialmente autorreactivos. Los linfocitos T que no fueron eliminados luego de las dos etapas de selección

se vierten al torrente sanguíneo.

La función del linfocito T maduro es semejante a la del linfocito B: reconocer antígenos que se adapten a sus

receptores de membrana. Pero, a diferencia de los linfocitos B, que reconocen al antígeno soluble y en su

conformación nativa, los linfocitos T requieren que el antígeno esté expuesto sobre la superficie de una célula

presentadora de antígenos, unido a proteínas del CMH.


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Presentación de antígenos a los linfocitos T: el CMH

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), fue descubierto en ratones y luego en seres humanos, en

los que se denominó sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA). El CMH comprende, entre muchas otras, un

grupo de moléculas glucoproteicas que se expresan en la superficie de las células con núcleo.

El complejo mayor de histocompatibilidad comprende, entre otros, los genes del sistema HLA de clases I, II y

III. Las dos primeras clases codifican cadenas peptídicas involucradas en el procesamiento y la presentación de

antígenos, los productos de los genes del sistema HLA de clase III participan en aspectos de la respuesta inmunitaria

no relacionados con la presentación de antígenos (que no se desarrollan en este curso).

Las moléculas del HLA de clase I se encuentran presentes en casi todas las células con núcleo. Las moléculas

de clase II se expresan en células del sistema inmune que cumplen la función especializada de presentar antígenos a los

linfocitos T, razón por la cual se las llama “células presentadoras de antígenos”. Ellas son los linfocitos B, los

macrófagos y las células dendríticas.

La activación de los linfocitos T (LT)

Una vez completado su desarrollo en el timo, los linfocitos T pasan a la circulación, de allí continuamente

pasan a los órganos linfáticos y de vuelta a la sangre. En su recorrido pueden encontrar una célula presentadora de

antígenos que alguno de los linfocitos T reconoce específicamente.

El proceso que se desencadena luego del reconocimiento antigénico es similar al que ocurre en los linfocitos

B: activación y diferenciación celular que conduce a la producción de clones de células efectoras y células de

memoria. El primer encuentro de un linfocito virgen con el antígeno resulta en una respuesta primaria y genera

células de memoria, que proveen protección en posteriores invasiones del mismo patógeno.

La activación de un linfocito T virgen ocurre en los tejidos y órganos linfáticos, y requiere de dos señales

(figura 7):

a) dada por el TCR que reconoce el péptido sobre la molécula de HLA presente en una célula presentadora

de antígenos (APC en la figura 7).

b) dada por la presencia de moléculas coestimulatorias sobre la célula presentadora de antígenos, que

interactúan con otra molécula sobre la superficie del linfocito T. Esto significa que si no hay coestimulación, no hay

activación.

La activación del linfocito T lleva a la producción de IL-2 y a la síntesis del receptor para IL-2 sobre el mismo

LT, por lo tanto comienza su proliferación.

Figura 7. Señales requeridas para la activación de un linfocito T. Fuente: Adaptación de Jeneway, Ch. 2003.

Las células presentadoras de antígenos más importantes son las células dendríticas, que ingieren antígenos en

los tejidos, en los sitios de infección y se activan como parte de la respuesta inmunitaria innata. Migran a los tejidos

linfoides locales, y tras su maduración, se convierten en células muy eficaces en la presentación de antígenos a las

células T circulantes.


Unidad de Admisión



Los linfocitos T citotóxicos pueden activarse de dos maneras:

Una es sólo por la interacción de sus TCR con complejos antígeno-HLA de clase I en células dendríticas (que

presentan moléculas coestimulatorias) (figura 8).

Figura 8. Activación de un linfocito T citotóxico sin interacción con el linfocito colaborador. Fuente: Fuente: Adaptación de

Jeneway, Ch. 2003.

Otra es por la interacción con células dendríticas (que presentan moléculas coestimulatorias) y con linfocitos

T colaboradores: en este caso, se requiere que tanto el linfocito T citotóxico como el T colaborador

reconozcan antígenos en la superficie de la misma célula presentadora de antígeno. El receptor del linfocito T

colaborador debe unir con complejos antígeno-HLA de clase II de la célula presentadora de antígenos (figura

9).

Figura 9. Activación de un linfocito T citotóxico con interacción del linfocito colaborador. Fuente: Adaptación de Jeneway, Ch.

2003.

El linfocito T citotóxico activado interactúa con complejos antígeno-HLA de clase I presentes en células

infectadas, anormales y cancerosas. En las células infectadas, los antígenos provienen de patógenos que se están

multiplicando en esa célula. Como consecuencia de esta interacción, el linfocito T citotóxico libera moléculas

perforinas, que forman poros en las membranas de las células diana y enzimas proteolíticas (granzimas), que entran a

esa célula por endocitosis y provocan la muerte celular. El linfocito liberado puede atacar a otras células diana (figura

10).


Unidad de Admisión



Figura 10. Acción del linfocito T citotóxico activado. Fuente: Adaptación de Jeneway, Ch. 2003.

Los linfocitos T colaboradores o helper (que presentan

glucoproteínas de superficie CD4) se activan cuando el receptor TCR

interactúa con células presentadoras de antígenos; específicamente,

con moléculas HLA de clase II que presentan péptidos extraños a esas

células. Una vez activados, estos linfocitos pueden diferenciarse en

dos subtipos de células T helper. Las T helper 1 (TH1), median la

muerte de células infectadas (por actuar en la activación de los

linfocitos T citotóxicos), activan las propiedades microbicidas de los

macrófagos e inducen a los linfocitos B a producir IgG, que son muy

efectivos opsonizando patógenos extracelulares para ser capturados

por células fagocíticas. Las células T helper 2 (TH2), provocan la

activación de los linfocitos B para producir anticuerpos y, de esta

forma, iniciar la repuesta inmune humoral (figura 11).

Activación de macrófagos por TH1:

En muchos casos, los macrófagos son capaces de destruir

agentes patógenos que han fagocitado, sin necesidad de ser activados

por células T; sin embargo, en varias infecciones clínicamente

importantes, se necesitan células TH1 para proporcionar señales de

activación, entre las que se destaca la liberación de IFN-. Cuando el

macrófago se activa se producen cambios en su comportamiento,

principalmente aumento de su actividad fagocítica y citotóxica.

Figura 11. Acción de los linfocitos TH1 y TH2. Fuente: Adaptación de Jeneway, Ch. 2003.


Unidad de Admisión



Activación de linfocitos B por Linfocitos TH2:

Como vimos (cuando se desarrolló la activación de los linfocitos B), los linfocitos B pueden activarse con la

ayuda de un linfocito T, específicamente de un TH2. Para ello, el linfocitos B y el TH2 deben reconocer epitopos

(determinantes antigénicos) del mismo complejo molecular para que puedan interaccionar, esto se denomina

reconocimiento ligado. Por lo tanto, las células TH2 deben haber sido activadas por la interacción con células

dendríticas presentadoras de antígeno que hayan fagocitado al mismo agente patógeno. Las moléculas

coestimuladoras conducen la secreción de citocinas estimulatorias que dirigen la proliferación y diferenciación del

linfocito B en célula plasmática, productora de anticuerpos. En la figura 12 se presenta la activación de linfocitos B

por linfocitos TH2 en una infección vírica y en una infección bacteriana.

Figura 12. Activación del linfocito B por célula TH2 en una infección vírica y en una infección bacteriana. Fuente: Adaptación de

Jeneway, Ch. 2003.


Unidad de Admisión



Una vez que se ha eliminado una infección, es fundamental regular la respuesta. En este proceso es central la

acción de interleucinas y la actividad de linfocitos T reguladores capaces de suprimir la respuesta inmunitaria.

BIBLIOGRAFÍA:

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Barcelona: MASSON S.A. 2003.

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Madrid: Médica Panamericana. 2003.

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