TRH ( terapia TRH ( terapia de reemplazo de reemplazo

hormonal) hormonal) Trincado Maria MilagrosTrincado Maria Milagros

ESTROGENOSESTROGENOS• Estrógenos naturales son el 17 B estradiol, la

estrona y el estriol, son esteroides derivados del colesterol.

• Premenopáusica: 95% del estradiol circulante es producido por el ovario ( cel de la teca y la granulosa).Ambas tipos de cel sintetizan andrógenos-estrógenos.

• Postmenopáusia: estradiol < 20 pg/ml, gran parte es formado a nivel extragonadal ( aromatización) de testosterona y androstenediona.Esto se incrementa en función de la edad y el peso corporal.

• ESTRONA!!!: proviene de la conversión periférica de androstenediona y estradiol. Una cantidad pequeña es de origen ovárico y suprarrenal

• Metabolismo: estradiol se convierte en estrona por acción de la 17B deshidrogenasa en el higado y otros tejidos.

• Receptores: subtipo a y B.

• EEC: mezcla de sust esteroideas con acciones estrogénicas, progestacionales y androgénicas.

• Adm por VO: algunos son absorbidos como sulfatos, otros son hidrolizados en estómago. ENC se unen a SHBG y los estrógenos sulfatados se unen a la albúmina.

• ETINILESTRADIOL: Es sintético , forma parte de los ACO disponibles.

• Metabolismo en la mucosa gástrica y el higado.

• Biodisponibilidad 30%• No se une a las SHBG sino a la

albúmina.• Se almacena en miometrio y tejidos

grasos

• 17 B ESTRADIOL: estrógeno natural, más potente.

• VO pobre absorción y rápida transformación metabólica, por eso los preparados requieren ser micronizados o esterificados.

• ***valereato de estradiol• ***estradiol micronizado

• FITOESTRÓGENOS: Son sustancias estrogénicas no esteroideas débiles, presentes en fuentes vegetales.

• Flavonas, lignanos, isoflavonas• Sofocos climatéricos.

Criterios para elección de Criterios para elección de terapia estrogénicaterapia estrogénica

• Elevada biodisponibilidad• Vías metabólicas tisulares y

hepáticas conocidas• Efecto biológico oredecible a partir

de la selectividad por el recptor• Evidencias clinica• Natural

• > biodisponibilidad: estradiol micronizado

• Vía metabólica hepática y tisular conocida: 17B est, estradiol, estrona.

• Efecto biológico predecible: 17 B est, estradiol, estrona.

• Evidencias clínicas: 17 B est, EEC,• Natural: 17 B est, EEC, estrona

• Estradiol no incrementa los niveles de angiotensinógeno. Los EEC incremetan un 40 %

• Dosis: EEC 0.625 mg Estradiol micronizado 1 mg valereato de estradiol 1 mg

PROGESTÁGENOSPROGESTÁGENOS• Posee afinidad por receptores de progesterona y

tiene la capacidad de transformar el endometrio previamente expuesto a estradiol de proliferativo a secretorio.

• Naturales: progesterona micronizada.• Sintéticos: derivados de progesterona ( acetato

de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, ciproterona, trimegestona)

Derivados de testosterona ( acetato noretisterona, levonorgestrel, desogestrel, gestodeno, norgestimato)

Derivados de espironolactona ( dorspirenona)

• Mecanismo acción: genómico, se unen a receptores de progesterona a y B. La sintesis de receptores esta bajo control dual de estradiol y la progesterona. El estradiol incrementa los R de P y la progesterona disminuye los niveles de los mismos

no genómico: intercambio iónico transmembrana

• Drospirenona tiene efectos progestacionales, antimineralocorticoides y actividad antiandrógenica. Tiene efectos positivos sobre los sintomas asociados a retención hídrica, tensión mamaria, ganancia de peso y hipertensión.

• Potencia progestacional: GESTODENO• Potencia androgénica: LEVONORGESTREL• Potencia estrogénica: NORESTISTERONA.

• Protección del endometrio. Actúa como antagonista del estradiol, sólo si la cel endometrial fue estimulada por los estrógenos.

• Las cel endometriales detienen su crecimiento, las gl se diferencian y se hacen secretorias.

• Inhibe los R nucleares de estrógenos• Estimulan a enzimas para la conversión de

estradiol a metabolitos menos activos.• Crecimiento y desarrollo de nuevos vasos

sanguineos ( angiogénesis) : sangrado irregular• Efecto sobre la mama es controversial.

• Menor acción sobre la mama: Drospirenona, prog micrinizada.

• HTA: Drospirenona• DBT, trast metabólicos: Prog micronizada,

ciproterona, drospirenona• Riesgo cardiovasc: prog micronizada,

drospirenona, norgestrol• Dism libido: Neta, levonorgestrel, desorgestel• Insomnio: prog micronizada.• Sofocos: NETA• Hueso: NETA

VIA DE ADMINISTRACIÓN DE VIA DE ADMINISTRACIÓN DE TRHTRH

• VO efectúa el primer paso hepático estimula la síntesis de proteínas beneficiosas y contraproducente.

• Angiotensinógeno, fact de coagulación ceruloplasmina, SHGB,corticoides.

• Beneficiosas: lipasa hepáticas ( reducen el colesterol total y aumento de HDL), aumento SHGB ( disminuye los andrógenos libres es útil hirsutismo)

• Alteraciones hepáticas y gastroinst interfieren con la absorción y circulación enterohepática de los esteroides.

Indicaciones VOIndicaciones VO• Hipercolesterolemia• HDL bajo• Hiperandrogenismo• Alergias cutaneas

VIAS NO ORALESVIAS NO ORALES• Ingresan directamente a la circulación sistémica,

no sufren metabolismo intestinal ni primer paso hepático.

• Relación estradiol/estrona> 1• Vía transdérmica: absorción es constante, evitan

las fluctuaciones, mantienen dosis mínima con efecto máximo.Parches de reservorio ( gel hidroalcoholico) 25-100 microg/día. Parche matriz ( matriz adhesiva).

• Vía percutánea: Moléculas son absorbidas por el estrato córneo y retenidas en ella. Se aplica diariamente como gel hidroalcohólico. 50-200 pg

• Vía vaginal: Incremento de los niveles plasmáticos de estradiol y estrona y evita el 1 paso hepático. Dosis bajas 0,1 mg/día cambios en la citología hormonal son incrementar los niveles plasmáticos. Mejoran la atrofia urogenital.

• Vaginitis atróficas absorción es pobre en las primeras semanas y mejora progresivamente a medida que se incrementa la vascularización del epitelio.

Indicaciones no VOIndicaciones no VO• Hipertrigliceridemia• HTA• Hipercoagulabilidad• Hepatopatías• Litiasis vesicular• Intolerancia digestiva.

Elección VO versus NO oralElección VO versus NO oral• Enfermedades locales o sistémicas que

afecten absorción• Uso crónico de otros medicamentos• Desordenes de hemostasia y fibrinolisis• Antecedentes fliares de trombosis venosas• Antecedentes de HTA con ACO• DBT, • Hipertrigliceridemia• Tabaquismo• Preferencia de la mujer

CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES• Sangrado vaginal no diagnosticado• Embarazo y lactancia• Antecedente o sospecha de cancer de mama• Antecedente o sospecha de tumores malignos

dependientes de estrógenos• Hiperplasia endometrial son tto• Trombosis• Enf hepática aguda o antecedente de enf hepática sin

normalización del laboratorio• Porfiria• Hipertrigliceridemia• IRA• Hipersensibilidad

ESQUEMAS TERAPÉUTICOSESQUEMAS TERAPÉUTICOS• TH: es la administración de

estrógenos solos o asociados a progestágenos en combinaciones secuencial o continua,

• INDICACIONES: sint vasomotores, atrofia en la piel, atrofia urogenital, depresión, prevención y tto osteoporosis, manif de carencia de est´rógenos.

Estudios previosEstudios previos• Descartar contraindicaciones.• Análisis de riesgo/beneficio• HC completa• Exámen físico• PAP y colpo• MX• Evaluación de sint climatéticos ( Indice

Kuperman, Menqol, Uqol,• Laboratorio ( lipidograma, glu,

metabolismo fosfocálcico, marcadores de recambio oseo)

• TE: es la administración de estrógenos solamente sin el agregado de porgesterona.

TE continua: estrógeno durante 28 días seguidos, sin pausa.

TE discontinua: estrógeno durante 21 días seguidos, luego una pausa libre de tratamiento de 7 días.

Indicaciones: histerectomizadasExcepciones: hipertrigliceridemia, endometriosis,

ant de ca de endometrio, epilepsia, osteoporosis severa sumarle el progestágeno.

• TP: administración de progesteronaTP continua: 28 días seguidosTP discontinua: 21 seguidosIndicaciones: prueba de progesterona

para diagnóstico o manejo de alt del ciclo.

• TH : aliviar los síntomas asociados a hipoestrogenemia durante el climaterio y progesterona para prevenirla hiperestimulación endometrial

• COMBINADA SECUENCIAL: Durante el primer período se administra sólo el estrógeno y luego durante el segundo período el mismo estrógeno más progestágeno.

El progestágeno debe administrarse por un período mínimo de 12-14 días para que la protección endometrial sea satisfactoría. Si se administra menos días se corre el riesgo de hiperplasia

• Experimentará sangrados periódicos luego de la administración del progestágeno.

EEEE X 28 dias PP X 14 dias S/ intervalo libreLas semanas del progestágeno podrían ser

la 1 y 2 , la 2 y 3 semanaC/ intervalo libre: EEE X 21 días PP X 14 días Intervalo de 7 días: sangrado

• COMBINADA CONTINUA: esquema monofásico, no existe secuencia en la asociación de ambos principios activos.

• Progesterona es continua e ininterrumpida, mientras dure el tto no existirá sangrado disruptivo periódico

• Manchado al incio del tto• El riesgo del sangrado depende del

progestágeno y la dosis• EEEE X 28 dias• PPPP X 28 días

• PROGESTERONA INTRAUTERINA: mirena, sistema liverador de levonorgestrel.

• Indicaciones: prevención de hiperplasia endometrial durante la terapia estrogénica, ACO, prevención de la hiperestimulación endometrial durante el tto con tamoxifeno.

• Ventaja: aporta el progestágeno directamente al único lugar donde se necesita que actúe.

• PROGESTERONA INTERMITENTE: Pacientes que requieren un esquema sin sangrado, o sea un combinado continuo, pero no tienen buena tolerancia a la progesterona.

• Utilizan menores dosis que los anteriores.• Ciclofásico: TE los 28 días más progesterona 2

veces por semana• Intermitente: TE los 28 días y progesterona 3 días

seguidos y cada 3 días. Prevenir la infrarregulación de los receptores e incrementar la sensibilidad al estrógeno y a la progesterona durante los períodos libres de ella.

DOSISDOSIS• Menor dosis terapéutica efectiva.• EEC: 0.625• Valereato de estradiol: 2 mg• Estradiol: vo 2 mg transdérmico: 50 microgr• Progest micronizada: 200 mg• Neta 1-2 mg• Medroxiprogesterona: 5 mg• Levonorgestrel: 0.15 mg• Gestodeno 25 microgr

• Depresión, osteopenia, alt libido: ANDROGENICO ( LNG, NETA, GTD)

• Hipercolesterolemia, insulinorresistencia,: NO ANDROGENICO ( PNM, MPA)

• Sin androgénicos: ANTIANDROGËNICO ( CIPROTERONA, DROSPIRENONA)

• Premenopausica-perimenopausica: ACO, porgesterona cíclica, TCS

• Postmenopausica: TEP-CS• Postmenopausica: TEP-CS o CC• Postmenopausica > 10 años:

tibolona, SERMs

SERMSSERMS• Moduladores selectivos de los receptores

estrogènicos.• Compuestos con afinidad por los receptores

estrògeno, con capacidad de inducir efectos estrogènicos en algunos tejidos y antiestrogènicos en otros.

• Clomifeno, tamoxifeno, droloxifeno.• Las acciones estrogènicas son mediadas al

menos por 2 receptores a y B.• Las cel de granulosa y los espermatozoides

contiene RE B, los RE A en endometrio y mama

• Tamoxifeno y RLX agonistas parciales de los RE a y antagonistas del RE B.

• Los fitoestrògenos gran afinidad por los RE B y nula afinidad por los RE a

• TMX en las cel mamarias se une a los RE, induce un cambio estructural especìfico del RE. Se estimulan proteìnas que mantienen los genes en estado inactivo.

• TMX en el endometrio, estimula los coactivadores necesarios para activar genes estrògeno-dep.

MAMAMAMA• Tamoxifeno: prevenciòn y

tratamiento del Ca de mama• Se demostrò que la recurrencia de

Ca de mama se reducìa un 21-49%• La mortalidad a 10 años se redujo el

10% luego de 5 años de tto.• Terapia adyuvante por màs de 5

años no parece tener beneficios adicionales.

• Raloxifeno: El estudio MORE evalua la prevenciòn de FX en mujeres osteoporòticas, luego de 3 años de estudio el RLX redujo la incidencia de Ca de mama en 76%

• Participantes del MORE eran pacientes osteoporòticas, lo cual implica menor riesgo para desarrollar Ca de mama q la poblaciòn general.

ENDOMETRIOENDOMETRIO• TAMOXIFENO: Tiene un efecto

estimulatorio del endometrio e incrementa la expresiòn de Ki 67 y p53 (marcadores de prolif epitelial)

• Sólo algunas acciones del TMX pueden ser revertidas por los progestàgenos. El TMX induce la formaciòn de pòlipos 12-25%.

• TMX en mujeres sanas aumneto el Ca de endometrio sòlo en las usuarias > de 50 años.

• RALOXIFENO: no posee un efecto

estimulatorio a nivel del endometrio.• El RLX posee la capacidad de inhibir el

efecto proliferativo del TMX y del estradiol en el endometrio.

• MORE la terapia con RLX no estuvo asociada a un aumento de hiperplasia o Ca endometrial y el grosor endometrial fue minimamente alterado.

• Efecto antiangiogènico en el endometrio, inhibe la angiogènesis y factores (VEGF)

SISTEMA OSEOSISTEMA OSEO• TAMOXIFENO: reducciòn de FX osteoporòticas en

un 19%• RALOXIFENO: Ùnico SERM aprobado para el tto y

prevenciòn de la osteoporosis en postmenopausicas.

• Efecto agonista a nivel del sist oseo, antirresortivo.

• 60 mg-dìa de RLX incrementa 2-3% la DMO y reduce las FX vertebrales un 30-50%

• Estudio EFFECT comparò RLX 60 mg-dìa versus alendronato 70 mg-semana. El alendronato fue superior

SIST CARDIOVASCULARSIST CARDIOVASCULAR• TAMOXIFENO: disminuye el colesterol 19%. Efecto

estrògeno-agonista incrementa levemente HDL y TG

• RALOXIFENO: disminuye la concentraciòn de LDL y Lpa. La concentraciòn de HDL y TG no se modifica.

• Disminuye la concentraciòn de fibrinògeno.• Mayor vasodilataciòn arterial• MORE demostrò que no altera la incidencia de

eventos cariovasculares en comparaciòn al placebo.

TIBOLONATIBOLONA• Derivado del noretinodrel• Une a los receptores estrògeno, progesterona y

andrògeno.• STEAR ( regulador tejido-selectivo de la actividad

estrogènica).• Absorciòn ràpida. Metaboliza higado e intestino: 3

metabolitos ( 3 a hidroxi-tibolona, 3 B hodroxi-tibolona y delta 4-isòmero) a travès de los cuales ejerce su acciòn.

• 2 metabolitos estrogènicos tiene actividad intrìnsica menor que el estradiol pero es completa.

• 3 metabolito tiene actividad progestogènica, que es la que contrarresta la acciòn estrogènica en endometrio.

• Tibolona actua en el hueso a traves de RE.• Mama: la tibolona y delta4- isomero

bloquean enzimas deshidrogenasas reducen los niveles de estradiol local.

• La conversiòn local tejido-selectiva en un metabolito con actividad progestogènica explica el porque la tibolona no tiene efecto estrogènico en el endometrio.

• Acciòn directa sobre RE en tejidos: cerebro, hueso, vagina, cardiovascular, y regula la cantidad de estrògeno en el tejido mamario

• Endometrio se une solamente a RP.• Mejoria con tibolona de sintomas

vasomotores, hueso y atrofia vaginal se deben a su acciòn estrogènica

• Mejorìa del ànimo y sexual por la acciòn estrogènica y androgènica.

• Sintomas vasomotores: control de los sofocos, sudoraciòn, fatiga, insomnio,cefalea.

• Sexualidad: mejora, incrementa el flujo sanguineo vaginal.

• Atrofia vaginal: mejora la atrofia y sint urinarios.• Hueso: previene la pèrdida òsea

postmenopausica e incrementa la densidad mineral osea, inhibiciòn de la resorciòn osea.Aumenta la DMO columna lumbar cuello femoral, reduce los marcadores oseos

• Mama: no aumenta la densidad mamogràfica, reducen la mastalgia.

• Endometrio: delta4-isòmero se une al RP, ausencia de estimulaciòn estrogènica y alto grado de atrofia endometrial.

• Sangrados leves ocurren los 3 primeros meses

• Usar luego de 1-2 años de menopausia, si se usan en la peri los efectos del sangrado son impredecibles por efecto progestacional.

• Ap cardiovascular: no parece tener efecto tìpico estrogènico, disminuye HDL, no modifica nivel de colesterol total.

• No afecta el sist de coagulaciòn ni el tiempo de protrombina ni la hemorragia.

• Acciòn fibrinolìtica

• GRACIAS!!!!!!