Escuela Inicial de Ventas CNS LACMASS

Investigación clínica y uso de escalas en psiquiatría

Departamento Médico y Entrenamiento

Marzo 2007

Desarrollo de fármacos

• Desarrollo e investigación: Proceso que puede durar

varios años.

• Pruebas preclínicas 4 años

• Fase clínica (I-III) 6 años

• Aprobación 1-2 años

• Fase IV Nuevas indicaciones ???

• Costo de desarrollo: US $ 800 aproximadamente.

Clasificación de diseños de estudios

ESTUDIOS EXPERIMENTALES• Pruebas clínicas controladas• Pruebas clínicas no controladas

ESTUDIOS OBSERVACIONALES• Descriptivos o serie de casos• Estudios de caso-control: retrospectivos• Estudios o encuestas transversales: prevalencia• Estudios de cohorte: prospectivos (como el SOHO).

Pruebas clínicas controladas: Ensayos clínicos

• Experimentos que determinan la eficacia, tolerabilidad y seguridad de un determinado fármaco comparándolo con otro fármaco ya aprobado y/o controlado con placebo.

• Sigue un proceso riguroso y debe ser:• Con poder estadístico: Muestra suficientemente grande

para poder generalizar los resultados.• Aleatorizado: Para evitar sesgos de selección.• Doble ciego: Para evitar sesgos de observación.

Diseño de un estudio de ensayo clínico comparativo y controlado con placebo

Periodo I: Selección, Evaluación

Lavado

Periodo II: Comparativo, doble ciego

Droga A

Droga B

Placebo

Todos los pacientes

Aleatorización: Asignarle a una droga de manera aleatoria

V1 V5V4V3

V2

Pac V1 V2 V3 V4 V5

1

2

3

4

5

6

7

8 Prom basal

Aleat Prom X

Prom Y

Prom Z

Intención de tratar: Todo paciente que haya recibido al menos una dosis del medicamento de estudio y que tenga un control posterior.

Droga BPac V1 V2 V3 V4 V5

1

2

3

4

5

6

7

8 Prom Basal Aleat Prom

XProm

YProm

Z

Droga A

Pac V1 V2 V3 V4 V5

1

2

3

4

5

6

7

8 Basal Basal

AleatProm

XProm

YProm

Z

Método Last observation carried forward: LOCF

Debido a que cierto número de pacientes se pierden durante el seguimiento, se usa la última observación realizada (antes

de perderse) o bien al final del estudio si completó

Análisis estadístico del promedio basal versus punto final

Prom de punto final LOCF

De estos 8 pacientes, dos no entran al análisis estadístico: El paciente 4 fue aleatorizado al medicamento pero no tiene una evaluación posterior y el paciente 7 no fue aleatorizado.

Pac V1 V2 V3 V4 V5

1

2

3

4

5

6

7

8

Basal Aleat Prom X

Prom Y

Prom Z

Modelo mixto de medidas repetidas: MMRM

Debido a que cierto número de pacientes se pierden por falta

de eficacia o por intolerabilidad, se hace una

proyección de la tendencia del paciente hasta el final. Por

ejemplo, si iba mejorando, se proyecta el puntaje hasta el

final como si hubiera seguido mejorando.

Análisis estadístico del promedio basal versus punto final

El paciente número 7 no entra al análisis estadístico porque si bien fue aleatorizado, no tiene una evaluación posterior.

Ejemplo: Cambio en el puntaje promedio desde el basal hasta el punto final en la escala de Manía de Young (Y-MRS)

-20-18-16-14-12-10

-8-6-4-20

Cam

bio

prom

edio

des

de e

l bas

al a

l pu

nto

final

Del

pun

taje

tota

l de

Y-M

RS

ESTUDIO I: OLZ vs. Placebo3 sem

ESTUDIO II: OLZ vs. Placebo4 sem

P = 0.031 P < 0.001

Olanzapina Placebo

N = 70

N = 66

N = 54

N = 56

Cam

bio

prom

edio

en

el P

AN

SS E

C

Cambio usando los puntajes promedio de todas las visitas (PANSS-Componente excitación)

Tiempo (minutos)

**

*

*p < 0.05 Olz vs. Hal p < 0.001 Olz vs. Pla en todas las mediciones

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

00 15 30 45 60 75 90 105 120

IM Olz

IM HalPlacebo

Se construyó esta gráfico usando los puntajes promedios de todas las visitas (evaluaciones) que en este caso fueron cada 15 minutos durante dos horas.

Cálculo de porcentajes: Porcentaje de respuesta

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Pacientes con esquizofrenia

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

que

resp

ondi

eron

OLZ

HAL

PBO

El protocolo definió respuesta a la disminución 40 % en PANSS-EC a las 2 horas de la primera inyección con respecto al puntaje basal

* *

* P < 0.05 vs. PBO

Estudio observacional• Investigación donde NO hay intervención ni manipulación• Se colectan la información de interés en el grupo de

pacientes de estudio y determinadas visitas estipuladas en el protocolo.

• ESTUDIO SOHO: Estudio observacional, naturalístico de 3 años de duración en pacientes con esquizofrenia en ambientes ambulatorios.

• SOHO: schizophrenia outpatients health outcomes.• Se incluyeron pacientes que iniciaron o cambiaron a

una medicación oral.

SOHO

Se usó la escala de Impresión Clínico Global-Severidad (ICG-S) para síntomas globales, positivos, negativos, depresivos y cognitivos

2 grupos de tratamiento

(Aprox. 50% en cada brazo)

GRUPO 1:Iniciaron o cambiaron a

olanzapina oral

GRUPO 2:Iniciaron o cambiaron a

otro antipsicótico diferente de olanzapina

Risperidona

QuetiapinaTípicos

Subgrupos

Respuesta clínica* desde visita basal en el SOHO-Región Andina

Olanzapina TípicosRisperidona

OLZ vs. Typ P< 0.0001 Risp vs. Typ P = 0.0017

OLZ vs. Typ P < 0.0001 OLZ vs. Risp P = 0.0161

OLZ vs. Typ P = 0.0003 Risp vs. Typ P = 0.0050

79.2%87.7% 89.4%

76.4%83%

91%

43.8%

59.5%66.2%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Hasta 12 Meses Hasta 24 Meses Hasta 36 Meses

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

*Respuesta clínica definida como la disminución ≥ 2 puntos si el CGI fue ≥ 4 en el basal y disminución ≥ 1 si el CGI-S basal fue 3

Escalas en psiquiatría

Uso de escalas en psiquiatría

1. Pueden ser instrumentos de detección y orientación diagnóstica como la entrevista neuropsiquiátrica internacional MINI.

2. Instrumentos de evaluación para las diferentes enfermedades psiquiátricas:

– Esquizofrenia: BPRS, PANSS– Depresión: Escala de Hamilton, Montgomery Asberg– Manía: escala de Manía de Young– Generales: Impresión clínica global severidad y mejoría global.

3. Instrumentos de calidad de vida y funcionalidad4. Instrumentos para eventos adversos: Simpson Angus,

Barness, AIMS

Escalas para esquizofrenia: PANSS

1. Positive and Negative Syndrome Scale: PANSS2. Consta de 30 ítems, cada uno se puntúa de 1 a 7:

• Los 7 primeros evalúan síntomas positivos: P1 a P7• Los 7 siguientes síntomas negativos: N1 a N7• Los últimos 16 ítems evalúan la psicopatología general: G1 a G16• PANSS cognitivo: P2, G10, N5, G5 y G11• PANSS excitación: P4, G14, P7 y G4

3. La puntuación puede ser total o por subescalas.4. No existen puntos de corte, los puntajes se trasforman

mediante un atabla de conversión de percentiles.5. Existen una entrevista clínica estructurada y el médico debe

ser entrenado.

Escalas para esquizofrenia: BPRS

1. Brief Psychiatric Rating Scale: BPRS2. La versión actualizada consta de 18 ítems y cada ítem se

evalúa con una escala tipo Likert de 5 valores: 0 (ausencia del síntoma) a 4 (muy grave)

3. Para cada ítem existe una definición y criterios operativos para la evaluación.

4. Cluster de síntomas positivos: sumatoria de 4, 11, 12 y 15.5. Cluster de síntomas negativos: sumatoria de 3, 13, 16 y 18.6. Puntuación:

• 0 - 9: ausencia de trastorno.• 10 – 21: trastorno leve o “caso probable”.• 21: trastorno grave o “caso cierto”.

Escalas para depresión: Hamilton

1. Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) ó HAM-D.2. La Escala de depresión de Hamilton más usada consta de 17

ítems: HAM-D17

3. Para cada ítem la escala proporciona criterios operativos de puntuación.

4. Contiene ítems que miden ansiedad (9-11), sueño (4-6), vitalidad ( 1,7,8 y 14) y otras.

5. Puntuación:– 0 – 7: sin depresión– 8 – 14: distimia (depresión menor)– 15: depresión moderada a grave

Escalas para depresión: Montgomery Asberg

1. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS).2. La MADRS consta de 10 ítems.3. Cada ítem se puntúa de o a 6.4. La escala proporciona criterios operativos para las

puntuaciones pares (0, 2, 4 y 6).5. No evalúa síntomas de ansiedad ni somáticos.6. Puntuación:

– 0 – 12: sin depresión– 13 – 26: depresión leve– 27 – 36: depresión moderada– 37: depresión grave

Escalas para Manía: Young1. Young Mania Rating Scale (YMRS).2. La YMRS consta de 11 ítems.3. Los ítems pueden ser puntuados de 0 a 4 y otros de 0 a 8 (5, 7, 8 y

9). Estos 4 ítems tienen el doble de valor para compensar la escasa cooperación de los pacientes maníacos graves.

4. En todos los casos: 0 (ausencia de síntomas) 4 ú 8 (gravedad extrema)

5. La escala proporciona criterios operativos para las puntuaciones 6. Puntuación:

– 6: compatible con eutimia– 7 – 20: compatible con episodio mixto– 13 – 26: depresión leve– 20: compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación mayor

severidad.7. En estudios clínicos de Lilly se usó 15 como punto de corte.

Escalas de estado clínico global

1. Clinical Global Impression (CGI) o Impresión Clínica Global (ICG).

2. La ICG consta de 2 subescalas que evalúan respectivamente:A. La gravedad del cuadro clínico: (ICG-Severidad) usa una

escala tipo Likert para evaluar únicamente la gravedad: Va de 0 (no evaluado) a 7 (entre los más extremadamente enfermos)

B. La mejoría del cuadro debido al tratamiento (ICG-Mejoría global): usa una escala tipo Likert para evaluar el cambio experimentado: Va de 0 (no evaluado) a 7 (mucho peor)

3. Se trata de escalas que proporcionan información cualitativa del estado del pacientes desde el basal.

4. Se pueden aplicar en cualquier patología.

Escala de Acatisia de Barnes (BAS)

1. Barnes Akathisia Rating Scale (BAS).2. Es una escala de 4 ítems que evalúa la presencia y

gravedad de la acatisia inducida por fármacos.3. Incluye ítems objetivos y subjetivos junto con una

evaluación clínica global de la acatisia.4. Las puntuaciones para cada uno de los tres primeros

ítems oscilan de 0 (ausente) a 3 (acatisia grave).5. El cuarto ítem es para calificar la gravedad global.6. Para cada puntuación se proporcionan definiciones

comprensivas.7. Permite obtener una sola puntuación.

Escala de SEP de Simpson Angus

1. Simpson Angus Scale (SAS).2. Es una escala de 10 ítems que evalúa la presencia y

gravedad de la sintomatología parkinsoniana.3. Los 10 ítems están enfocados en evaluar tanto la

rigidez como la bradicinesia.4. Los ítems son evaluados con una escala de gravedad

de 0 a 4, con definiciones para cada puntuación.

Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS)

1. Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).2. Es una escala de 12 ítems que evalúa los

movimientos involuntarios asociados con fármacos antipsicóticos como la diskinesia tardía.

3. La puntuación del AIMS consiste en valorar en lo s6 primeros ítems la gravedad de los movimientos en tras grandes áreas anatómicas: Facial/oral, extremidades y tronco.

4. Además hay otros 3 ítems para emitir un juicio global y otros dos sobre el estado dental.

5. La puntuación está basada en una escala de 5 puntos, que oscila de 0 (no) a 4 (muy grave)