36810153 FARMACOQUIMICA La Quimica Medicinal Ferrufino F Barrientos R Www Clubdelquimico Tk

FarmacoqumicaLa Qumica MedicinalLa Qumica Medicinal

Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L.

2El presente titulo ofrece una breve pero completa revisin de la relacin estructura actividad a lo largo de la mayora de las familiasfrmaco teraputicas. Explicando principalmente desde un punto de vista molecular las repercusiones de las diferencias estructuralesentre miembros de una misma familia que conllevan a una accin farmacolgica diferente. Mediante esquemas y ejemplosrepresentativos y tpicos en cada grupo teraputico.En su totalidad esta obra corresponde a una compilacin revisada y resumida de los apuntes de las clases de la ctedra deFrmacoqumica I y II, respectivamente, dictada en la Universidad de Chile por los docentes Guillermo Daz y Alejandro lvarez.Utilizando los programas Microsoft Power Point y ChemSketch de ACDlabs para llevar acabo dicha tarea.Constituye una tarea de gran importancia la produccin de materiales educativos capaces de ofrecer y permitir un aprendizajeexpedito que facilite la comprensin de conocimientos tan importantes en el desempeo de la profesin farmacutica y sanitaria engeneral. La integracin de las nuevas herramientas informticas constituye un gran desafi en el mundo de hoy donde cada vez senos hace mas participe de ellas ya sea lo queramos o no. Por otro lado estos medios han demostrado ser mucho mas eficientes,desde el punto de vista de la sicologa, en cumplir las tareas de instruccin. El apoyo de aquellos que se dedican a esta labor escritica, siendo cada vez mas aquellos que comprenden que la integracin es la piedra angular en todo proceso de optimizacin.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Felipe A. Ferrufino Zarges

Se prohbe la reproduccin parcial o total de esta obra, por cualquier medio, sin el consentimiento por escrito del autor.

Agradecemos sus comentarios y sugerencias al correo [email protected]

DERECHO RESERVADOS 2009, respecto de la 1era edicin

Esta Obra se termino de compilar en Junio del 2009 Facultad de Ciencias Qumicas y FarmacuticasUniversidad de Chile, Santiago, Chile.

1. Agonistas Muscarinicos Directos..........................................42. Agonistas Muscarinicos Indirectos ......................................53. Antagonistas Muscarinicos...................................................64. Agentes bloqueantes postganglionares parasimpticos......75. Metabolismo Monoaminas....................................................96. Agonistas Adrenergicos...................................................107. Agonistas Adrenergicos...................................................118. Antagonistas Adrenergicos.............................................129. Antagonistas Adrenergicos..............................................1310. Alcaloides del cornezuelo y dreivados...............................1411. Frmacos Antiarrtmicos.....................................................1512. Vasodilatadores Coronarios...............................................1713. Antihipertensivos.................................................................1814. Moduladores de Canales de Ca+.......................................2115. Diurticos............................................................................2216. Antihistamnicos..................................................................2617. Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................30

321. Antidepresivos...............................36 22. Anticonvulsivantes.............................37 23. Antiparkinsonianos.......................................3824. Esteroides....................................3925. Antiestrgenos....................................................................42 26. Progestagenos....................................................................43 27. Agentes Contraceptivos......................................................44 28. Agentes anablicos y andrognicos...................................4529. Metabolismo de testosterona..............................................4630. Hormonas de la Corteza Adrenal.......................................4731. Algoritmo estructura-actividad del ncleo esteroidal.........4832. Hipoglicemiantes orales......................................................4933. Antivirales............................................................................5134. Inmunomoduladores...........................................................5435. Desinfectantes....................................................................55 36. Sulfonamidas......................................................................5837. Betalactmicos....................................................................6038. Cefalosporinas....................................................................6439. Tetraciclinas........................................................................6640. Cloranfenicol.......................................................................6741. Polipptidos.........................................................................68

Indice General

17. Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................3018. Hipolipidemicos...................................................................3219. Antipsicticos......................................................................3320. Benzodiazepinas ................................................................3521. Antidepresivos.....................................................................36 22. Anticonvulsivantes..............................................................37 23. Antiparkinsonianos..............................................................3824. Esteroides...........................................................................39


41. Polipptidos.........................................................................6842. Quinolonas..........................................................................6943. Antifngicos.........................................................................7044. Opioides..............................................................................71 45. AINES..................................................................................7246. Analgesicos locales............................................................7447. Antineoplasicos...................................................................75 48. Anexo..................................................................................77

N+CH3

CH3

CH3O CH3

O

a

b1 2 3 4

5

La mantencion de la carga es fundamental para la unin al R.

La sustitucin del N por tomos de mayor tamao (P+, As+, S+) repartirn mejor la carga haciendo que la unin al receptor disminuya.

Al sustituir el Me por H la porcin estar menos ionizada, ya que depender del pH.

CH3NH2

N+

CH

3

Et

Et

P+

CH3

CH3

CH3

CH3

La actividad optima se da cuando existe una distancia de 5 tomos entre la cabeza cationica y el grupo acetoxi. (regla de los 5 tomos). Sustituciones en o en disminuirn la actividad. Sin embargo, sustituciones en influirn menos sobre los receptores nicotinicos (R. N) y mas sobre los receptores muscarinicos (R. M) [ activ, M>N]

C H

3

CH

3

CH3

La sustitucin del Me por un grupo donor carbamoilo disminuye la polarizacin del carbonilo vecino, lo que le da mas estabilidad al grupo frente a la hidrlisis qumica o enzimatica (AcHE).Carbacol

Betamecol O

O NH2N

+

CH3

CH3CH3 CH3

O

O NH2N

+

CH3

CH3CH3

Agonistas Muscarinicos Directos

+

4

Al sustituir el Me por grupos cada vez mas grandes disminuir el efecto agonista hasta pasar a antagonista.

Me

N+

CH3

Et

Et

Et

En forma opuesta las sustituciones sobre influirn menos en la actividad muscarinica que la nicotinica[ activ, N>M]. Tambin ejercern un impedimento estrico al momento de la metalizacin por la AchE o otras esterasas. (Metacolina)

3

O

O CH3

N+

CH3

CH3CH3

CH3

Pilocarpina

En colirio para tratar el glaucoma. Su forma no ionizada logra pasar la BHE, por lo que se esta evaluando su efectividad para el tratamiento del Alzeimer

CH3 O

N

N

O

EtCH3


Agonistas Muscarinicos Indirectos

Sitio de union a la Enz.

N+CH3

CH3

CH3O NHCH3

O

a

b1 2 3 4

5

+

CH3 NH3 NHCH3 N(CH3)2 Se incrementa el tiempo de hidrlisis con el aumento en la estabilizacion del carbonilo.

Carbacol y Betanecol tambien lo hacen en menor medida. Lo que es clave en la inhibicion de la AChE

Mecanismo de Hidrlisis enzimatica Ach1. Formacion del complejo reversible entre Ach y AChE2. Acetilacion del sitio estearico de la Enz.3. Hidrlisis general basica del sitio acetilado y liberacion del

acetato4. Enz regenerada y libre

OHSitio de acetilado

OH N+

CH3 CH3

CHN+

CH3

CHOCH3 OCH3 CH3

N

CH3

Inhibidores Reversibles de la AChE

CH3

5

CH3

Edrofonio

N+ CH3

CH3O

O

N

CH3

CH3 Neostigmina O

ONH

N

CH3

3

FisostigminaN+

CH3

O

O

N

CH3

CH3

Piridostignina

Otros: Ambenonio y DemecarioSe han desarrollado nuevos derivados que cuentan con una amina terciaria. Esta caracteristica les permite tener una fraccion ionizada y otra no, con lo que esta ultima estara posibilitada de cruzar la barrera hematoencefalica. Analogos que han logrado un buen resultado en el tratamiento del alzheimer. Ellos son, en orden de aparicion: tacrina, donezepilo, rivastignina y galantamina.

Inhibidores Irreversibles de la AChE

P X

A

R1

R2

A = O, S o SeR1 = AlcoxiloR2 = alcoxilo, alquilo,

amina 3O

X = buen grupo saliente(F, CN, tiomalato, p- nitrofenol). Son Toxicos Antidoto Atropina Bloqueador Pralidoxima,

Bloq. Irrever. AChE Receptor muscarinico regenera a la AChE

P

O

FO

CH3

CH3

CH3

N+

CH3

NOHSarin

P

S

SOCH3

O

CH3

COOC2H5COOC2H5

Malation

P O

NO2

S

H5C2O

OC2H5

Paration

Otros: Isofluorofosfato y Ecotiofato


Antagonistas Muscarinicos

Agentes bloqueantes ganglionares (bajo uso en hipertension, hay mejores alternativas)Competitivos no despolarizantes: Sales de tetraetilamonio, hexametonio, trimetafanNo Competitivos no despolarizantes: Mecamilamina

Agentes bloqueantes Neuromusculares (coadyudantes en anestesia quirurgica)No despolarizantes: Tubocurarina (una amina 3 y otra 4), metocurina, Pancuronio y vecuronio (amonios separados por ciclopentano perhidrofenantreno, cero activ. Hormonal), galamina (deriv. Ac. Galico), atracurio.Despolarizantes: Succimilcolina (ac. succinico + 2 colinas), imbretilio y decametonio.

(H3C)3N+ (CH3)n N

+(CH3)3n = 5 a 6 atm. Actividad bloqueante ganglionarn = 5 a 6 atm. Actividad Mixtan = 9 a 12 atm. Actividad bloqueante neuromuscular y ganglionar debil

ActividadSb+ < As+ < P+ < S+ < N+

6

O

O

O

O

N+N+

CH3

CH3 CH3CH3

CH3CH3

Succimilcolina


Agentes bloqueantes postganglionares parasimpaticos

N(CH 2 )n

XC

R 3

R 1

R 2

Sust. Sobre N Me, Et, propilo, o isopropilo.

N 4rio > 3rio, en su actividad anticolinergica.

Cuando n = 2 se presenta la mayor actividad anticolinergica, pero esa distancia no es critica, ya que puede ir de 2 a 4 atm de C, con o sin grupo espaciador X.

X = ester, eter o no estar, cuando es ester se logra la maxima potencia antimuscarinica.

R1 y R2 = carboxilicos o heterociclicos, en general uno saturado y otro insaturado o fusionados formando sist aroamticos triciclicos. Si es muy grande el grupo se vuelve inactivo (p.j. R1=R2=inactivo)R3 = H, OH, caboxamida o componente de los sist. R1 o R2. Sust. OH o OMe > H en actividad anticolinergica

NOH

CH3

N OH

CH3

Alcaloides solanceos y anlogos sintticos

Derivados de atropina (sust. En N) Ipratropio: Isopropilo asma Homatropina: H

Derivados de escopoloamina (sust. En N) Metilescopolamina: CH3

7

OH

O

OAtropina

OO

OEscopolamina

Homatropina: H antiespamodico Homatropina metil Br: CH3- antiespamodico Octatropina: CH(CH2CH2CH3)2 antiespamodico

Asma Butil escopolamina: ButAsma Oxitropio: Et Asma

Esteres de aminoalcoholes de estructura RCOOR Derivados de esteres de aminoalcoholes

OH

O

ON+

CH3

CH3

OH

O

O

N

N

CH3

Mepemzolato

Oxifenciclimina, al no tener amonio 4rio podriaatravesar la BHE

Otros: Glicopirrolato, Clidinio (antiespasmodico asosiado a clordiazepoxido para colon irritable), Parapenzolato y parapenzolato

Flavoxato, por sus cambios estructurales este presenta mayor actividad antiespasmodica urinaria que G.I. (p.j. Sistitis)

O

O

O

N

O

CH3

O ON CH3

CH3

Adifenina Otros: Diciclomina


Aminoalcoholes de estructura RCH2CH2R

N

OH

N

OH

Trihexifenidilo Biperideno

Al tener un amonio 3rio podrian atravezar la BHEOsoterapentilo, usado en el tratamiento del Parkinson

Aminoteres de estructura ROR

N

O

CH3

Benztropina anticolinergico, antihistaminico y anestesico local

N 3rio puede atravesar la BHE

O

NCH3

CH3

Orfenadrina, relajante muscular y Parkinson

Aminoamidas

N+CH3

CH3CH3

O H

Isopropamida, carcter

N

NOH CH3 Otros:

Difemanilo, coadyudante ulcera Etopropazina, Parkinson por efectos anivel central bloqueando los R muscarinicos Papaverina, espasmolitico

8

Isopropamida, carcter antiespasmodico o coadyudante ulcera

O

Tropicamida, produce midriasis

Papaverina, espasmolitico

Los anticolinergicos se usan como sustancias antiespasmodicas. Existiendo grupos de sustancias derivados de alcaloides papaverina con efecto espasmolitico directo sobre el musculo, rompiendo los espasmos pero no mediados por receptores muscarinicos. Igualmente su efecto final es antiespasmodico


Metabolismo Monoaminas

NH2

OH

OH

NH2

OH

O

OH

CH3

OH

TiroxinaHidroxilasa

Dopa-descarboxilasaL-Tiroxina L-Dopa

Metildopa

OHNH2

O

OH

OHNH2

O

OHOH

COOHCH3

OH

NH2Metirosina

Inhib. Comp.

9

NH2

NH2

OH

OH

OH

NH

OH

OH

OH

CH3

NH

OH

OH

H3CO

CH3

O

OH

OH

OHDopamina

Dopamina-Hidroxilasa

Feniletanolamina-N-metil transferasa

Monoamino oxidasa (MAO)

Catecol-O-Metiltransferasa

(COMT)Adrenalina Noradrenalina

Normetanefrina

3,4-Dihidroxifenil-glicolaldehdo


Agonistas Adrenergicos Requisitos minimos:Amina 1ria o 2ria separada por 2 atomos de carbono. Anillo benzenico sustituido. OH en configuracion R absoluta

Farmacodinamia y Farmacocinetica:

NHR1

OH

R3

R2

2'3'

4'5'

6'1 2

Tamao // = = = = 2222A medida que R1 incrementa en tamao adquiere mayor afinidad sobre y luego especificamente sobre 2.Asi R1= CH3: >=isopropilo (isoproterenol): inesp.

Tamao // = = = = 2222A medida que R1 incrementa en tamao adquiere mayor afinidad sobre y luego pierde actividad terapeutica. R2 = Et dependiendo de R3 puede pasar a ser 2 (isoetarina).

El cambio del grupo catecol (3,4-diOH) por resorsinol (3,5-diOH) no es sust. de la COMT y permite compuestos activos por via oralGrupos desactivantes y lipofilicos (-Cl) disminuiran la metabolizacion y aumentaran la distribucion

Sustitucion en el anilloEl cambio del grupo catrecol por resorcinol refuerza actividad sobre (>).Sust. solo en 3 corresponderan a agonistas (p.j. Fenilefrina y metaraminol).La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor

Si R2 = Et se producira un decenso en la metabolizacion por impedimento esterico al actuar la MAO

OHMixtos

10

isopropilo (isoproterenol): inesp.terbutilo (colterol) : 2.2 pierde especificidad con el aumento de la dosisBitolterol, la sust en 3 y 4 por acido benzoico aumenta su vida y lipofilia, uso asma bronquial.3,4- diOH sust. con grupos bencilicos en R1 no son sustratos de la COMT (en rigor solo OH), actividad 2 (p.j. fenoterol, salmeterol y ritodrina).

La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor lipofilia (aumento de la presion por efecto en SNC)(p.j. Efedrina y fenilpropanolamina)Cambios bioisostericosSon posibles siempre que se mantenga el OH o su bioisostero en 3 y 4 (p.j. Salbutamol, Mabuterol, Ritodrina).Pirbuterol, el cambio a un anillo piridina aumenta su vida . Metilfenidato, amina secundaria sin sust aromatica. Uso deficit atencionalAnfetamina, sin sust aromatica. Uso anorexigeno

NHCH3

OH

CH3

12

MixtosEfedrina: 1R:2S y 1S:2R.Poco usadoPseudoefedrina:1R:2R y 1S:2S.Descongestionante nasal topico o por via oralRA: f cardiaca y excitacin a nivel centralDobutamina: sin OH en 1 y con un gran grupo en R1. Sus esteroisomeros presentan actividades antg o ago 1 pero como se usa el racemato prevalece la 1. Se usa en clinica como estimulante cardiaco.

FARMACO R1 R2 R3 EFECTO

Isoproterenol -IsoProp -H Catecol 3,4-diOH

Salbutamol -T-But -H 3-OMe,4OH 2

Terbutalina -T-But -H Resorsinol 3,5-diOH 2

Fenilefrina -Me -H 3-OH

Efedrina -Me -Me -H MixtoF. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Agonistas Adrenergicos

Agonistas 1111Oxilometazolina, O=O=M=CH3 P=t-But, activ 1>21>21>21>2Nafazolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico , activ 1>2.1>2.1>2.1>2. Uso descongestionante ocular por efecto vasopresor.Usos como descongestionantes nasales u oculares

NH

NO

O

M

PImidazol

pKa = 9 a 10,5

Agonistas 1 y Mixtos Imidazolinasse unen a sitios especificos en el receptor

Puente metilenico

Agonistas 2222La metildopa no es una imidazolina por tanto NO se une al sitio de esta. Es un profarmaco similar a la L-dopa que al atravesar la BHE, por anulacion entre sus grupos -NH3+ y -COOH, se integra a la metabolizacion de esta dando como resultado un analogo estrucural de la noradrenalina de baja actividad intrinseca por el receptor 2. Su esteroisomero activo es el 1R:2S.

Clonidina, O=O=Cl y un N (pKa 8,5) en el puente metilenico en lugar del C. Perifericamente actua sobre reseptores 1 que aumentan la presion, pero al atravesar la BHE actua durante mas tiempo sobre los 2 que la disminuyen, de ah su uso com antihipertensivo.H

NH NH

N

Cl

Cl

NH2

CH3

O OH

OH

OH metildopaClonidina

11

Analogos de imidazolina abiertaGuanabenzo y guanfacina, usados como antihipertensivos pero superados por agonistas mas efectivos y seguros.

disminuyen, de ah su uso com antihipertensivo.

MixtosXilometazolina, O=O=CH3 y P=t-But, activ 1 y 2Tetrahidrozolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico. Anillo aromatico original tetra hiddrogenado, activ 1 y 2Usos como descongestionantes nasales u oculares

NH

N

Me

Met-But

OHNH

N

NafazolinaOximetazolina

NNH2

Cl

Cl

NH

NH

Cl

Cl

O

NH2

NH

guanfacinaGuanabenzo

NH

N

Me

Met-But

NH

N

TetrahidrozolinaXilometazolina


Antagonistas Adrenergicos

N

N

N

N

O

R

NH2

MeO

MeO

PiperazinaActividad antielmintica

Quinoxalina

Grupo acilo terminalDetermina propiedades farmacocineticas

Antagonistas 1 Deriv. De Quinoxalina

N

N

N

N

O

NH2

MeO

MeOO

O

Doxazocina

Potencia semejante de los analogos.

El N libre es el que se une al receptor

N

N

N

N

O

NH2

MeO

MeO

CH

3

CH

3

CH

3

Trimazocina

La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 t-But, tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina. Usos: como antihipertensivos por su especificidad

12

N

N

O

NH

Tolazolina, semejante a agonista pero sin sustitullentes lo que la combierte en antagonista.Fentolamina, sin semejanza extructural salvo imidazol.Usos: feocromocitoma, por su inespecidad

Feniloxibenzaminia, alquila el sitio R del receptor por ataque al nucleofilo. Poco especifica y segura. Uso terapeutico: cancer gandula suprarrenal, liberacion exagerada de NA y A.

La indoramina y la yoimbina a pesar que se parecen extructuralmente espacialmente difieren por que la 2da esta ciclada y por lo tanto fija.Indoramina antafonista 1 // Yoimbina antaognista 2NO son usados como antihipertensivos.

NH

N

O

CH3OH

indoramina

Yoimbina

N

N NH

CH3 OH

N

NH

TolazolinaFentolamina


Antagonistas AdrenergicosAriloxipropanolaminas

1111

inesp.

Puede o no estar

Grupo voluminoso

(isoprop o t.But)

Antagonistas Inespecificos La NO sust. en para da un beta bloqueador inespecifico, pudiendo estar sustituido en orto o en meta y/o en ambos formando un anillo extra.Propanolol, Brunolol, Carteolol, S(-)Timolol, Nadolol, S(-)Penbutol,

Si es voluminoso aumenta la especificidad

O

O

M

P O

NHR

OH

Antagonistas 1 La sust. en para da especificidad y la sust en meta la quita, pudiendo o no exsistir sust en orto. Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Practolol

O NH

OH

CH

3

CH

3

O

NH2

O NH

OH

CH

3

CH

3

O NH

OH

CH

3

CH

3

OProp

O

O

OH

Atenolol

Metoprolol

Acebutolol

13

O NH

OH

CH

3

CH

3

NH CH3

OH

CH3H3CO2SHN

NH

OH

CH3

OH

O

NH2

OMe

NH

O NH

OH

O

Pindolol y Metilpranolol

Sotalol, la ausencia del puente oximetilenico elimina la especificidad. Pero el grupo voluminoso en para le da caracteristicas bloqeadoras inesp.

LabetalolCarvedilol

Antagonistas inesp. c/ actividad 1111 bloqueadora

Labetalol, sust a-metilarilica sobre N. Potencia antagonista > . Tiene dos carbonos asimetricos usandose en clinica la mezcla racemica.

1R:1R b-bloq / 1S:1R > 1S:1S antagonista a / 1R:1S sin actividad.

Carvedilol, Mayor actividad b bloqueadora. Sustitucion orto y meta por lo tanto inespecifico. S -bloq / S y R antagonista . Actividad antioxidante. Efecto antiproliferativo sobre la musculatura lisa vascular por lo tanto tiene efecto neuroprotercor y protector cardiovascular

Propanolol

O NHC

OH

CH

3

CH

3

CH

3

S(-)Penbutol

O NH

OH

CH

3

CH

3

CH

3

NH

OCarteolol

O NH

OH

CH

3

CH

3

CH

3

O

Bunolol

OCH

3

Metoprolol


Comparacion ariletanolaminas y ariloxipropanolaminas

ArNHCH(CH3)2

HOHNHCH(CH3)2

HOHArO

1

2

4

3

1

2 3

4

Ariletanolaminas ariloxipropanolaminas

La nomentratura puede variar pero la dispocision espacial es l misma.

Antagonistas 3Pueden ser ariloxipropanolaminas o ariletanolaminas, las que tienen un sustitullente voluminoso con un residuo acido terminal sobre el N. El reciduo puede ser COOH, -CONH2, R - PO-OH R o SO3H.

Farmacos que afectan la biosisntesis de catecolaminas.

Alcaloides del cornezuelo y dreivados

N

NH

OOH Estructura superponible a una ariletanolamina (farmacoforo). Por lo que presenta actividad adrenalinica, dopaminica y serotoninergica. Son analogos duales.Los alcaloides del ergot son amidas que por hidrlisis dan un nucleo central: acido lisergico y un componente basico. El componente basico b-aminopropanolol (soluble en agua) o una fraccion peptidica (insoluble en agua)Amidas del acido lisergico: ergonovina, metilergonovina, LSD (unico alucinogeno del grupo) y metisergida, son ocotoxicos, analogos de occitocina ( contraccion uterina).

Ac Lisergico

LSD (OH=dietilamina)

Alcaloides de lergot de tipo polipeptidicoAmidas del acido lisrgico con tripeptidos ciclicos. Son Insolubles en agua. Sus efectos estan dados por mas de un receptor.Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericos

14

1.- Fcs que afectan la biosintesisMetirosina, Inhibidor competitivo de la Tiroxina hidroxilasa, Se usa racemato aunque la forma activa solo sea la (-). Uso para feocromocitoma. Ver sintesis de catecolaminas

2.- Fcs que afectan la Liberacion y almacenamientoReserpina, Bloque el almacenamiendo haciendo que las catecolaminas, todas (RAMs), sean metabolizadas prematuramanente. Se uso como antihipertensivo hasta que fue superada por otros mas especificos. Actualmente el principal uso es para transtornos psicoticos (esquisofrenia).Otros: Guanetidina y gunadreloLa terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 t-But, tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina. Usos: como antihipertensivos por su especificidad

Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericosGrupo ergotoxina: ergocristina, ergocriptina y eergocornina. Oxitocicos

N

NH

O NH NH

N

OO

OH

R1

R2

1 2

34

5

6

78

9

1011

1213

14

15

16

Hidrogenacion 9-10 desaparece efecto oxitocina y permanece el

vasocontrictor. Uso para jaquecas vasomotoras en forma de sales. No

sirve para profilaxis si no para cuando la jaqueca esta presente.Accion vasomotora se explica por agonismo mixto en los receptores 5-HT 1D de serotonina. No tienen

buena absorsion GI., se pueden asociar a cafeina para aumnetarla.


Frmacos AntiarrtmicosClasificacin de VahgnWilliamsClase I Bloq. Ch. de Na+

Clase II Bloq 1 en cardiositos y 2 en fibroblastosClase III Bloq. Ch. de K+

Clase IV Bloq. Ch. de Ca++

Otros Variados

Clase I // Bloq Ch de Na+Se diferencia en tres sub clases dependiendo de la potencia de bloqueo en el canal de sodio, siendo cab el orden de mayor a menor potencia.

Clase Ia TODOS tienen N 3rio importante en actividadCibenzolina, Quinidina, Disopiramida, Procainamida. conduccion duracion del potencial de accion duracin del PRE Potencia media

Clase Ib TODOS SON ANESTSICOS, SALVO LA FENITONAMexiletina, Tocaidina ( procteccion de 1er paso por faltarle los dos grupos etilos), Apridin, Fenitona, Mexiletina, Lidocana V de despolarizacion duracion del potencial de accion

duracin del PRE Potencia baja V de asociacin rapida. Utiles en taquicardia

Lidocana, Anestesico local usado como antiarritmico solo en forma clinica. La amida esta en posicion inversa respecto de la procaina. Los grupos que interaccionan con el receptoror son el N 3rio protonado y el par de electrones del O que forman un puente de de H.

Fenitona, Antiarritmico que tambien se usa para ciertos tipos de epilepsia. El N entre los dos carbonilos es el que se protona formando la sal, que eslo que secomercializa. UNICO NO ANESTSICO

O

NH N

Et

NHN

Et

Et

CH3

CH3

O

NH

NH

Ph

Ph

O

OOCH3 CH3

15

Procainamida, analago de la procaina en el que cambia el ester por una amida lo que le permite tener una mayor resistencia a las estearas y asi poder actuar a nivel sistemico. Prolonga el PA, V de despolarizacion y el PRE.

N

CH2

N

MeO

OH Qunidina, 2 anillos basicos (quinolina y quinoclidina). El enlace vinilico es importante en la actividad ya que al saturarse esta se pierde. Uso como antimalarico y antiarritmico.

N

NCH3

CH3

CH3

CH3

CONH2

Disopiramida, antiarritmico como fosfato. Activo por via oral y I.V.

Cibenzolina, imidazolina

Mexiletina, Con una amina primaria que a pH fisiologico, 7.4, se protona (todas las aminas 1rias) pudiendo asi interaccionar con el receptor.

NH2NH N

Et NH2

CH3

Clase IcFlecainida, Encainida Indice de seguridad dudable Potencia alta V de despolarizacion conduccion No altera PA ni PRE

Flecainida, se asemeja a la familia de la procainamida (clase Ia). El N es 3rio y forma parte de un ciclo aromatico. La eliminacin del grupo fluoroetoxi requiere un a O-alquilacin.

Encainida, Tiene un grupo metoxi que se puede perder por desalquilacin perdiendo asi actividad. El N 3rio se protona para interacccionar con el receptor. La principal caracteristica que cambia es la distancia entre la amida y el N 3rio. El puente etilenico le permite tener una mayor flexibilidad para unirse al receptor. El receptor tiene una estructura aromatica triptofano, tirosina y Phe.

O

NH

NHOCH2CF3

F3CH2CO


Frmacos Antiarrtmicos

ResumenFcs con N 3rio o 1rio

Clase II // Bloq El mas usado es el propanolol, auque ademas se use como antihipertensivo. Asi que el mas usado solo como antiarritmico es el Sotalol. Tb el Tosilato de metilo es ampliamnete usado. la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de conduccion A V. Inhiben la actividad simpatica, efectos depresores o estabilizantes.

clase afinidad PA PRE V. de D.

Ic Alta - -

Ia Media

Ib baja

O ButI

I

O

N

Et

Et

Aminodarona

Bretilio, El N 4rio impide que este pueda atravezar barreras biologicas (BHE) por lo que su administracion debe ser por via I.V.umbral en la red de His-Purkinje por lo tando debe haber mayor impulso para que pase el impulso por esa zona. Uso en arritmias ventriculares fulminantes.

Clase IV // Bloq de Ch de Ca++Diltiazem, Clemtiazem, Verapamilo, Deriv de Dihidropiridinas (Nifedipino)Si se modifica el canal de Ca se modifica el PA sitio marcapaso y generacion del impulso nervioso. Uso principal para arritmias supraventriculares. la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de

16

Sotalol, para que sea antagonista no estan los OH catecolicos y tiene un grupo isopropilo que le da especificidad .El N interactua con el receptor, el OH interacciona con el sitio especifico y el aromatico con el Phe (ver sotalol en antagonistas beta).RAM: hipotensin, broncoespasmo.

Clase III // Bloq Ch de K+Aumenta el tiempo de repolarizacion, PRE. El canal no se modifica por que la V de conduccion es la misma. El farmaco mas usado es la aminodarona. El sotalol tb tiene efecto sobre los canales de K+.

No se conoce relacion estructura-actividad con el canal

Aminodarona, ANTIARRITMICO DE AMPLIO ESPECTRO al bloquear receptores a y b y canales de k+, Na+ y en menor forma de Ca+. Ademas presenta efecto antianginoso.Tiene una estructura muy diferente a las clases Ic y clase II. Posse dos yodos lo que si bien mejora su biodisponibilidad tb genera radicales libres por metabolizacin.

Sotalol, efecto Bloq > Bloq de Ch de K+

la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de conduccion A V. Inhibe corriente de entrada dependiente de Ca++.

Diltiazem, Estructuralmente es una benzodiazepina o diazepina

SOMe

OOC-CH3N

O

CH3

CH3Otros

Digoxina, PR en miocardio atrial y ventricular y PR en Purkinje. Estabiliza respuesta ventricular en flutter y fibrilacion atrial. Desventajas: estrecho margen terapeutico y es muy arrtimogenicoArritmias ectopicas por un mecanismo 1rio: h liberacion de NE, sobrecarga mecanica y toxicidad de glusidos cardiacos; y uno 2rio por arritmias por entrada, comun en ateroscleorosis coronaria.


Vasodilatadores CoronariosSu principal uso, aunque pueden tener otros, es para la angina de pecho. En esta se produce un fuerte dolor o opresin retroesternal o precordial opresivo que dura por algunos minutos. Cede con el reposo o la medicacin. A diferencia del infarto que no cede con mediacin.Se produce por esfuerzo excesivo y existen de tipo estable, inestable o variante. Al ser repentina la medicacin debe actuar rpidamente, siendo las vas preferentes la sublingual, inhalatoria y la I.V.En la angina se produce una deplecin del oxigeno miocardial producido por una isquemia durante un esfuerzo fsico. Las alternativas teraputicas pretenden reducir el gasto cardiaco aliviando al miocardio, por medio de disminuir la frecuencia, contractibilidad o la post o precarga cardiaca.

Nitratos y NitritosSon esteres de cido ntrico y nitritos orgnicos, esteres del cido nitroso.Son los medicamentos de eleccin por su rpido efecto y absorcin por cualquier va, solo que la oral no sirve por extensa metabolizacin de 1er paso. Su mecanismo de accin radica en aliviar la precarga por relajacindel msculo liso venoso llegando asi menos sangre al corazon. Lo logran liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso se

CH 3

CH3

ONO2

O2NO

ONO2

ONO2

O

OO2NO

ONO2

ONO2O2NO

ONO2O2NO

ONO2

ONO2O2NO

O2NO

rapidez // t y duracion 1.- Nitrito de amilo

2.- Nitroglicerina

3.- Nitrilo de Na

4.- Isossorbide Dinitrato

5.-Eritril Tetranitrato

6.- pentaeritrol tetranitrato

AL REVES

17

liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso seproducen otros efectos que son 2rios y no deseados en bronquios, TGI, biliar, genitourinario. Tambin presentan efectos antiagregantes plaquetarios, inhibiendo y dispersando agregados ya formados.

RSH RSNO Guanililciclasa Prot. Prot.P Ca

Nitratos: Nitroglicerina, Dinitrato de isisorbide, 5-mononitrato de isosorbida.

Nitroglicerina, viene en una ampolla que se rompe y se inhala logrando un efecto rapido. Otra presentacion son parches que logran niveles estables de NO.

Propatilnitrato, es semejante a la nitrogliserina en accion y tiempo.

Nitritos: Nitrito de amilo, nitrito de sodio (NO se utilizan)

Nitroprusiato de Na (ferrocianuro): No es explosivo. Se administra en hospitales para vasodilatacion. Tb se usa como antihipertensivo de accion corta durante anestesia general para crisis hipertensivas

GTP

GMPcNitratos

bloqueadoresAtenolol, Metoprolol, Propanolol, AcebutololDisminuyen Velocidad, Frecuencia y ConcractivilidadNo son buenos vasodilatadores coronarios por la lentitud de su accin.

Moduladores de los Ch de Ca++Nifedipino, Diltiazem, Verapamilo,Alivian la postcarga. Sin embargo no se prefieren, son usados como antihipertensivos y para crisis anitihipertensivas. Hay capsulas blandas que son absorbibles por via oral.

LOS NITRITOS Y NITRATOS SE PREFIEREN POR SOBRE CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO PARA LA ANGINA DE PECHO


AntihipertensivosAccion CentralMetildopa, analogo de NE que es 8 veces menos potente que estaClonidina, agonista a2, Uso en pacientes con HTA moderadaTrimetafan, Antagonista receptor colinergico, toxico, limitado uso.Guanabenz, semajante a clonidina

Sist. Simpatico perifricoReserpina, guanetidina y guanadrel, las vesiculas de NA no pueden formarse, asi esta es metabolizada sin actuar

1

1

Antagonistas Prazocina, Terazocina, Doxazocina

2 Bloqueantes Adrenergicos MixtosAccin : = 3:1, accion no selectiva. Ideales para el tratamiento de emergencias hipertensivas. Efecto mayormente vascular periferico. Remodelamiento cardiaco puede ser prevenido pero no revertido

2

Agonistas Pindolol y Acebutolol, disminuyen la resistencia periferica venosa

Antagonistas 1 Metoprolol y AtenololAntagonistas inesp. propanololHidralazina y semejantes

(cadralazina, dihidrolazina, NO

18

1(cadralazina, dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas

Bloqueadores Ch de Ca++Dihidropiridinas (p.j. Nifedipino), Verapamilo y Diltiazem. Actuan en arteriolas

Nitroprusiato de sodioActua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas

Bloqueadores Ch de K+Minoxidil y Diazoxido Actua a nivel de arteriolas.

Inhibidores de la ECAEnalapril, Quinalapril, Ramipril, Alacepril, Cilazapril, Lisinopril, Al bloquear la ECA se impide agonismo AT1 vasopresina vasocontriccion y seacumula bradiquinina vasodilatacionDisminuyen la resistencia periferica

Antagonistas AT1Losartn, Valsartn, Irbesartn, Candesartn, Eprosartn y Telmisartn.

DiureticosBajan el volumen plasmatico

K+

Ca++

NO

NO


AntihipertensivosVasodilatadores perifricosActuan a nivel vascular en arterioles provocando una disminucion en la resistencia periferica y caida de la presion sanguinea. Algunos se usan esn crisis hipertensivas.

N

N

NHNH2

N

N

Hidralazina y semejantes (cadralazina, dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas, ninguno en venulas. Se metabolizan por acetilacion y sus efectos adversos tienen relacin con SNS; cefalea, vrtigo, nausea, rubor, taquicardia, angina, M.I., retencin de lquido. Son farmacos de segunda eleccion, pacietes refractarios, Se usan en emergencias y no en el tratamiento ambulatorio. No se usan en embarazo

Minoxidil, actua a nivel vascular sobre los canales de K. Sus efectos advesos son semejantes a los de la hidralazina.

Inhibidores de la ECAEl bloqueo de la ECA permite que la bradiquinina no se metabolice y acumule provocando vasodilatacion. Tambien se bloquea la conversion de angiotensina I a II la que al actuar sobre reseptores AT (1 estan siempre activos y 2 son inducibles) causa secresion de vasopresina y asi vasoconstriccion.

Exsisten variadas analogias estructurales entre los IECA, y el principal es la prolina que todos comparten. Es un sitio de interaccion con la ECA

Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

NH

O OH

NH2O

OH

Enalapril, es dicarboxilico y ambos grupos puden interaccionar con la ECA. El N basico permite usarlo al estado de sal de maleato lo que le da mayor solubilidad para ser administrado por via I.V.

NHN

COOHO

CH3COOEt

NH

COOHO

19

NNH2 NH2

NH

SNH

CH3

O O

Cl

Na2Fe(CN)5NO 2H2O

la hidralazina.

Nitroprusiato de sodio, Uso en urgencias hipetensivas y en angina de pecho. Actua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas produciendo una rapida vasodilatacion. Al contener CN- se debe tener cuidado con la toxicidad.

Diazoxido, Se usa en urgencias hipertensivas. Actua a nivel de los canales de K en arteriolas. Su estructura es semejante a la de un diuretico tiazidico por lo que podria tener sus efectos.

Quinalapril, el anillo de la fenilefrinaha sido fusionado al de la prolina para initar la interccion hidrofobica de este

NHN

CH3COOEt

grupo esto no dice que l que se necesita es un grupo hidrofobico basico para interaccion con el receptor

Enalapril Quinalapril Ramipril, deben hidrolizar el ester para ser activos. El estarlo les da mayor solubilidad para poder ser administrados por via I.V.

Alacepril, Tiene un tio ester hidrolizable enzimaticamente obteniendo un sulfidrilo derivado, obteniendose un derivado semejante al captopril.

Cilazapril, la prolina se ha ocultado al fusionarse con otro ciclo ,aun asi el carboxilo funcional sigue estando.

Ramipril, la prolina esta asociada a un ciclo pentano.


AntihipertensivosLisinopril, dentro de la molecula hay una Lys. No activa receptores de bradiquinina a diferencia de enalapril y captopril. No hay ester si no un acido No es prodroga.

Los frmacos que tengan ester carboxilico, ramipril, enalapril, cilazapril, lisinopril, o tioester, alacepril, de por si no son activos si no se hidrolizan primero. Sin embargo el hecho de no estar hidrolizados les permite tener una buena biodisponibilidad.

Los frmacos con grupos sulfidrilos originales, captopril, o ya sea por metabolizacion, alacepril, tienen una metabolizacion mas rpida por lo que requieren de dosis mas altas de administracin.

Se usan en hipertension de cualquier etapa, de uso cronico, urgencias hipertensivas (via I.V.), hipertension arterial en pacientes con baja remodelacion e en insuficiencia cardiaca en consecuencia de la remodelacion.

Antagonistas AT1

NO derivados del bifeniltetrazol, Eprosartn y Telmisartn. Presentan grupos COOH que es bioisostero del tetrazol. Ambos son antagonistas NO competitivos.El Telmisartn ademas presenta actividad sobre el receptor nuclear PPARy que controla genes relacionados a la insulina y el metablismo de glcidos.

Inhibidores duales ECA y NEP (endopeptidasa neutra)Gemapatrilat y Omapatrilat. Son de estructura semejante a los IECA (sulfidrilo y COOH)Se usan en insuficiencia cardaca clnica, disfuncin ventricular asintomtica, hipertensin arterial, pacientes postinfarto agudo de miocardio, proteinuria del diabtico.

N

N N

N

Prop

CH3

CH3

OOH

Telmisartn

20

Antagonistas AT1No han demostrado grandes ventajas sobre los IECA, Se usan cuando el paciente ha rechazado IECA y otros, mayor costo del tratamiento y en pacientes con insuficiencia cardiaca.

NH

N NN

R

Derivados del Bifeniltetrazol (BFT), esta zona les da especificidad AT1Competitivos, se unen al mismo sitio de la angiotensina II: Losartn, Valsartn y Irbesartn. Ademas estos tiene en comun una cadena lipofilica larga (But).NO competitivos: Candesartn.

ValsartnLosartnIrbesartn

Candesartn

O

N

BFT

But COOH

BFT

N

N

But

OH

Cl

BFTN

N

But

O

BFTN

OEt

COOH

miocardio, proteinuria del diabtico.


Mod. de Ch. de Ca+

Existen varios subtipos que controlan el influjo, eflujo y secuestro citosolico, T, L, N, P, Q. R. Siendo el de subtipo L el de mayor importancia al ser el modulado por los frmacos actualmente comercializados. Consta e de cuatro subunidades, 1, 2, , , los moduladores se integran a la subunidad 1. Este es un canal largo de larga accin ubicado en la musculatura lisa, esqueltica y cardiaca.Clases qumicas: 1) 1,4 DHP // 2) Benzotiazepina // 3) Fenilalquilaminas // 4) Diaminopropanolol eter

1,4 Dihidropiridinas Sustituciones sobre el N del anillo reducirn la actividad (p.j. N-oxido).La oxidacin del ciclo generara una perdida de actividad por perdida de la perpendicularidad entre los pos ciclos, quedando la molcula relativamente plana.

Union al receptor, sitio ionico

Sustitucin 2 y 6Es esencial que uno de los dos sea un metilo y estar junto al ester de cadena mas corta en posicin 3 o 5, sin embargo cualquiera que sea el otro este debe tener un tamao semejante.

Sustitucin en 3 y 5Son siempre esteres, con ellos se logra la mayor actividad.3 debe ser corto ya que es el sitio de interaccin con el receptor, la longitud de 5 es de menor importancia debido a que se orienta asa fuera del receptor.La asimetra genera especificidad de cierto vasos sanguneos, usos diferentes.Dependiendo de que 5 sea activador (p.j. NO2) o dador de e-, el compuest opodra ser agonista o antagonistarespectivamente.

NH

R1

R2 R3

CH32'

3'5'

6'

4'

1'

21

El anillo fenilico en 4 da una actividad optimizadaSi un heteroatomo se incluye se mantiene la actividad pero se incrementa su toxicidad, por lo que no son usados.La reduccin del anillo bajara la actividad del compuesto.Sitio lipofilico de anclaje con el receptor

Solo las sustituciones en orto y/o meta presentan actividad teraputica util.Estos sustituyentes beben ser grupos dadores de e.La sustitucin en orto generara un mayor cierre en el ngulo entre los dos ciclos, ~90o, lo que ser clave para la interaccin con el canal.

NO SE IONIZAN A PH FISIOPLOGICO NH

CH3CH3

H3COOC COOCH3

NO2Nifedipino.

nico simtrico del grupoAtraviesa BHE a pesar de que no este ionizado a pH fisiologuico ni

contenga sustituyentes especialesSe usa en hemorragicas

subaractoideas

respectivamente.

NH

CH3CH3

IsoProp-OOC COOCH3

N

O

N

Isradipino, sustituciones del fenilo fusionadas formando un

ciclo oxadiazol

CH

3X

NH

CH3

EtOOC COOCH3

Cl

O

NH2 Amlodipino, DHP no nitradas actuan como

diureticos


Benzotiazepina Fenilalquilaminas Diaminopropanolol eter

S

N

ONCH3

CH3

OOCCH3

CH3

Diltiazem

Solo un representante por tipo...

EtNH

EtisoProp

NC

MeO

MeO

OMe

OMe

Verapamilo Bepridilo

Sust. Basicas ionizadas a pH fisiologico por lo tanto LogP y solubilidad en H2OUsados en angina, HTA, arritmias.Como adems bloquean los canales de Na su uso se amplia a arritmias cardiacas a diferencia de DHP.

Diureticos

Inhibidores de la Anhidrasa carbnica.

Tiazdicos

22

Diurticos Osmticos Asa descendente delgada

Ahorradores de K+ y Antg. de Aldosterona

Anhidrasa carbnica.

Tbulo proximal

Tubulo distal

Ducto colector

Diurticos del Asa


Inhibidores de la Anhidrasa carbnica.

Sulfanilamida. Antimicrobiano con una ligera accin diurtica. pka = 10,4

S

O

O

NH2

NH2 Al aumentar su acidez se generaron anlogos

mucho mas potentes.

S

NN

S

O

O

NH2NHCH3

O

S

NN

S

O

O

NH2NCH3

OCH3

Acetazolamida. pKa = 7,2, va oral se usa para el mal de altura por que

acta a nivel del pulmn en H2CO3(AC).

Metazolamida. pKa = 7,3 la adicin de un Me le da mas liposolubilidad y as mayor afinidad por el tejido ocular.

Como diurticos son muy malosSe usan como antiglaucomatosos.

Metadisulfonamidas, diurticos usados actualmente

Diclorfenamida

S

O

O

NH2S

O

ONH2

Cl

Cl S

O

O

NH2S

O

ONH2

ClNH2

Cloraminofenamida

Siempre debe estar libre uno de los grupos sulfamoilos La adicin de un Cl, Br, -CF3 o NO3 vecino al grupo sulfamoilo libre incrementara la actividad del anlogo, sobre la AC.

La adicin de un NH2 en para al sulfamoilo libre aumentara el efecto

saldiurtico (diurtica y sales).

El cambio del grupo sulfamoilo por uno carboxilo o carbamoilo (-COOH o CONH2) aumentara la actividad diurtica, mientras que disminuir la

actividad inhibidora de la AC.

23

ClNH2

Diurticos Tiazdicos y derivados Ciclacion da origen a...

S

OO

NH

N Cl

S

O

ONH2

2'

3'5'

6'

4'

1' 7pka = 67 pka = 10

Sust. En 2 Poca Tolerancia

Sust. En 6 con atractores de e- es esencial, Cl, Br, -CF3 o NO3 .

S

O

O

NH2S

O O

NH

ClN

1, 2, 4 Benzotiadiazinas

S

O

O

NH2S

O O

NH

ClNS

S

O

O

NH2S

O O

NH

CF3N

ClorotiazidaFlumetiazida, cambio de Cl por CF3 incrementa lipofilisidad

Benztiazida, sust en 3 baja la dosis necesaria en relacin a la clorotiazida

Potencia y duracion

Sust 4, 5 u 8 con alquilos bajan la potenciaSulfamoilo en 7 es prerequisito

Hidrogenacion incrementa la potencia (hidroclorotiazidas)


SO

O

NH2S

O O

NH

CF3NH

Hidroclorotiazidas, hidrogenacin enlace 3-4 3,4 dihidro 1,2,4 benzotiadiazinas

S

O

O

NH2S

O O

NH

CF3NH

Hidroflumetazida, se incrementa el intervalo de dosificacin en relacin a

la Flumetiazida, mayor duracin.

Bendroflumetiazida, sustituyente en 3 aumenta la potencia 10 veces en

relacin a hidrofluorometazida

S

O

O

NH2O

NH

ClNH

Metadisulfamoilbenzeno, se cambia el grupo sulfamoilo por carbamoilo (bioisostero).Tienen potencia similar a dihidroderivadosMayor duracin del efectoPueden o no estar ciclados Mefrusida Sulfamoilo, -Me-(2-metilfurano) unido al N

Xipamida Carbamoilo, -2,5-dimetilbenceno unido al N, Flia. salicilamidaIndapamida Carbamoilo, grupo voluminoso insaturado unido al N, Flia IndolinaQuinetazona Carbamoilo, ciclado Flia. tetrahiodroquinazolinaMetolazona Carbamoilo, ciclado, Flia. tetrahiodroquinazolinaClorexolona Carbamoilo, ciclado (indol). Flia. oxoisoindol

24

H

Diurticos del Asa, Son los mas potentes

R4

R3

R2

S

O

O

NH2O

OH

Anlogos estructurales de metadisulfamoilbenzenos

Sulfamoilo se remplaza por carboxilo o bioisostero por acidez anloga como tetrazol (en meta).

El sustituyente en para o meta al sulfamoilo es un prerequisito

El sustituyente en R4 debe ser un activante (atractor de e-) Cl, CF3, etc.La sustitucin con un grupo fenoxilo (bumetanida y piretanida), alcohoxilo, anilino, bencilo, etc tendran una mayor potencia diurtica.


Derivados del cido Fenoxiactico.

CH3

O

CH2

Cl

Cl

O

O

OH

cido Fenoxiactico.

OCl

Cl

O

O

OH

CH3

-Cl o Me en posicin 3 o 2 y 3

Hidrgenos terminales en

para

Indacrinona, Optima actividad diurtica

Acido oxiacetico en posicin 1

Carbonilo ,insaturado en para

Sustitucin alquilo entre 2 a 4 tomos de C.

Qumicamente esta molcula debe ser reactiva con grupos sulfidrilos y ligandos de las Enz responsables del intercambio ionico (K+ y otros)

No necesariamente tiene que haber grupo acriloilo

Antagonistas de Aldosterona, ahorradores de K+Deben tener similitud estructural. Son antagonistas competitivos.Los diurticos tiazidicos pueden provocar perdida excesiva de K+, por lo cual a veces es necesaria la coadministracin de ahorradores de K+ o suplementos de K+ (gliconato de potasio)

O

O

CH

3

Espironolactona, nucleo ciclo pentanoperhidrofenantreno

N

N

N

NH2NNH2

NH2

Ahorradores de K+, que no dependen de aldosterona

Canrenona, idem a la espironolactona salvo por que el ester no esta y es remplazado

Triamtereno, deriv de Pteridina

ONH

25

SCOCH3O

CH

3

ester no esta y es remplazado por un doble enlace entre los 2 carbonos menos sustituidos del ciclo. Es un metabolito activo de ella.

N

N

NH

NH2NH2

O

ClNH2

NHAmilorida, deriv de pirazinoilguanidina

Diurticos OsmticosBajo peso molecularFiltran libremente, en capsula de BowmanPoca o nula reabsorcionNo sufren gran metabolismo, salvo urea y glicerina.

OH

OH

OH

OH

OH

OH

Manitol

Sorbitol, semejante al manitol

NH2NH2

O

Urea


Antihistamnicos

NNH

NH2

1

3

(N pros)

(N tele)

Histamina

Tautomerismo 1,3 clave para agonismo H2 RH1 = Antialergicos // RH2 = Antiulcerosos

A pH fisiolgico se encuentra un 96% ionizada, del cual la relacin de ionizacion es de N tele / N pros = 4,2, 80 y 20% resp.

N Ionizacion clave para agonismo

Tautomero N -H clave para agonismo H1

Existe una distancia critica de 4,6 A entre el N ionizado y N pros para la mayor actividad.

El incremento de histamina a nivel de RH1 genera permeabilidad vascular, prurito y generacin de prostaglandinas, lo que lleva a la sintomatologa alrgica.

Se requiere con el par de electrones libres

Conector XPuede ser O, C o NEl C es el espaciador de afinidad optima. Sin embargo su presencia produce esteroisomeros, siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.

SAR

26

X (CH2)n N

R'

RAr

Ar'

siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.El O genera un anlogo con marcada actividad sedante.El N genera los compuestos de mayor actividad antihistamnica aunque tambin los mas txicos.El CH genera los compuestos menos activos pero a la vez los menos toxicos.

Sustitucin diarlica. (Ar)Presente en la 1era y 2da generacin. Esenciales para la afinidad. Los dos grupos arilos adoptan una conformacin no planar entre si para una interaccin optima.Pueden estar separados o unidos formando sistemas triciclicos (fenotiazinas).Puede haber un heteroatomo el cual influenciara la potencia y biodisponibilidad del compuesto. Cadena Hidrocarbonada ( -(CH2)n- )

n = 2 3 atm.La presencia de un C quiral vecino al N no da diferencias entre los distintos isomeros, por el contrario los C quirales alejados del N si las presentan.

N terminalNormalmente 3rio pudiendo o no encontrarse dentro de un ciclo (piperazina).Es de gran importancia su carcter bsico (pKa = 8,5 10) ya que es imprescindible para la unin al receptor.Es importante lograr frmacos hidrosolubles para evitar atravesar la BHE, contrario a la histamina que si lo hace.


1era Generacin o ClsicosSon mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.Por la similitud estructural de estos frmacos a otras molculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.

Ar

Ar'

R''

O (CH2)n N

R'

R

AminoalquileteresActividad optima antihistaminica con enantiomero SMarcado efecto sedante por OEfecto GI aunque menor que X=OAnticinetsicas, antiemticas, y casi nunca antitusivas

Ar Ar' R'' R y R'' CaracteristicasDifenidramina Benceno Benceno H Me +Doxilamina 2-Piridina Benceno Me Me 40 veces +, por piridilo y Me

Carbinoxamina 2-Piridina CloroparaBenceno H Me 2 veces +, por piridilo y ClDimenhidrinato Benceno Benceno H Me solo como antiemetico

Bromodifenhidramina Benceno BromoparaBenceno H Me

ON

CH3

CH3

Difenilpiralina

O N CH3

Cl

ON

N

CH3

CH3CH3

Difenhidramina Doxilamina

Etilendiaminas

27

N

Ar

Ar'

CH2 CH2 N

R'

R

EtilendiaminasX = NEfectivos Antagonistas H1Mas potentes y toxicos (SNC y GI)Depresores SNC y efectos 2rios GIAnticolinergicos y antiemticosAlgunos intermediarios a nivel cit. P450 son hepatoxicos.tiles en hipertensos que no pueden tomar descongestionantes orales

N

N

NH

Antazolina, es el mas usado en clnica pero por va tpica. Se asocia a un adrenergico (nafazolina) en irritacin por alergia ocular (vasoconstriccin de capilares)

N CH2 N N R

X

Piperazinas = ciclizinasAntihistamnicos relativamente potentesBaja incidencia de somnolencia comparado con anterioresCorto inicio y larga duracin de accin (bueno)Siguen poseyendo actividad antimuscarinica central y perifrica (antivertiginoso/antiemetico), tratamiento del amreo de viajero.Algunos exiven potencial teratogenico por lo que deben usarse con precaucin en embarazadas (mal formacin al feto)

N N

Cl

CH3

Meclisina, antiemtico y antivertiginoso en embarazadas por falta de reportes de teratogenia.

Responsable de la biodisponibilidad


PropilaminasX = C sp3 o sp2 // Ar = 2-piridina // Ar = Y-parafenilIsomeros S tiene actividad antihistamnicaSedacion < antihistamnicos clsicos Efecto anticolinergico < aminoalquileteres y fenotiazinas, poca actividad antiemtica

CH

Ar

Ar'

CH2 CH2 N

R'

R

Y Compuesto

H Feniramina

Cl Clorfeniramina

Br BromfeniraminaClorfeniramina, presenta la mas baja actividad sedante del grupo.Uso en clinica.

N

N

Cl

CH3

CH3

Triprolidina, el doble enlace baja la actividad antihistamnica pero no la sedante, poco til.

N

CH3

N

FenotiazinasAgrupacin diarilica rgidaMayor Potencia, 3 atm de C > con 2 entre los N Si el centro quiral se encuentra cercano al ciclo, mayor ser la influencia sobre la actividad, por el contrario, al acercarse al N terminal esta ser

CH3

CH3CH3

Esta familia presenta una marcada actividad antipsicotica, que se incrementa al sustituir al anillo aromatico en posicin

S

N

NCH3

28

contrario, al acercarse al N terminal esta ser mnimaAccin prolongada, tienen efectos antiemeticos, anticolinergicos y sedantes.

Trimeprazina

CH3CH3anillo aromatico en posicin 2, tambien incrementa la accion antihistaminica.

Prometazina

NCH3

CH3

Dibenzociclo heptenos (c/ doble enlace) o heptanos (s/ doble enlace)Bioisosteros de fenotiazinas, S por doble enlace y C sp2 por N.

Azatadina, tiene menos efectos en SNC, auque produce mayor sedacin.

N

CH3

Cicloroheptadina, mediocre antihistamnico. Se usa como orexigeno para aumentar apetito, se cree que su mecanismo va por R 5-HT o NA, aunque tambin podra ser por H3.

CH3


2da GeneracinNo hay SAR, pero se mantiene la agrupacin diarlica.Sintetizados como antihistamnicos selectivos H1.Se logra reducir la dosis e incrementar el intervalo de dosificacin.Se reducen los efectos laterales de sedacin y los de responsabilidad de receptores 5-HT, adrenergicos y muscarinicos.

Loratadina

N

Cl

OOEt

AcrivastinaN

N

CH3

COOH

O

29

Inhibidores de la liberacin de histamina La inhiben en los mastocitos, estabilizadores de mastocitos.

Nedocromilo N

CH3

O

SCH3

N ONaOOC COONa

O O

CH3 Antihistamnicos de accin dualestabilizadores de mastocitos y antagonismo H1

ketotifeno


Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticosMecanismo de la agregacin plaquetaria:contacto con el colgeno de la pared vascular (adhesin plaquetaria)activacin plaquetaria y secrecin de ADP y tromboxano A2 (liberacin)ADP, tromboxano A2 y trombina aumentan el calcio citoslico y producen agregacin y contraccin de las plaquetas (retraccin del cogulo)aparicin de lugares de unin para fibringeno y factor de von Willebrand (glicoprotena IIb/IIIa): aumenta la agregacinprostaciclina (PGI2) y xido ntrico endoteliales aumentan el AMP cclico e inhiben la agregacin.

Aspirina, actua inhibiendo en forma irreversible a la COX1 y COX2, coagulacin inespecfica. As impide la formacin de tromboxanos.

Ticlopidina y Clopidogrel,Bloquea el receptor para ADP e interacciona con la glicoprotena IIb/IIIa plaquetaria. El efecto mximo tarda varios das en aparecer (3-5 das) y en desaparecer (4-10 das).NO asociar con antiagregantes ni anticoagulantes.

N

S

Cl

N

SCl

COOH

Dipiridamol, AMP cclico por inhibicin de la fosfodiesterasa, inhibe la reutilizacin de adenosina, potencia el efecto de la prostaciclina y el xido ntrico.

Sulfinpirazona, anlogo de la fenilbutazona con efecto antiinflamatorio muy dbil, que inhibe la

Trifusal, ~ aspirina, es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa y adems inhibe la PDE (

Dextranos, polisacridos de distinto peso molecular.- Se utilizan como expansores

30

efecto antiinflamatorio muy dbil, que inhibe la sntesis de prostaglandinas de forma reversible.

de la ciclooxigenasa y adems inhibe la PDE (AMPc). No efecto antiinflamatorio ni analgsico.

molecular.- Se utilizan como expansores plasmticos, pero adems reducen la adhesin y agegacin plaquetarias.

Prostaciclina o epoprostenol-Es una prostaglandina (PGI2) producida por el endotelio. Es el antiagregante plaquetario ms potente conocido. Efecto vasodilatador. Produce activacin de adenilatociclasa, aumento AMP cclico y disminucin de calcio intracelular. - Anlogos c/ Vida ms larga: IV iloprost, ciprosteno, taprosteno, por va oral cicaprost y beraprost.

COOH

OH

CH

3

CH

3

OH

Antagonistas del receptor glicoproteico IIb/IIIaAbciximab, fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP IIb/IIIa.Eptifibtida, pptido cclico que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIaTirofibn, molcula no peptdica que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIaSe utilizan en angina inestable y para prevenir la reestenosis despus de la angioplastia o la aterectoma coronaria.

NH

OCH

3 S

O

O NH

HOOC Tirofibn

Otros frmacos antiagregantes en investigacin.Inhibidores de la tromboxano sintasa: dazoxibn, dazmagrel, furegrelato Antagonistas de receptores del tromboxano A2: daltrobn, ifetrobn, vapriprost Inhibidores de la tromboxano sintetasa y antagonistas a nivel de receptor: ridogrel, picotamida


Antagonistas de la vitamina KCumarinas: (derivados de 4-hidroxicumarina) Warfarina, Dicumarol (absorcin lenta y errtica; efectos secundarios gastrointestinales), Fenprocumon, Acenocumarol (efecto rpido y breve).Indandionas: Anisindiona, Fenindiona, Difenadiona

O

CH

3OH

O

OWarfarina

O

CH

3OH

O

O

N+

O-

O

Acenocumarol

HeparinaMucopolisacrido lineal compuesto por unidades de ac. glucurnico y Nacetil-D-glucosamina en distintas fases de modificacin.La antitrombina III, en presencia de heparina va a inhibir rpidamente la trombina y otrosfactores de la coagulacin (calicrena, XIIa, XIa, Xa y IXa), inhibiendo por tanto la coagulacin.

Heparina

31

AntifibrinoliticosInhiben la degradacin de fibrina y fibringeno. Se utilizan en caso de hemorragia por sobredosis de fibrinolticos. Pueden producir trombosis intravascular excesiva.cido tranexmico, mas usado en Chile, unico por va oral.

Ateplase, derivado proteico, enz que ayuda a degradar los coagulos.Activados de plasminogeno celular, que se convierte a plasmina que es enz fibrinolitica y permite degradacin del coagulo.Enz tienen igual efecto de producir activacin de fibrinogeno tisular y de producir la degradacin del coagulo.


Hipolipidemicos

EstatinasSon mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.Por la similitud estructural de estos frmacos a otras molculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.

Las dislipidemias son afecciones en las cuales se altera el metabolismo lipidico. El tratamiento incluye una dieta baja en colesterol o la utilizacin de frmacos que disminuyan la sistesis de colesterol y bajen los TG plasmticos.

O

O

OH O

CH

3

O

CH

3

CH

3

Tipo 1

O

OH

COONaOH

CH

3

O

CH

3

CH

3

Union al receptor, debe abrirse para ser activo (Profarmaco)

decanilo

Butiril

ResinasNo se absorben, actan localmente unindose a cidos biliares, se excretan por materia fecal. Asi interrumpen circulacion entero hapatica lo que lleva a tener que remplazar a estos acidos.

CH

3

CH

3

N+

CH

3CH

3

CH

3

CH

3

n nNH

NHColestiramina

Colestirol

FibratosAgonizan sobre el factor transduccional PPARa intracelular.Inhiben la secrecin heptica de VLDL, inhiben liplisis de triglicridos, disminuyen captacin de cidos grasos por el hgado

OCH

3

Clofibrato gemfibrozilo

Otros: Simbastatina y pravastatina (profarmacos)

NH

O

S

O COO-

OHCH

3

NH

3P-ADP

O

OHC H

3

CH

3

HMG-CoA

32

CH

3

LovastatinaOH

Pravastatina, unico del tipo con la lactona abrierta

OH

COOHOH

NF

OH

OH

O

NH

Tipo 2

Atorvastatina

FluorofenilOH

COOHOH

N

F

OH

OH

Fluvastatina

Anillo central (pirimidina), Tienen mas ciclo y por lo

tanto son mas liposolubles

O

OEt

CH

3

O

Cl

Clofibrato

CH

3

CH

3

OCH

3

CH

3

COOH

gemfibrozilo

cido nicotnicoInhibe liplisis en tejidos perifricos, menor esterificacin de triglicridos en hgado, mayor actividad de lipoproten lipasa

cido eicosapentanoico y decosahexanoicoAceites de pescados de aguas frasInhiben VLDL, descenso de triglicridos, compiten con cido araquidnico , descenso TXA2 y aumento PGI2.

N

FO

OH

F

OH

Ezetimibe, inhibidor especifico de la absorcin de colesterol

N

COOH

(profarmacos)

Otros: Rosubastatina, el mas potente del tipo


AntipsicticosAntagonistas dopaminergicos S

N

CF3

NOH

flupentixol

TioxantenosTriciclicos

S

N

Cl

SAR

Zuclopentixol, bloq muscarinico debil y alta incidensia de transtornos motores, D1 > D2

S

X

(CH2)n

NRR

El sistema triciclico de volumen optimo

Atractor de e- en 2, salvo inicos, actividad.

Otras sust actividad.

En tioxantenos la instauracin CIS es mucho mas activa, asimetria requerida.N = 2 C, actividad y la antihistamnica yantiparkinsonianaSi 2do C sust. actividad y la antihistamnicaSi es parte de un anillo efectividad

El grupo OH terminal permite hacer esteres que duracin y RAM

Potencia

+-

33

sedacin Bloq. M Alteracin motora

Dimetilaminos +++ ++ ++

Piperidinicos ++ +++ +

Piperazinicos + + +++

Neurolepticos fenotiazinicos

S

N

N

Cl

N

S

N

N

CH

3

CH

3

Cl

Clorpromazina (dimetilaminica)

Proclorpromazina (piperidinico)

NOH

Neurolpticos atpicos deriv diciclodiazepinicosAntagonistas de los receptores dopaminrgicos D2 -D4 y 5HT2A

NH

N

N

NCH

3

Cl

Clozapina, bloq muscarinico debil y alta incidensia de transtornos motores, D1 > D2

NH

N

N

NCH

3

Cl

Quetiapina

Potencia

Neuroleptico

Ciclohexano y O o S en ciclo central

Otro Heteatm O > S

N > doble enlace

N en ciclo central EPINA

doble enlace > N

Otro Heteatm N > C

Antidepresivo


Antipsicticos

Butirofenonas Deriv del Difenil-butil-piperidina Benzamidas sustituidas

F

O

F es esencial.

O por S o reduccin del carbonilo actividad.

Longitud de la cadena butil es optima.

N

F

F

OH

F

Derivados de butiferonas, por modificacin de la

funcin ceto. Lo que les da mayor duracin.

Penfluridol

Otros: Pimozida y Fluspireno

MeO

NH

N Et

O

SO2NH2 Tienen baja absorcin oral y al SNC

Sulpirida, bajos efectos extrapiramidales

Otros: remoxiprida y amisulprida

34

N

OH

Cl

butil es optima.

Unin del al 4to C es esencial.

No hay variaciones en actividad siempre que, N en ciclo de 6 y sust en para.

Haloperidol

Otros: Espiperona, droperidol, Fluanisona

ClF

FF

Deriv Benzisoxazol

N

N

N

N

O

CH3O

F

Risperidona

Otros: Ketanserina, Molindona, Sertindol, Aripiprazo, Ziprasidona


BenzodiazepinasGeneran un potencial inhibitorio al unirse a

los sitios 1 y 2 del canal GABA-A (Cl-)

N

NO

X

R

R(ox)

R'

B

C

A

1

2

3

456

7

8

9

1'

2'

3'4'

5'

6'

SARA.Unin a sitios aromticos.Grupo atractor en posicin 7 prop ansiolticas. Otras sust en 6,8 o 9 prop ansiolticas.Anillos heterocclicos prop ansiolticas.

B.Carbonilo necesario para interactuar con el receptor.Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A.O por S mantiene actividad ansioltica, aunque puede afectar unin al receptor.Sust en 3 con hidroxilo, vida media, o su esterificacion, no afectan su actividad. Ni N1 o su sust es requerida para la unin al receptor.

C.No contribuye en la unin al receptor.Su sustitucin en para, no as en orto, agonismo (impedimento esterico).

NH OH

OK

Hipnoticos no benzodiazepinicos

N

N

N

O

CH

3

CH

3

CH

3

CH

3

Zolpidem

Otros: Zopiclona

7-CLORO-

35

X R R(ox) R efecto

Flurazepam Cl -Et-N(Et)2 H F hipnotico

Flunitrazepam NO2 Me H F hipnotico

Lorazepam Cl H 0H Cl Ansiolitico / hipnotico

Clonazepam NO2 H H Cl Ansiolitico

Diazepam Cl Me H H ansiolitico

Hipnticos, Alta absorcin y lipofilicidad y sin metabolitos activos

Ansiolticos, baja absorcin y lipofilicidad y con metabolitos activos

N

N

Cl

N

N

CH

3

N

N

F

O

N

CH

3

O

O

Et

N

N

Cl

OK

COOH

Alprazolam, ansiolitico.

Vida corta por alta conjugacion.Triazolam idem

Clorazepato, ansiolitico, prodroga

Flumazenil, antagonista,

Uso: sobredosis

Tb, anticonvulsivantes

Buspirona, ansioltico que acta a nivel R 5-HT, presenta menos RAM

que benzodiazepinas

7-CLORO-BENZODIAZEPINAS- 1-

SUSTITUICIONES VARIAS

7-NITRO-BENZODIAZEPINAS

7-CLORO-1-H-BENZODIAZEPINAS

7-CLORO-1-METIL-BENZODIAZEPINAS

BENZODIAZEPINAS TRICCLICAS


AntidepresivosInhibidores de la recaptacion de

serotonina o IMAOS

Antidepresivos TriciclicosNucleo fenotiazida

Dibenzoazepinas

N

N

CH

3

CH

3

Cl

Clormipramina

Otros: imipramina y trimipramina

Inhibidores selectivos de la recap de serotonina, ISRS

Cl

Cl

NHCH

3

Sertralina Fluoxetina

O NHCH

3

F3C

Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina

Inhibidores de la MAO, MAOa

N

O

CH

3

OOH

Toloxatone

Moclobemida

N

O

NH O

Cl

36

Bibenzocicloheptadieno

N

CH

3

CH

3

Amitriptilina

Otros: Maprotilina y Nortriptilina

Inhibidores de la recap. de NA

O

O

NH

O Et

Otros: Bupropion, Venlafaxina, Viloxacina

Reboxetina

Inhibidores de recep presimpaticos de la la recap de serotonina

N

NN

O

N

N Cl

Otros: Mianserina, Mirtazapina, Nefazodona

Trazodona

Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina Toloxatone


Anticonvulsivantes

1ERA GENERACIONAnticonvulsivantes con la agrupacion ureido

N

Rc

OO

R1

R2

Rn

CH

3

NH

CH

3

Barbituricos Rn R2 y R1

Fenobarbital H Ph y Et

mefobarbital Me Ph y Et

Metabarbital Me Et y Et

Hidantoinas

fenitoina H Ph y Pn

Mefenitoina Me Ph y Et

Rc

NH

O

CH

3

CH

3

BenzodiazepinasDiazepam, Clonazepam, Clorazepato y Clobazam

N

NH2O

Carbamazepina1era eleccion

N N

NH

Lamotrigina

CH

3

CH

3

COOH

Ac. Valproico1era eleccion

2DA GENERACION

3ERA GENERACION

Eflujo de Cl-

1era eleccion

37

Mefenitoina Me Ph y Et

Feniletilhidantoina H Ph y Et

Oxolindionas

Trimetadiona Me Me y Me

Parametadiona Me Me y Et

Succimidas

Fensuximida Me Ph

Mesuximida Me Ph y Me

Etosuximida H Et y Me

Fenacemida H Ph

CH

3

O

CH

3

CH

3

CH

3

NH2CH

3

N

NH2Cl

NH2

Cl

COOH

NH2

Gabapentina

O

O

O

O

O

OSO2NH2

CH

3

CH

3

CH

3

CH

3

Topiramato

Liberacin GABA

Bloq Ch de Na


AntiparkinsonianosPotenciacion de la actividad

dopaminergica central, vias nigroestriadas

Incremento de la funcion dopaminergica central

L-Dopa, precursor biologico capaz de atravezar la BHE

OH

OH

NH2

COOH

Carbidopa y bencerazida, Inhibidores de la carboxilasa periferica, van asociaciadas a L-Dopa. O Tolcapona, inhibidor de la

N

NH

SCH3Pergolina, agonista

dopaminergico, derv del ergot

Otros: Bromocriptina, Cabergolina, Pramipexol, Ropinirol,

Inhibicin de la hiperactividad colinrgica centralTrihexifenidilo, farmacos con actividad anticolinergica

OH

N

Otros:Difenhidramina(ver antihistaminicos) y Biperideno

38

a L-Dopa.

OH

OH

NH

CH3

COOH

NH2

OH

OH

NH

NH OH

O

NH2

OH

NeuroprotectoresSelegilina, inhibidor selectivo de la MAOb CH3

NCH

CH3

Tolcapona, inhibidor de la COMT.

O2N

NO2

NO2

O

CH3

Otros: entalcaponaAmantadina, inhib de la recap de dopamina

NH2


BC1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

18

19

20

2122

23

2425

27

26

D

A

X

10 175 - Estrano - -

5 - Androstano Me -5 - pregnano Me Et5 - colestano Me X

1. .

2. Los sustituyentes sern nombrados segn el numero de C en el que estn seguido de la letra o segn donde se encuentre el

Esteroides

Nomenclatura y Numeracion

39

H H

H

transtrans

anti

trans

anti

que estn seguido de la letra o segn donde se encuentre el C, si existe una instauracin sobre C esto ultimo no ser efectivo.

3. Los dobles enlaces sern nombrados segn el C menor seguido del sufijo de la familia si es uno o de un sufijo numrico si son mas seguido del prefico en (e.j. 1,3,5 trien - ).

4. Cuando el doble enlace tiene mas de una posibilidad de ubicarse a partir del C de origen se debe indicar el C al que va entre parntesis (p.j. 5 - androst 8 (14) eno).

5. Si se conserva la estereoqumica trans absoluta de la familia no se indica, solo si hay cambio en esta.

O

O

CH3 CH3O

OH

OHO

CH3 CH3 OH

Cortizona

Testosterona

17 hidroxiandrot 4 en 3 ona7, 21 dihidroxi 4 pregnen 3,11,20 triona


OCH3 CH3 OHTestosterona Adicin de un metilo sobre 17 para impedir

su oxidacin por metabolizacion y as posibilitar su administracin por va oral.

Esteroides

Modificaciones que incrementan la biodisponibilidad

O

OH

CH3 CH3O

OH

O

O

FCH

3

CH

3

Sobre Triamcinolona

Bloqueo de los OH en 16 y 17 para aumentar su carcter lipofilico

O

OH

CH3 CH3O

O

OH

ONa

CH3

O

O

Sobre Metilprednisolona

Adicin de una sal sodica para aumentar su solubilidad y posibilitar su administracin va I.V.

Si aumenta la cadena lateral, sobre 17, disminuye su solubilidad (un ester lipofilico) Clases estructurales

40

Clases estructurales

1. Estrgenos Humanos y derivados OH

CH3 OH

R

Estradiol, R = H // Etinilestradiol, R = etinil

Estradiol (I.M., implante, vaginal, topica) Etinilestradiol (via oral, profarmacos)Estradiol 3-benzoato Etinilestradiol 3-metileter (mestranol)Estradiol 3,17b-dipropionato Etinilestradiol 3-ciclopentileter (quinestrol)Estradiol 17b-ciclopentilpropionato

17b Estradiol1

Estrona1/3

Estriol10/6

Reabsorcin por bilis


2. Estrgenos Conjugados Esteroides

OSO

2

Na

CH3 ONaO2SO

Estrona

anillo A dobles enlaces C17Estrona insat. - C=O

17b-Estradiol insat. 7 OHEquilina insat. 7 C=O

Equilinina insat. 6 y 8 (9) C=O

Antes se purificaban de orina de yegua, hoy son sintetizados

3. Estrgenos Sintticos No poseen el ncleo esteroide OH

CH3 OH

Estradiol

CH3

CH3

OH

OH

Dietilestilbestrol,Es imprescindible la isomera trans para que exista actividad

Existen dos modelos que explican la superposicin del Dietilestrilbestrol y el Estradiol:

Modelo 1: Existe una distancia critica entre los grupos farmacoforos

Modelo 1: No existen distancias iguales entre los grupos farmacoforos (no son superponibles), Los grupos hidroxilos del DES forman puente de hidrgeno con una molcula de agua, as esta agrupacin de superpone a la del estradiol.

Otros: Benzestrol, cadena alquilica insat y de un C mas, y Dinestrol, insaturaciones entre cadena y etilos

(oral, I.M., tpica, vaginal)

(oral, I.M., tpica, vaginal)

41

SAR

Anillos B o C Hidroxilos extras atividadAnillo B insaturaciones atividadAnillo D ciclopenta a hexa potencia

C 17b y 3 eliminacion de OH atividadOH en C17 ox. a cetona atividadOH en C17 insat. de D o sust 17a via oralSust en C3 grupos lipofilicos Frecuencia

Estrgenos Conjugados Estrgenos Conjugados y Sintticos (dietilestilbestrol)

Usos: Control de la natalidad Prevencin y tratamiento de la Osteoporosis Postmenopausia Cncer de mamas Tratamiento de sntomas vasomotores de vaginitis atrfica y menopausia Tratamiento de deficiencia de estrgenos

Propionatos y benzoatos


Antiestrgenos

1. Anlogos trifenetileno Poseen una cadena lateral voluminosa que le da la actividad

OEt

N(Et)2

Cl

OEt

N(Me)2 O

Et

N

O

OH

CH3

S

Clomifeno

Tamoxifeno

RaloxifenoSe cicla para obtener solo el isomero activo

2. Inhibidores de la Aromatasa, Semejantes a testosterona y androstenodiona

O

CH3 OHCH3

Testosterona

O

CH3 OCH3

Androstenodiona

NADPHHidroxilo en C19 NADPH

Carboniloen C19 NADPH

Estradiol y Estrona resp.

42

Testosterona Androstenodiona

a. Derivados Androstenodiona, Cambios en el anillo A y C193-metilen-androstenodiona, etileno en lugar del carbonilo en C34-hidroxi-androstenodiona, hidroxilo en C410-oxiranil-androstenodiona, Cicloxibutano en lugar de metilo en C10

b. Derivados Tiazolicos, Se unen al Fe del cit. P450 impidiendo la oxidacin

CH2

CH3 OHCH3

3-metilen-androstenodionaO

CH3 O

O

10-oxiranil-androstenodiona

X

NN

N

CH3

NCCH3

CN

CH3

CH3

Anastrozol NN

N

N

NN

CH3

Cl

Vorozol


Progestagenos

1. Progesterona y DerivadosLa principal diferencia con otros derivados es el largo de la

cadena de los esteres

O

CH3CH3O

CH3Progesterona

O

CH3CH3O

CH3

O

O CH3CH3

Medroxiprogesterona acetato

O

CH3CH3O

CH3

O

O CH3Cl

Clormadiona acetato

SAR

Derivados acetilados en 17 poseen una menor frecuencia de administracin I.M.

La adicin de un grupo Me o Cl sobre C6 reduce la hidroxilacion en 5, haciendo posible su administracin por va oral. As comparativamente es 15 veces mas potente que la progesterona por esta va, no as por otras (acetatos de medroxiprogesterona, megestrol y clormadiona).

Reduccin de los carbonilos en C3 y C20

Hidroxilacion en 5

Metabolizacion

2. Derivados de testosterona y 19-nortestosterona El efecto progestageno va acompaado de un efecto secundario adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.

O

CH3 CH3 OH

43

adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.

CH

Estisterona, testosterona mas etinil en 17

HONO

CH

CH3

CH3

ODa el efecto progestageno

Inclusin de metilos en 5 o 21 aumentan actividad hormonal neta.

La eliminacin del C19 disminuye la actividad androgenica

Eliminacin de la cetona en C3 mantiene efecto progestageno sin el agrogenico en terapias cortas(Linestrenol y Desogestrel).

Un doble enlace entre 5 y 10 cambia la configuracin espacial dndole al anlogo una actividad extrogenica extra.

Adicin de un ester para reducir metabolizacion

El reemplazo del carbonilo en C3 y la adicin de un metilo en C18 disminuyen el efecto androgenico.

O

CH3 OH

CHNoretindrona

HONO

CH

CH3

CH3

ONorgestinato

Noretinodrel

O

CH3 OH

CH


Agentes Contraceptivos

1. Monofsicos Dosis fija de progestageno mas estrgeno por 21 dias.

2. Bifsicos Proporcines de estrgeno y progestageno diferentes

3. Trifsicos Tienen menores efectos secundarios por que son los que mejor emulan el ciclo.

4. Solo ProgestagenoAdministracin continua y/o prolongada como esteres para liberacin hormonal o DIUs.

5. Contraceptivos inyectables de deposito Idem

6. Implantes para la liberacin hormonal o DIUs Idem

Contraceptivos postcoitales Mifepristona, Onapristona, Norgestrel, Dietiletilbestrol y Levonorgestrel

Mifepristona,

O

CH3 OH

CH3

N

CH3

CH3

Onapristona

O

CH3

OH

N

CH3

CH3

OH

El grupo, voluminoso, etilaminofenil en C11 es el responsable de la accin

antagnista.

44

7. Antagonistas de progesteronaAnticonceptivos postcoitales y abortivos.

Mifepristona, abortivo

CH3 Onapristona

AbortivosCarboprost y Dinoprostona. Usados en veterinaria como abortivos y para regular el ciclo de las vacas. Son prostaglandinas de las series F y E resp, tienen un efecto oxitcico responsable de la accin. El efecto se le atribuye a los dobles enlaces de las cadenas laterales.

COOH

CH3

OHOH

OH COOH

CH3

OHOH

OCarboprost Dinoprostona

EspermicidasDisminuyen la tensin superficial de la membrana del espermio. Pueden tener efecto cancerigeno a altas dosis. Uso: 1 vulo antes de cada acto sexual.

(OCH2CH2)9

OH(CH2)7

CH3

(OCH2CH2)9

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Nonoxinol-9

Octoxinol-9


Agentes anablicos y andrognicos

Testosterona y Dihidrotestosterona

Poseen dos efectos:

Anablico: Desarrollo de musculatura en pacientes que llevan mucho tiempo en cama, efecto deseado.

Andrognico: Promotor de caractersticas sexuales masculinas, en general no es deseado. Puede producirse infertilidad (por agonismo progestageno), dao heptico, diferencias en el humor y agresividad. Mal uso: fsico culturistas.

Ejemplos: (act. Anabolica : act. Androgenica) ; Testosterona (1:1)

O

CH3 CH3 OH

F

OH

CH3

Fluximesterona(1:1 a 2:1)

Aumento de potencia, de 5 a 10 veces, por adicin de un OH y un F en 11 y 9 resp.

CH

CH3 Oximetolona(2,5:1 y 6:1 subcutanea) CH3

Dromostanolona (3:1 a 4:1, propionato)Estanosonol (3:1 a 6:1)

NH

CH3 OH

Et

Etilestrenol (3:1)

La eliminacin del C19 actividad anabolizante

Sust mayores a Me en 17a aumentan la toxicidad heptica.

El OH libre en 17 posibilita la formulacin de esteres para liberacin prolongada.

Las modificaciones al anillo A incrementan la actividad anablica sobre la andrognica, adems pueden ser administrados va oral.

45

O

CH3 CH3 OH

CH3O

CH3 CH3 OCH3

O

CH3 CH3 OH

CH3

NH

N

para liberacin prolongada.

Puede no estar -

Ox de OH en 3 act. andro

Epim de OH en 3 () act. Andro

SAR

C 3

*Ox: Oxidacion // Epim; Epimerizacion ( a ) // Reem: Reemplazo

Puede no estar -

Ox de OH en 3 act. Andro nula

Epim de OH en 3 () act. neta

Me X Et act. Ana Toxicidad

C 17

Reem C2 X O act. ana

Insaturaciones act. ana

Eliminacion de C19 act. ana

Anillo Ala actividad hormonal radica en el grupo 5a-androstanoHalogenos en cualquier C de 5a-androstano act neta, excepto sobre 4 o 9 donde act ana.Algunos compuestos experimentales presentan actividad anablica aumentada por cambios principalmente en el anillo A.

CH3 CH3


El metabolismo de testosterona por la 5a Reductasa genera 5a-Dihidrotestosterona que es un metabolito de mayor potencia que al agonizar sobre los receptores andrognicos de la prstata genera riesgo de cncer de prstata. Para evitar esto existen dos estrategias:

Metabolismo de testosterona

1. Inhibidores de la 5a Reductasa

Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no acta como anabolizante. Usos: Hiperplasia prosttica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.

NH

O

CH3 CH3NH

t-butO

2. Antagonistas de receptores andrognicos

Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no acta como anabolizante. Usos: Hiperplasia prostatica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.

a. No esteroidalesDosis fija de progestageno mas estrgeno por 21 dias.

O

CH3 CH3 OHCH3

46

b. Esteroidales

OCH3

Benoterona, Muy parecida a la 17a-metiltestosterona, salvo por la reduccin en un tomo de carbono en el ciclo B, cambio que no es tolerado por los agonistas.

NH

NC

F3C

O

CH3

CH3

Flutamida

Otro: Bicalutamida

O

CH3 CH3CH3

O

O

CH3OCl

Ciproterona acetatoOxendolona, el etilo en 16 posibilita el atagonismo

O

CH3 OH

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