NEFROPATA DIABTICA

Dr. Juan Carlos CabreraHospital Angel C. Padilla.Tucumn.Argentina

Universidad Nacional de Tucumn2014

LA NEFROPATA DIABTICA SE CARACTERIZA PORALBUMINURIA PERSISTENTE (>0,5g/24hs.) Y CRECIENTE,

DECLINACIN DEL FILTRADO GLOMERULAR, CONALTA FRECUENCIA DE HTA Y AUMENTO DE LA

MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR

H.H.Parving Kidney Int. 2001

Definicin

Magnitud del problema

EN EL MUNDO, LA N.D. ES LA PRIMERA CAUSA DEINGRESO A DIALISIS

DE ACUERDO A LA O.M.S. ENTRE 2000 Y 2030 ELAUMENTO EN AMERICA LATINA DE PACIENTES

DIABTICOS IR DE 13,3 M A 30 M (INCREMENTO DE125%)

EN TUCUMN DIABETES E HTA SON LA CAUSA DE LOS2/3 DE LOS INGRESOS A DILISIS (59% EN ARGENTINA).

REGISTRO ARGENTINO DE DILISIS CRNICA. 2011

FISIOPATOLOGA

Factores genticos

Factores metablicos

Factores hemodinmicosy morfolgicos

Cambios hemodinmicos ante HTAy DBT

VC

VC

Vasoconstriccin preglomerularcon proteccin efectiva

Autorregulacin Normal Autorregulacin AnormalHipertensin Intraglomerular

con dao glomerular(falla gentica, bioqumica?)

Marcadores de N.D. en DBT tipo1

BATLLE.Kidney Int:63:2319-30.2003

Historia familiar Los hermanos diabticos de pacientes

tipo 1 con nefropata tienen 4 vecesms probabilidades de desarrollarla.

BORCH.Kidney Int 41:719-22.1992

Un anlisis de EUA en familias con DBTtipo2 evidenci una mixtura de genes(con efectos mayores y menores) comoresponsables del incremento de la EUA.

FOGARTY D.G.Diabetes 49:1057-63.2000

Aumento del contratransporte (CT)Na+/Li+ y Na+/H+ en DBT tipo1

El CT Na+/Li+ que es un representante funcional en plasma delCT Na+/H+ esta aumentado en los eritrocitos de DBT tipo1con nefropata

Carrs NEngJMed 322:500-505. 1990

El CT Na+/H+ (NHE1) esta aumentado en DBT Tipo1connefropata en relacin a los sin nefropata.

LURBE KidneyInt.50:1684-93.1996

La actividad de CT Na+/H+(NHE1) est relacionada con elcrecimiento celular.

TAKAWAKI.Cardiol.27:729-42.1995

El incremento del CT Na+/H+ esta determinado por la cada de uninhibidor del mismo (P16) y resulta favorecedor de crecimiento yproliferacin celular por alcalinizacin del Ph de la clula(imprescindible para iniciar la divisin celular)

ZENG.KidneyInt:63:2094-99.2003

Marcadores Genticos Del polimorfismo gentico I/D (Insercin

/Deleccin) de la ECA, el genotipo D/Dconfiere riesgo aumentado para eldesarrollo de nefropata en diabetestipo1.

Hadjadj y col.J.Am.Soc.Nephrol.12:541-9.2001

El alelo D de la ECA est relacionadocon mayor produccin de la misma, portanto con hipertensin intraglomerular,fundamental en ND.

Fujisawa y col.Diabetologa:41;47-53.1998

Factores genticos

Factores metablicos

Factores hemodinmicosy morfolgicos

Porqu los altos niveles deglucosa en sangre, sontxicos para el rin ?

GLUCOSA E.C.

TRANSPORTENO INSULNICO

TRANSMEMBRANAGLUT-1

Medio Extracelular

ClulaMesangial

CAPTACIN DE GLUCOSA POREXCESO E.C. DE OFERTA

TASA DE METABOLISMO I.C.DE GLUCOSA

DE SNTESIS DEPROTENAS DE MATRIZ

DE MATRIZ EXTRACELULARHIPERTROFIA

FIBROSISHeilig y col.(1995)-J.Clin.Invest.,96:1802-1814

ClulaEndotelial

METABOLISMO I.C. DE LA GLUCOSA. RESUMEN

FACTORES METABLICOS1. Incremento de la glucolisis en

direccin a la va deldiacilglicerol con activacin de laPKC.

2. Incremento de la va del poliol,tambin en igual direccin.

3. Activacin de la va de lashexosaminas

4. Aumento de la glicacin noenzimtica de protenas (AGEs)

5. Excesiva produccin de radicaleslibres de oxgeno (ROS)

[ ] GLUCOSA

1

2

3

4

5

METABOLISMO I.C. DE LA GLUCOSA. RESUMEN

Iglesias-de la Cruz y col.(2003).Ciencia al Da Internacional.Vol 5 N1.ISSN-3849

3Via

HSM

1Via

DAG

2Via

Poliol

GLICACIN NO ENZIMTICADE PROTENAS

4

MEMBRANA CELULAR

O2

HG

NADPH Oxidasa

NADPHNADP+

O2- NOS(ox.nit.sintetasa)

COFACTORTetrahidrobiopterina

+ANTIOX.(SOD- H2O2)

ON

L-Arg

GLUT-1

AGEsDAGPOLHSM

Vas de SealizacinIntracelular

MAPKNFk

EPKPKC

ONOO(peroxinitrito)

FACTORES DE CRECIMIENTO(TGF,PDGF,FGF)MOL.PROINFLAMATORIAS(MCP1,TNF)MOL. DE ADHESIN(VCAM-1,Integrinas)REMODELADORES DE MATRIZ EC(TGF, MMP2)

Ag II, HG y ROS

CICLOXIGENASA NADPH Oxidasa

Ag II

AT 1

Ag II

5 EXCESO DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS)

Factores genticos

Factores metablicos

Factores hemodinmicosy morfolgicos

Aumento de tamao porosDismin. cargas (-) Dismin. nefrina

Lib. Fact. de crecimiento(TGF, PDGF,FGF)

Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.GStress de roce vascular

Mol.pro-inf.(MCP1,TNF)

Mol. de adhes. (integrinas,VCAM)Infiltracin cl. MN

Proliferacin mesangial

Aumento de proteinuria

Aumento Reabs.MM por T.C.P.

Inflamacin intersticialFC,Mpinf,Madh,InfMN

Apoptosis-Muerte celular

Nefroesclerosis

Factores que condicionan laevolucin

Hipertensinarterial

Ingesta proteicaexcesiva

Enfermedad de base

PRESENTACINCLNICA

HISTORIA NATURAL:DIABETES TIPO 1

0 5 10 20 26 30-3AOS

F.G.ml/min

010

60

100

120

150

FasePRECLNICA N.D. INCIPIENTE N.D.CLINICA IRT

Orina mg/24hs

30

300Microalb.

500

3000

5000Macroprot.

Diagn.de enf. Microalb Macroprot

uremia

H.T.A.

HISTORIA NATURAL:DIABETES TIPO 2

0 5 10 20-3AOS

F.G.ml/min

010

60

100

120

150

FasePRECLNICA N.D. INCIPIENTE N.D.CLINICA IRT

Orina mg/24hs

30

300Microalb.

500

3000

5000Macroprot.

Diagn.de enf. Microalb Macroprot

uremia

H.T.A.

FasePre-

Clnica

Fisiopatologa, Evolucin Clnica, Seguimiento, MortalidadDBT

1,4%ANUAL

3%ANUAL

4,6%ANUAL

19,2%ANUAL

Los pacientes con hipertensin y diabetes tienen unriesgo elevado de mortalidad CV: estudio MRFIT

Stamler et al. Diabetes Care 1993;16:434444

PA = presin arterial;MRFIT = Estudio de Intervencin con Mltiples Factores de Riesgo

Presin arterial sistlica (PAS)(mmHg)

Tasa de muerte CV por 10,000 personas /aos

PAC. DIABTICOSPAC. NO DIABTICOS

DIAGNSTICO

AOS DE DIAGNSTICODE DIABETES?

ECOGRAFA RENAL?

FILTRADO GLOMERULAR?

PROTEINURIA?

Ecuaciones para la estimacin delFiltrado Glomerular

COCKCROFT Y GAULT

MDRD

CKD-EPI

g ProteinuriaESTUDIO DE LA FUNCIN GLOMERULAR

Microalbuminuria: Algorritmo Diagnstico

CREATININA-FILTRADOORINA COMPLETADIABETESTIPO2

DIABETESTIPO1

DIAGNSTICO

DESCARTARPROTEINURIA

POSITIVA

POSITIVANEGATIVA NEGATIVA

ANUALREPETIR 2 VECES

EN 3 MESES

5TO AOMICROALBUMINURIA

NEFROPATACLNICA

NEFROPATAINCIPIENTE

2 POSITIVAS

TRATAMIENTO

pncreas

RESUMEN FISIOPATOLOGA

Hiperglucemia

GLUT-1

O2-Vas metablicasalternativas

Fibrosis

Disminucin de masarenal funcionante

Ag II

Hiperfiltracin HTA

Proteinuria

Hiperfiltracin HTA

Proteinuria

Bloqueo del SRAA

Hiperglucemia

Control Metablico

TRATAMIENTO

Control de HTA

Control Metablico

DIABETES CARE 23(SUPPL.2): B21-B29,2000

Estudio Kumamoto (nefropata)

5 7 9 11

16

12

8

4

0

80 120 160 200 140 180 220 260 300

HbA1c (%) Glucemia Ayunas Glucemia Postprandial

Pro

gre

si

nN

efr

op

ata

DCCT Kumamoto UKPDS

HgA1c 9.1% a 7.3% 9.4% a 7.1% 7.9% a 7.0%

Retinopata - 63% - 69% -17% a 21%

Nefropata - 54% - 70% - 24% a 33%

Neuropata - 60% Mejorasignificativa -----

EnfermedadMacrovascular - 41% ----- - 16%

La Disminucin de la HbA1c Reduce lasComplicaciones en la DM

DCCT. NEJM 1993;329:977 Ohkubo Y. Diab. Res. Clin. Pract. 1995;28:103UKPDS Lancet. 1998;352:837

30 60 60

Liraglutida

Metformina

Pioglitazona

AcarbosaRepaglinida

Exenatida Reduccin de la dosis

Insulina Reduccin de la dosis

GliclazidaReduccin de la dosis

Reduccin de la dosisGlimepirida

Disminucin de la TFG

Linagliptina

Med

icam

ento

sor

ales

Inye

ctab

les

Saxagliptin Reduccin de la dosis

SitagliptinaVildagliptina

Reduccin de la dosis

Adaptado de: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant.2011;26(2):4547 (in press) and respective EMEA SmPCs

Los tratamientos para la diabetes tipo 2 se venlimitados cuando la funcin renal disminuye

Bloqueo del SRAA

RENINA

PRO-RENINA

ANGIOTENSINGENO30 pptidos

ANGIOTENSINA I10 pptidos

E.C.A.

ANGIOTENSINA II8 pptidos

ANGIOTENSINGENO30 pptidos

ANGIOTENSINA I10 pptidos

EJE RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

ALDOSTERONA

VASOCONSTRICCIONRETENCION DE Na+

GENERACION DE R.O.S.INFLAMACION

LIBERACION DE F. DE C.PROLIFERACIN

HIPERTROFIASINTESIS DE COLAGENO

AT1

VASODILATACIONNATRIURESIS

INHIBICIN DE R.O.SANTI-INFLAMACION

INHIBICION DE F. DE C.ANTIPROLIFERACIN

ANTI-HIPERTROFIAANTIFIBROSIS

AT2

Angiotensingeno1-30

30

Ang I1-10

Ang II1-8

VASODILATACION/NATRIURESISINHIBICIN DE R.O.S/ANTI-INFLAMACION

INHIBICION DE F. DE C./ANTIPROLIFERACINANTI-HIPERTROFIA/ANTIFIBROSIS

VASOCONSTRICCION/RETENCION DE Na+GENERACION DE R.O.S./INFLAMACION

LIBERACION DE F. DE C./PROLIFERACINHIPERTROFIA/SINTESIS DE COLAGENO

Renina

ECA

AT2 AT1

EJE RENINA ANGIOTENSINA

Bradiquinina y Kalidina

Productos inactivos

Angiotensingeno1-30

30

Ang I1-10

Ang II1-8

Ang III2-8

Ang IV3-8

Ang 1-9

Ang 1-7

Ang A1-8

Ala1-7

European Heart Journal(2011) 32, 27392747

ReninaCatepsina G

Tonina/Tripsina/AcTPQuimasaCatepsina G

A.P.dasa

D.A.P.dasa

ECA

ECA2

ECA2

ECA2

AT2Mas AT1 AT4

Nef

MrgD

VASODILATACION

FIBROSISPROLIFERACIN

HIPERTROFIA

PrR

Ang 1-12

Lautner R Q et al. CirculationResearch. 2013;112:1104-1111

Santos R A Hypertension.2014;63:1138-1147

EJE RENINA ANGIOTENSINA ACTUAL

ECA

VASODILATACION/NATRIURESISINHIBICIN DE R.O.S/ANTI-INFLAMACION

INHIBICION DE F. DE C./ANTIPROLIFERACINANTI-HIPERTROFIA/ANTIFIBROSIS

VASOCONSTRICCION/RETENCION DE Na+GENERACION DE R.O.S./INFLAMACION

LIBERACION DE F. DE C./PROLIFERACINHIPERTROFIA/SINTESIS DE COLAGENO

Bloqueo del SRA

I.E.C.A.: ENALAPRIL, RAMIPRIL

A.R.A. II: LOSARTN, TELMISARTN

HiperkalemiaTosCada de F.G.

Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462

Ruggenenti y col.N.Engl.J.of Med.2004;351,1941-51

IECAs RamiprilLewis demuestra nefroproteccin en pacientes con DBT 1

TrandolaprilBENEDICT (BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial)Mejora la MA y retrasa el curso de la nefropata diabticaincipiente en DBT2

Perindopril + IndapamidaADVANCE Mejora la MA, la proteinuria y retrasa el curso de lanefropata diabtica en DBT 2

Patel et al (ADVANCE Collaborative Group). Lancet. 2007;370:829-40

IrbesartanIRMA (IRbesartan patients with diabetes and MicroAlbuminuria)DBT 2 con MA disminuye la EUA independiente del control de TA

IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial) DBT 2 con nefropataestablecida disminuye la proteinuria y frena la progresin de laERC

Parving y col.N.Engl.J.of Med.2001.345;(12):870-78

ARA IIPrograma PRIME

(PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation)

Lewis y col.N.Engl.J.of Med.2001.345;(12):851-60

LosartanRENAAL(Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin IIAntagonist Losartan)DBT 2 con nefropata establecida disminuyela proteinuria y frenala progresin de la ERC Brenner B et al.N Engl J Med 2001;345:861-869 OlmesartanROADMAP(Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention)DBT2retrasa o previene la MA Haller et al.N Engl J Med. 2011; 364:907-17.

1. La terapia de combinacin no reduce ms lamorbi-mortalidad cardiovascular principal que lamonoterapia con ramipril

2. Presenta mayor incidencia de eventosadversos:

- Relacionadas con hipotensin, incluyendosncope

- Disfuncion renal

ONTARGETThe ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial

IECA + ARA II

N Engl J Med 2008;358:15.1547-1559

RamN=8576

Ram +Tel

N=8502

Ram + Tel vs. RamRR P

Hipotensin 149 406 2.75

Control de HTA

Bloqueantes ClcicosBloqueantes clcicos dihidropiridnicos:AMLODIPINA. NIFEDIPINA OROS

Edemas M.I.Vasod. A.Af.

Diurticos (uso restringido en DBT salvoHTA. SNefrtico etc.)

D. de Asa: FUROSEMIDA

D. tcd: HIDROCLOROTIAZIDA (doblebloqueo tubular)

D. tc: ESPIRONOLACTONA (triplebloqueo tubular)

Se debe optimizar el control de glucemia y de PApara reducir el riesgo o enlentecer la progresin dela nefropata.

En pacientes con PA normal y albuminuria < 30mg/24 h, no se recomienda el uso de IECA ni ARAII para la prevencin de la nefropata diabtica.

RECOMENDACIONES DE LA A.D.A.2014

Cul sera el Caminoa seguir?

J.N.C. VIII