ACTUALIZACIÓN EN DIABETES – INSULINAS. DE LA EVIDENCIA A LA PRÁCTICA EN EL TRATAMIENTO CON

INSULINA BASAL

Ana Cebrián CuencaJorge Navarro Pérez

Retos del paciente insulinizado con DM2. Guías vs práctica clínica

Jorge NavarroEspecialista en MFyC. Hospital Clínico Universitario de Valencia

GdT del PAPPS y de Diabetes de la semFYC. Coordinador del GdT de Diabetes de la SoVaMFiC.

Guías de práctica clínicaRetos del paciente insulinizado

Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes—2018American Diabetes Association. Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S55-S64. https://doi.org/10.2337/dc18-S006

Personalización del objetivo de control (ADA)

https://doi.org/10.2337/dc18-S006

Ajuste según función renal

Inicio según CondicionantesClínicos

Inicio e Intensificación

Bolo Basal 2(

Insulina basal1± otros ADNIs

Inicio: 10 U/día y autoajustar:↑ 2U cada 3 días hasta GB

La inercia terapéuticaRetos del paciente insulinizado

Del Prato S. Diabetologia. 2009;52:1219-26.

► Representación hipotética de la historia natural de los pacientes diabéticos del estudio VADT

La línea discontinua superior representa la evolución de la HbA1c estimada en base a los perfiles de glucosa promedio descritos por el UKPDS. La línea discontinua inferior representa la evolución ideal del control glucémico. La línea continua representa la evolución de la HbA1c en el VADT.

HbA 1

c(%

)

Antes de introducir el brazo de tratamiento intensivo VADT Después de introducir el brazo de tratamiento intensivo VADT

Generación de una “mal legado glucémico”

Impulsa el riesgo de complicaciones

Tiempo desde el diagnóstico (años)

– Tan solo 40% de pacientes con diabetes tienen Hb glicosilada < 7%. 1

– Tan solo 25,2% de pacientes tratados con insulina tienen Hb glicosilada

Adaptado de Diabetes Care 2004;27:1535-40

Adaptado de Diabetes Care 2007;30:807-12

López-Simarro F et al. Med Clin (Barc) 2012;138::377-384

Alonso-Fernandez M et al. Primary Care Diabetes 9 (2015):385-391.

Mata-cases M, Diabetes Obes Metab 2017:1-10

Mata-cases M, Diabetes Obes Metab 2017:1-10

Las hipoglucemiasRetos del paciente insulinizado

Khunti K, et al. Rates and predictors of hypoglycaemia in 27.585 people from 24 countries with insulin-treated type 1 and type 2 diabetes: the global HAT study. Diabetes Obes Metab. 2016;18(9):907-15

Khunti K, et al. Rates and predictors of hypoglycaemia in 27.585 people from 24 countries with insulin-treated type 1 and type 2 diabetes: the global HAT study. Diabetes Obes Metab. 2016;18(9):907-15

Khunti K, et al. Rates and predictors of hypoglycaemia in 27.585 people from 24 countries with insulin-treated type 1 and type 2 diabetes: the global HAT study. Diabetes Obes Metab. 2016;18(9):907-15

49% 48% 42%

Porcentaje de pacientes con DM2 en tratamiento con insulina que notificaron hipoglucemia durante el período de 4 semanas según sus niveles de HbA1c

Las complicaciones cardiovascularesRetos del paciente insulinizado

CVD is the leading cause of death in people with T2D

1. Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41; 2. Centers for Disease Control and Prevention National Diabetes Fact Sheet 2011. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf; 3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7th edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015. http://www.diabetesatlas.org

*Information on diabetes type (i.e., type 1 or 2) was generally not available, though the age of the participants suggests that the large majority with diabetes would have type 2. In high income countries, up to 91% of adults with diabetes have type 23CVD, cardiovascular disease; CI, confidence interval; T2D, type 2 diabetes.

Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdfhttp://www.diabetesatlas.org/

Status DESCRIPCIÓNNúmero dediabéticos Porcentaje

1 Estado sano 00 8,40%

2 Enfermedad aguda significativa 4.722 1,45%

3 Enfermedad crónica menor única 9.244 2,84%

4 Enfermedad crónica menor en múltiples sistemas orgánicos 4.352 1,34%

5 Enfermedad dominante o crónica moderada única 102.365 31,50%

6 Enfermedad significativa crónica en múltiples sistemas orgánicos 167.067 51,42%

7 Enfermedad dominante crónica en tres o más sistemas orgánicos 27.779 0,86%

8 Neoplasias dominantes, metastásicas y complicadas 4.991 1,54%

9 Necesidades sanitarias elevadas 2.104 0,65%

Total Comunidad Valenciana 324.924 100,00%

Distribución de los pacientes diabéticos (MDC) de la CV, según su comorbilidad y estado de salud, 2012

El 83% diabéticos se encuentran

en los estados de salud5 y 6 de los CRG

Sólo el 9,9% de los pacientes con diabetes

tienen estaenfermedad aislada

Tesis Doctoral de Ruth Usó 2015. Directores: dr. D.Vivas y JL.Trillo

IC con LVEF y DM

Hospitalizados IC

40% DM

Los análogos de insulina basalRetos del paciente insulinizado

¿Qué papel juegan las insulinas de 2ª generación?

Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637−43.

Las características de una insulina basal pueden impactar en la experiencia del paciente y enla estabilidad glucémica:

Larga duración de la acción Cobertura superior a 24h

Perfil de acción más plano Reduce el riesgo de hipoglucemias & flexibilidad de dosis

Alta reproductibilidad día a día Disminución estable de la glucosa

SAES.TJO.18.04.0552b Mayo 2018

¿Cómo pueden contribuir las insulinas basales de 2ª generación en el control del paciente con DM2?

Experiencia clínica.Ana Mª Cebrián Cuenca

Médico de Familia C.S. San Antón, Cartagena

GdT Diabetes semFYC

Mata et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:103–112.3

HbA1c≥7%, 2010-2014. Adición de nuevo fármaco.Inercia terapéutica: no intensificación HbA1c≥8%.

¿Por qué?

Causas de mal control

• Falta de adherencia

• No tomar la medicación

como se ha recomendado.

PACIENTE

Phillips LS, et al. Ann Intern Med 2001;135:825-834 Gil V, Orozco D. Master Investigacion AP. UMH. 2010

PROFESIONAL

• Inercia terapéutica

• Esperar demasiado a hacer cambios

terapéuticos a pesar de mal control.

Responsabilidad en la NO consecución de objetivos

MÉDICO

¸Fallo en iniciar el tto¸Falta de tiempo¸“Reactivo”+ q “Proactivo”¸No identificar comorbilidad¸Falta de capacitación

PACIENTE

¸Negar la enfermedad¸Creer que no es grave¸No confiar en el médico¸Coste de los fármacos¸Bajo nivel cutural¸Depresión y abuso de sust

SISTEMA SANITARIO

¸No tener registro de enf¸No contar con guías¸Falta de planificación¸Poco contacto activo¸No enfoque de equipo¸Déficit de equipamiento

Adaptado de Aojoulat, et al. Pract 2014:141-7

50% 20%30%

POOR CONTROL39.5%

GOODCONTROL60.5%

GOODCONTROL56.1%

POOR CONTROL43.9%

NON INDIVIDUALIZED (7%) INDIVIDUALIZED

(n=408)

Gráfico1

INDIVIDUALIZEDINDIVIDUALIZEDINDIVIDUALIZEDINDIVIDUALIZEDINDIVIDUALIZEDINDIVIDUALIZEDINDIVIDUALIZED

NON INDIVIDUALIZED (7%)NON INDIVIDUALIZED (7%)NON INDIVIDUALIZED (7%)NON INDIVIDUALIZED (7%)NON INDIVIDUALIZED (7%)NON INDIVIDUALIZED (7%)NON INDIVIDUALIZED (7%)

Columna1

Columna2

Columna3

On target

0,5 above target

1 above target

1,5 above target

56.3

16.9

11.7

15.1

65.9

16.3

13.8

4

Hoja1

Columna1Columna2Columna3On target0,5 above target1 above target1,5 above target

INDIVIDUALIZED56.316.911.715.1

NON INDIVIDUALIZED (7%)65.916.313.84

56.3

Conclusiones del estudio OBINDIAB-semFYC

¸Aplicar objetivos individualizados aumenta la proporción de pacientes con buencontrol (de 56% a 60%).¸Las categoría que más modifica el objetivo de A1c, es la presencia de

comorbilidades y después el riesgo de hipoglucemia.¸Las categoría que menos modifica el objetivo de A1c, es la expectativa de vida y

el deterioro cognitivo.

Alvarez-Guisasola F, Cebrián-Cuenca AM, Cos X, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2018 Mar;34(3).

¿Y con insulina por qué no alcanzamos el control?

¸La variabilidad glucémica¸Prevenir las hipoglucemias inadvertidas¸Conseguir una cobertura óptima

Problemas no resueltos

Caso clínico: Antonio

¸DM2 de 15 años de evolución¸Tto con insulina y antidiabéticos orales¸HbA1c 9.2%¸No intensificamos y se queda con 26 UI de insulina glargina U100

• Paciente de 65 años• En noviembre de 2017, presenta mal control glucémico (HbA1c: 9,2%) a

pesar del tratamiento con: • 2 antidiabéticos orales: MTF-Sitagliptina 50-1000mg/ 12h

• Insulina glargina U100 26 U /cena

• Antecedentes familiares:• Dos hermanos con DM 2

• Antecedentes personales:

• DM 2 desde hace 15 años• Dislipemia• Neuropatía diabética periférica en miembros inferiores• No fumador• No bebe alcohol y no consume ningún tipo de tóxicos.

• Tratamiento actual:

• Tratamiento no farmacológico:• Dieta de 1.750 kcal, que no cumplimenta regularmente• Ejercicio físico: camina rápida 45 minutos varios días a la semana

• Tratamiento farmacológico actual: • Metformina 1000 mg + Sitagliptina 50 mg / 12 h• Insulina glargina U100: 26 U/noche• Atorvastatina 20 mg (0-0-1)

• Exploración física y analítica

• TA: 131/77 mmHg, FC: 72 lpm• Peso: 78 kg, Talla: 168 cm, IMC: 27 kg/m2, Perímetro abdominal: 83 cm• HbA1c: 9,2%, Glucosa: 197 mg/dl• FG calculado CKD-EPI: 69, Cociente albumina/creatinina: 4 mg/dl; creatinina: 0,56 mg/dl• Colesterol total: 167 mg/dl, LDL-c: 88 mg/dl, HDL-c: 48 mg/dl, Triglicéridos: 154 mg/dl• GPT: 29, GGT: 42, Fosfatasa alcalina: 32• Vitamina B12: 312

Perfiles glucémicos

Antesdesayuno

Despuésdesayuno

Antes comida

Despuéscomida

Antescena

Despuéscena

176 mg/dL 190 mg/dL 126 mg/dL 195 mg/dL 188 mg/dL 255 mg/dL

228 mg/dL 188 mg/dL 192 mg/dL 180 mg/dL 162 mg/dL 240 mg/dL

¿Qué objetivo planteamos a Antonio (HbA1c 9,2%, 65 años, DM2 15 años?

Cahn A et al. Diabetes Care, 2015 Dec;38(12):2293-300.

Coef, 1 2 3 Riesgo

Tratamiento con riesgo de

hipoglucemia

22,5 Bajo Alto 3

Expectativa de vida 20,5 Larga Corta 1

Comorbilidades importantes 13,3 No 2 ó mas 2

Comp Macro vasculares o

micro avanzadas

11,9 No 2 ó mas 2

Deterioro cognitivo 10,4 No Grave 1

Adherencia terapéutica y

motivación

7,9 Excelente Pobre 2

Años de evolución de la DM 7,6 20 2

Disponibildiad de recursos en el

sistema

5,9 Alta Baja 1

Objetivo 7,4

Criterio Puntuación

Modificado y adaptado. D Orozco, 2015.

Hoja1

Criterio Puntuación

Coef, 123Riesgo Total

Tratamiento con riesgo de hipoglucemia 22.5Bajo Alto 367.5

Expectativa de vida 20.5Larga Corta 120.5

Comorbilidades importantes 13.3No 2 ó mas 226.6

Comp Macro vasculares o micro avanzadas 11.9No 2 ó mas 223.8

Deterioro cognitivo 10.4No Grave 110.4

Adherencia terapéutica y motivación 7.9Excelente Pobre 215.8

Años de evolución de la DM 7.620 215.2

Disponibildiad de recursos en el sistema 5.9Alta Baja 15.9

Objetivo 7.47.4

Propuesta de tratamiento:

• Negociamos las posibles opciones para ajustar el tratamiento de su diabetes:

• Subir dosis de insulina basal• Cambiar insulina glargina U100 por Glargina U300• Añadir insulina prandial• Análogos de GLP1 • iSGLT2• SU• Pioglitazona

¿Y si cambiamos glargina U 100 por glargina U300?

Estudio de clamp euglucémico en sujetos con diabetes tipo 1 en estado estacionario (tras 8 días de tratamiento)

Perfil más plano y prolongado

Becker RHA et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43.

Tiempo, h

3

2

1

0

140

120100

160

0 6 12 18 24 30 36

U300 0.4 U/kgU100 0.4 U/kg20

10

0

0 6 12 18 24 30 36

0 6 12 18 24 30 36

Concentracion media de insulina, µU/mL

Tasa de infusión glucosa (GIR), mg/kg/min

Glucemia, mg/dL

PK= Niveles de insulina

PD= Efecto hipoglucemiante

Glucemia

Perfil glucémico al administrarla por la mañana o por la noche

Bergenstal RM et al. Diabetes Care 2017;40:554-560

Glargina U300 disminuye las hipoglucemias totales y nocturnas confirmadas y/o graves

0

2

4

6

8

10

12

0 282420161284

Toujeo®

Lantus ®

40 128 16 20 24 280

1

2

3

Toujeo®

Lantus®

RR 0.52 (0.35 a 0.77)

Hipoglucemias totales (24 h)Número medio acumulado de episodios confirmados*

y/o graves

Hipoglucemias nocturnas (00:00–05:59 h)Número medio acumulado de episodios confirmados*

y/o graves

Tiempo, semanas Tiempo, semanas

-23 % -48 %Toujeo®

Lantus ®Toujeo®Lantus ®

RR 0,77 (0,63 a 0,96)

Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014- EDITION 2

DELIVER 2: Objetivo y diseño del estudio

• Objetivo: Evaluar los resultados clínicos y la utilización de recursos sanitarios de pacientes con DM2 que utilizan IB que cambiaron a Gla-300 o a otra IB en la práctica clínica del mundo real

• Diseño: Estudio de cohortes retrospectivo usando registros médicos electrónicos de la base de datosPHIE

• Selección de pacientes: • Pacientes adultos con DM2• Cambio de insulina basal a Gla-300 u otra IB (Gla-100, insulina detemir, insulina degludec)

Zhou FL et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Dec 22. doi: 10.1111/dom.13199

• Análisis: distribución emparejada de pacientes 1:1 basado en los datos demográficos y las características clínicasiniciales.

IMC: Índice de Masa Corporal; CCI, Índice de comorbilidad de Charlson

Zhou FL et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Dec 22. doi: 10.1111/dom.13199

Distribución emparejada de pacientes

• Objetivo: Limitar los factores de confusión en las cohortes para asegurar la comparación entre grupos

Demografía: • Edad• Género• Raza• Seguro• Región• Especialidad médica

Características clínicas: • HbA1C• IMC• Agente antidiabético en uso basal (incluido el uso

de insulina basal) • Medicación concomitante• Comorbilidades y complicaciones diabéticas

(incluyendo CCI)• Porcentaje de hipoglucemias al

mes 6 y al mes 12.

DELIVER-2: Control glucémico similar con menos hipoglucemias después del cambio a Gla-300 vs otras insulinas basales en vida real

*ajustado para la incidencia de hipoglucemias al inicioIB, Insulina Basal; EMR, registros médicos electrónicos; PHIE, Predictive Health Intelligence Environment

Zhou FL et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Dec 22. doi: 10.1111/dom.13199

*Ajustado a incidencia de hipoglucemia basalZhou FL et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Dec 22. doi: 10.1111/dom.13199

LIGHTNING: Mismo control glucémico y las mismas o menos hipoglucemias con Glargina U300

P=0.789

Comparable HbA1C reductions following a switch to Gla-300 or comparator BI

P=0.382 P=0.591

Mea

n (S

E) H

bA1C

redu

ctio

n (%

)

Gla-100n=720

Gla-300n=734

IDetn=706

Gla-300n=735

IDegn=246

Gla-300n=181

PSM-matched cohorts

(1.9) (1.9) (1.9)(2.0)

(1.8)(1.9)

Meneghini L et al. Poster presented at WCIRDCR 2017

Gráfico1

-0.59-0.56

-0.59-0.5

-0.8-0.89

Series 1

Series 2

Sheet1

Series 1Series 2Column1

-0.59-0.56

-0.59-0.5

-0.8-0.89

Rates of severe hypoglycemia following a switch to Gla-300 or comparator BI

Mea

n ±

SE e

vent

rate

(eve

nt/1

00

patie

nt-y

ears

)

Gla-100n=2717

Gla-300n=2615

IDetn=2647

Gla-300n=2602

IDegn=1458

Gla-300n=1517

P=0.009

P=0.002

P=0.370

PSM-matched cohorts

HbA1C reductionby comparison:

0.59% vs 0.56% 0.59% vs 0.50% 0.80% vs 0.89%

LIGHTNING: Mismo control glucémico y menos hipoglucemias graves con GlarginaU300

Meneghini L et al. Poster presented at WCIRDCR 2017

Gráfico1

3.69.7

3.615.1

3.45.3

Series 1

Series 2

Sheet1

Series 1Series 2Column1

3.69.7

3.615.1

3.45.3

¸Paciente con diabetes insulinizado y mal control.

¸En tratamiento con dosis bajas de insulina basal.

¸Reforzamos con educación terapéutica la importancia del buen control y del cumplimiento.

¸Cambiamos insulina glargina U100 por insulina Glargina U300 en la misma dosis que llevaba,

indicando que debemos ir subiendo 2 unidades cada 3 días hasta que glucemias basales 80-130 mg/dl.

¸Se decide cambiar la insulina basal glargina U 100 por glargina U 300, con menor riesgo de

hipoglucemia y beneficio añadido en cobertura, flexibilidad, variabilidad.

Tratamiento

A los tres meses…Antonio

ANTES AHORA

HbA1c 9,2% 7,5%

Glucemias Basales197 mg/dl 118 mg/dl

Glucemias Postprandiales 200 – 230 mg/dl 155 – 160 mg/dl

TratamientoSitagliptina/metformina 50/1000mg 1-0-1

Glargina U 100 0-0-26

Sitagliptina/metformina 50/1000mg 1-0-1

Glargina U 300 0-0-40

¸Es importante individualizar a la hora de fijarnos un objetivo de control para nuestros pacientes.

¸Vencer la inercia y trabajar la adherencia.

¸Debemos buscar siempre la mejor opción de tratamiento para nuestro paciente en base a las evidencias científicas disponibles.

¸La nueva insulina Glargina U300 presenta menos hipoglucemias especialmente nocturnas.

Conclusiones

¡Muchas gracias!

@anicebrian

SAES.TJO.18.04.0552ª Mayo 2018

ACTUALIZACIÓN EN DIABETES – INSULINAS. DE LA EVIDENCIA A LA PRÁCTICA EN EL TRATAMIENTO CON INSULINA BASALRetos del paciente insulinizado con DM2. Guías vs práctica clínicaGuías de práctica clínicaNúmero de diapositiva 4Número de diapositiva 5Personalización del objetivo de control (ADA)Ajuste según función renalNúmero de diapositiva 8La inercia terapéuticaNúmero de diapositiva 10Número de diapositiva 11Número de diapositiva 12Número de diapositiva 13Número de diapositiva 14Número de diapositiva 15Número de diapositiva 16Las hipoglucemiasNúmero de diapositiva 18Número de diapositiva 19Número de diapositiva 20Las complicaciones cardiovascularesCVD is the leading cause of death in people with T2DNúmero de diapositiva 23IC con LVEF y DMHospitalizados ICLos análogos de insulina basal¿Qué papel juegan las insulinas de 2ª generación?  ¿Cómo pueden contribuir las insulinas basales de 2ª generación en el control del paciente con DM2? �Experiencia clínica.Número de diapositiva 29¿Por qué?Número de diapositiva 31Responsabilidad en la NO consecución de objetivosNúmero de diapositiva 33Conclusiones del estudio OBINDIAB-semFYC¿Y con insulina por qué no alcanzamos el control?Problemas no resueltosCaso clínico: AntonioNúmero de diapositiva 38Número de diapositiva 39Número de diapositiva 40Número de diapositiva 41Número de diapositiva 42Número de diapositiva 43Número de diapositiva 44¿Y si cambiamos glargina U 100 por glargina U300?Perfil más plano y prolongadoPerfil glucémico al administrarla por la mañana o por la nocheGlargina U300 disminuye las hipoglucemias totales y nocturnas confirmadas y/o gravesNúmero de diapositiva 49Número de diapositiva 50Número de diapositiva 51Número de diapositiva 52LIGHTNING: Mismo control glucémico y las mismas o menos hipoglucemias con Glargina U300LIGHTNING: Mismo control glucémico y menos hipoglucemias graves con Glargina U300Número de diapositiva 55A los tres meses…AntonioNúmero de diapositiva 57¡Muchas gracias!