UNIVERSIDAD AUSTRAL DE CHILE

FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS

INSTITUTO DE CIENCIAS CLÍNICAS VETERINARIAS

CARACTERIZACIÓN CLÍNICA Y TERAPÉUTICA DE LOS ADENOMAS Y ADENOCARCINOMAS DE LAS GLÁNDULAS HEPATOIDES CIRCUMANALES

(PERIANALES). REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA.

Memoria de Título presentada como parte de los requisitos para optar al TÍTULO DE MÉDICO VETERINARIO

ARIEL OMAR FLORES SERRANO

VALDIVIA – CHILE

2012

PROFESOR PATROCINANTE ____________________________________ Ana Andrea Alfaro Órdenes. PROFESOR COPATROCINANTE ____________________________________ Javier Enrique Ojeda Oyarzún. PROFESORES CALIFICADORES ____________________________________ Marcelo Alejandro Gómez Jaramillo. ____________________________________ Luis Marcelo Mieres Lastra. FECHA DE APROBACIÓN: 29 de octubre de 2012.

Por sobre todo a mi madre, a mi padre que me acompaña desde el cielo,

a mis hermanos por su comprensión y paciencia y a Paulina por su compañía y amor incondicional.

ÍNDICE Capítulos Página

1. RESUMEN ……………………………………………………………… 1 2. SUMMARY ……………………………………………………………… 2 3. INTRODUCCIÓN ………………………………………………………….… 3 4. MATERIAL Y MÉTODOS …………………………………………………… 6 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ………………………………………………. 9 6. REFERENCIAS ……………………………………………………………… 20 7. ANEXOS ……………………………………………………………………… 23 8. AGRADECIMIENTOS ……………………………………………………….. 28

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1. RESUMEN

En la práctica veterinaria, el diagnóstico correcto de una patología por parte del clínico puede jugar un papel clave en la supervivencia del paciente. En el campo de la oncología veterinaria, el adenoma y adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales son macroscópicamente indistinguibles, por lo que requiere el uso de un examen diagnóstico complementario. El objetivo de ésta revisión es recopilar, ordenar y seleccionar la información científica sobre las técnicas y avances en el diagnóstico y tratamiento de los adenomas y adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales caninos, con el fin de crear una base de datos para estudios futuros. Los temas incluidos en esta revisión son la información general de las glándulas hepatoides circumanales y aquellos orientados al diagnóstico y tratamiento de los adenomas y adenocarcinomas de estas glándulas.

El adenoma de las glándulas hepatoides circumanales corresponde a una neoplasia de características benignas, que afecta en su mayoría a caninos domésticos de edad avanzada y enteros. La raza Cocker Spaniel es la de mayor prevalencia. El diagnóstico se realiza en base a la citología e histopatología, aunque existen una serie de avances en métodos diagnósticos que pueden ser de utilidad. El tratamiento es la castración en el caso de los machos enteros, debido a la dependencia androgénica del tumor, y la remoción quirúrgica en hembras enteras, machos y hembras castradas. El adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales corresponde a una neoplasia maligna, afecta a un rango etario amplio con un pick de incidencia de 8 a 12 años. Generalmente las masas son de mayor tamaño que los adenomas, pueden estar ulceradas y la metástasis es frecuente. El diagnóstico definitivo se realiza mediante citología e histopatología aunque también puede complementarse con otras técnicas de diagnóstico como detección de anticuerpos, conexinas, entre otras. La elección entre un tratamiento farmacológico o quirúrgico de un adenocarcinoma hepatoide, dependerá del grado de avance de la neoplasia, de la presencia de metástasis, el grado de infiltración y adherencias en los tejidos circundantes.

Los resultados de ésta revisión indican que los adenomas de las glándulas hepatoides circumanales son la causa más común de tumores de la región perianal en caninos domésticos. Citología e histopatología son las técnicas recomendadas para el diagnóstico y diferenciación de los tumores de la glándula hepatoide circumanal. El tratamiento será la castración quirúrgica o criocirugía en el caso de adenomas y, en el caso de adenocarcinomas, dependerá del grado de metástasis del paciente y si existe o no infiltración a otros tejidos. Palabras clave: glándula hepatoide, adenomas, adenocarcinomas, diagnóstico, tratamiento.

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2. SUMMARY

REVIEW: CLINICAL CHARACTERIZATION OF ADENOMAS AND ADENOCARCINOMAS OF CIRCUMANAL HEPATOID GLANDS (PERIANAL).

In veterinary practice, the correct diagnosis of a disease by the clinician can play a key role

in patient survival. In the field of veterinary oncology, adenoma and adenocarcinoma of hepatoid glands are macroscopically indistinguishable, so the use of complementary diagnostic techniques is require.

The aim of this review is to collect, sort and select scientific information concerning techniques and advances in diagnosis and treatment of adenomas and adenocarcinomas of the canine hepatoid glands, in order to create a database for further studies. The topics included in this review are general information of the hepatoid glands and those oriented to the diagnosis and treatment of adenomas and adenocarcinomas of these glands.

Hepatoid gland adenoma is a benign neoplasm, affecting domestic, mostly elderly and entire dogs. The Cocker Spaniel breed has the highest prevalence of this neoplasm. Diagnosis is currently based on cytology and histopathology, although there are a number of other advances in diagnostic methods that can be useful. Treatment in case of neutered males, spayed and intact females is surgical removal. In case of androgen dependence adenomas and intact males the preferred treatment option is castration.

The glands hepatoid adenocarcinoma is a malignant tumor, affecting a wide age range of dogs with a pick of incidence of 8-12 years. Adenocarcinomas are generally larger than adenomas, may be ulcerated and commonly metastasized. The definitive diagnosis is made by cytology and histopathology but can also be complement by other diagnostic techniques such as detection antibodies, connexins levels, among others. The choice of pharmacological or surgical treatment of adenocarcinomas depend on the stage of the neoplasm, the presence of metastases, the degree of infiltration and the adhesions to surrounding tissues.

Results of this review indicated that hepatoid gland adenomas are the most common cause of perianal region tumors in domestic dogs. Cytology and histopathology are particularly recommended techniques for diagnosis and differentiation of hepatoid gland tumors and; surgical treatment as castration or cryosurgery in the case of adenomas and adenocarcinomas depend on the extent of metastasis and if there is infiltration to other tissues. Keywords: hepatoid gland, adenomas, adenocarcinomas, diagnosis, treatment.

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3. INTRODUCCIÓN De acuerdo a las publicaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los tumores de las glándulas hepatoides circumanales en los caninos domésticos pueden ser clasificados en tres grupos: adenomas, adenocarcinomas y epiteliomas de las glándulas hepatoides circumanales o perianales. Siendo esta última categoría el grupo de mayor incidencia (Goldschmidt y col 1998, Pisani y col 2006). Las glándulas hepatoides circumanales corresponden a un grupo de glándulas sebáceas modificadas, localizadas en la zona cutánea que rodea el ano en los caninos (Isitor y Weinman 1979). También es posible encontrarlas en la pared del saco anal e infiltradas a una corta distancia bajo la piel (Turek y Withrow 2007). Su función está ligada a la producción de feromonas en caninos (Shabadash y Zelikina 2002a). Estas glándulas fueron descritas por primera vez entre los años 1879 y 1900 por Leisering, Siedamgrotsky y Hebran, quienes inicialmente las denominaron como glándulas sebáceas con características propias (Atoji y col 1998, Shabadash y Zelikina 2002b). Sin embargo, su real descubrimiento es atribuido a Schaffer en 1923 (citado por Shabadash y Zelikina 2002b), quien por accidente durante sus estudios comparativos de estructuras glandulares en mamíferos, observó que existían glándulas que no podían ser encasilladas dentro de algún grupo conocido hasta ese entonces. Éstas eran las glándulas hepatoides circumanales, las cuales combinan las características morfológicas de las glándulas sudoríparas tubulares y sebáceas. A pesar de que las glándulas hepatoides circumanales son similares a las sebáceas en morfología, la secreción sebácea de éstas se comporta como una de tipo merocrina, secretando proteínas en vez de lípidos, además de ser morfológicamente similares a las estructuras del hígado, de ahí su nombre hepatoide. Los tumores perianales pueden ser originados de tres estructuras de la región perianal como lo son las glándulas anales, las glándulas del saco anal y las glándulas hepatoides circumanales. Éstas últimas comprenden más del 80% de los tumores de esta zona según diversos autores (Berrocal y col 1989, Shelley 2002, Petterino y col 2004, Tozon y col 2005, Ganguly y Wolfe 2006, Martins y col 2008, Martins y col 2010). 3.1. ANTECEDENTES GENERALES. 3.1.1. Clasificación e incidencia de los tumores de piel y tejidos blandos. 3.1.1.1. Clasificación: La OMS, en la categoría de tumores de glándulas sebáceas y glándulas sebáceas modificadas (anexo 1), clasifica a los tumores de las glándulas perianales en tres grupos: adenomas, adenocarcinomas y epiteliomas de las glándulas hepatoides circumanales. Estos últimos poseen un grado de malignidad tumoral baja, por lo que Goldschmidt y col (1998) y Pisani y col (2006) los consideran como tumores benignos. 3.1.1.2. Prevalencia: la presentación de tumores de piel y tejidos blandos variará de acuerdo a las publicaciones de cada autor (gráfico 1), para Dobson y col en 2002 el tumor más prevalente

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corresponde al histiocitoma con un 26,22%. Pakhrin y col (2007) y Villamil y col (2011) coinciden en que el tumor más prevalente corresponde al lipoma con porcentajes de 26,40% y 27,44% respectivamente. En Chile, Araya (2012) establece que, de acuerdo a las atenciones realizadas en el Departamento de Ciencias Clínicas de la Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias de la Universidad de Chile, el tumor más prevalente es el tumor venéreo transmisible (TVT) con un 60,90%. El resto de los porcentajes de tumores cutáneos en caninos se detalla en el anexo 2.

Gráfico 1: Porcentajes de presentación de tumores cutáneos en caninos según cuatro autores. 3.2. ESTRUCTURAS GLANDULARES EN RELACIÓN AL ANO. 3.2.1. Glándulas anales: definidas como glándulas tubuloalveolares y sudoríparas que se abren hacia el exterior en la zona intermedia y columnar del conducto anal. Se ubican laterales y craneales a las glándulas hepatoides circumanales, distribuyéndose en una banda en forma de uvas con un espesor de 5 milímetros de ancho. La secreción en el perro es de tipo grasa (Evans 1993). 3.2.2. Glándulas del saco anal: se encuentran en la pared del saco y se abren en él. Están compuestas por túbulos grandes, enrollados, apocrinos y sudoríparos. En la pared del ducto también hay túbulos similares que contienen acinos sebáceos por lo que se considera un reservorio de la secreción de glándulas de esa pared en donde la secreción puede ser de mal olor, de tipo serosa o líquido-pastosa (Evans 1993, Dyce y col 2003).

Lipoma Histiocitoma Adenoma Mastocitoma TVT

Dobson y col (2002) 22,04 26,22 10,64 8,76 0,00

Pakhrin y col (2007) 26,40 17,39 20,89 20,50 1,24

Villamil y col (2011) 27,44 4,83 14,08 10,98 0,00

Araya (2012) 1,01 0,90 4,49 2,25 60,90

0

10

20

30

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50

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Porcentajes de presentación de tumores cutáneos en caninos según cuatro autores

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3.2.3. Glándulas hepatoides circumanales: localizadas alrededor del ano y en la zona cutánea principalmente, se encuentran también dispersas en áreas como prepucio, cola, miembros pélvicos y tronco, pueden alcanzar un radio de cuatro centímetros y un espesor de ocho milímetros (Isitor y Weinman 1979). También se encuentran en la pared del saco anal y pueden extenderse periféricamente a una corta distancia bajo la piel (Turek y Withrow 2007). Respecto al tipo de glándula, varios son los autores que la describen. La glándula hepatoide circumanal es una estructura bipartita consistente en una porción superficial sebácea y una profunda no sebácea, en donde las células hepatoides vacuoladas sólo se encuentran en las glándulas hepatoides circumanales de recién nacidos y cachorros jóvenes, además de señalar que éstos, aún no tienen ductos en las glándulas (Evans 1993). Otro autor comparte la afirmación de Evans, pero agrega que las glándulas hepatoides circumanales tienen una función principalmente endocrina (Dyce y col 2003), sin embargo, lo anterior es rebatido por autores que aseguran que la secreción de la glándula hepatoide circumanal es de tipo proteica y que esta es secretada vía merocrina, iniciando su trayecto desde las células hepatoides hacia la abertura de los túbulos intercelulares, pasando luego a los conductos eferentes paralelos a las fibras del esfínter anal externo, penetrando de esta forma en los canales pilosos y desde allí es excretada hacia la superficie de la piel. Además éstos últimos, le agregan una función ligada principalmente la producción de feromonas en caninos (Shabadash y Zelikina 2002ª). 3.3. OBJETIVO GENERAL.

Recopilar, clasificar y seleccionar información científica referida a las características clínicas, técnicas nuevas y convencionales de diagnóstico y tratamiento de los adenomas y adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales del canino.

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4. MATERIAL Y MÉTODOS

En esta investigación se realizó una recopilación de material bibliográfico para la confección de una revisión bibliográfica, de diseño no experimental, en la cual se empleó el método descriptivo.

4.1. MATERIAL. Las fuentes de información de esta revisión bibliográfica fueron aquellas publicaciones de artículos científicos nacionales e internacionales disponibles a junio de 2012, publicadas en revistas científicas de las bases de datos online seleccionadas para esta investigación. Además, se utilizó información científica disponible en libros, seminarios, resúmenes de congresos, así como también Memorias de Título y Tesis de Grado de la biblioteca de la Universidad Austral de Chile y otras universidades disponibles en formato online.

Las bases de datos online de las cuales se obtuvieron los artículos científicos en texto

completo fueron: Science Direct, ISI Web of Science, IVIS, Ingenta Connect y motores de búsqueda como Google Académico y PubMed.

4.2. MÉTODOS.

La metodología usada para la búsqueda del material bibliográfico se llevó a cabo a través de la lectura de los resúmenes de aquellos artículos científicos relacionados a los tumores de las glándulas hepatoides circumanales de la especie canina, que se encontraban publicados en las bases de datos online o en la lectura crítica de aquellos publicados en textos científicos. Se realizó la recopilación de la información y finalmente la selección del material que se incluyó en esta revisión bibliográfica.

Para la obtención de los artículos en las bases de datos se utilizaron palabras claves que

fueron chequeadas en el CAB Theasurus actualizado a julio de 2011, en diferentes combinaciones, las que fueron separadas por los operadores booleanos AND y OR para así evitar la exclusión de aquellos artículos relevantes y, de esta forma, además excluir aquellos artículos que no guardaban relación con él. Adicionalmente, en aquellas bases de datos que lo permitieran, se utilizó la opción de búsqueda por artículos exclusivamente relacionados con especies diferentes al humano.

Los criterios de búsqueda para los diferentes artículos en las bases de datos, fueron los

siguientes:

Perianal gland.

Circumanal gland.

Hepatoid gland.

Adenoma.

Adenocarcinoma.

Treatment.

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Diagnosis.

Tumors.

Incidence.

Prevalence Los criterios de selección, inclusión y exclusión seguidos para considerar evaluables los

artículos y textos científicos disponibles fueron:

Antecedentes generales: todos aquellos artículos que aporten información para la elaboración de la introducción, antecedentes históricos y antecedentes generales sobre el tema.

Tema principal del trabajo: en base a título, autor(es), resumen y fecha de publicación, privilegiando aquellos datos que se encuentren entre los años 2000 y 2012, exceptuando aquellos que hagan referencia al tratamiento y sean anteriores a esta fecha.

o Glándulas hepatoides circumanales: artículos y textos referentes a las características

generales de las glándulas a fin de establecer una definición clara respecto a su histología, morfología y presentación anatómica.

o Tumores de las glándulas hepatoides circumanales: aquellos artículos científicos

orientados a la clasificación de los tipos de tumores de estas glándulas, la incidencia y presentación de cada uno de ellos.

o Adenoma y adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales: artículos

científicos que hicieran referencia principalmente a los signos clínicos de este tipo de tumor, además de las características propias y factores predisponentes para su presentación.

o Diagnóstico de adenoma y adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales:

aquellos artículos científicos que expliquen el o los diagnósticos posibles para este tipo de neoplasia.

o Tratamiento de adenoma y adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanal:

aquellos artículos científicos relacionados con el o los tratamientos de esta patología.

Idioma: sólo se incluyen los artículos publicados en idioma inglés o traducciones al español de textos originales en inglés que sean autorizados por el autor correspondiente.

Exclusión: Se excluyen de revisión aquellos artículos que se encuentren en más de una base de datos y que por ende, ya hubiesen sido revisados. Además no serán incluidos en la revisión del material bibliográfico, aquellos artículos irrelevantes respecto al tema principal de la revisión bibliográfica.

Los artículos obtenidos fueron clasificados y almacenados en carpetas con nombres que

representan una temática principal en la revisión, elaborando de este modo una base de datos computacional personal. Para esto se utilizó el programa gestor de bases de datos Mendeley Desktop® versión 1.5.2.

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4.3. PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS. Los resultados obtenidos se presentarán en una tabla, en la cual se clasifica el material bibliográfico utilizado (revistas, libros, anales de congreso y memorias de título), según la temática abordada en cada una de las referencias. Las temáticas según las cuales se clasifica el material bibliográfico corresponde a:

Características clínicas de los tumores de las glándulas hepatoides circumanales. o Adenoma de las glándulas hepatoides circumanales. o Adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales.

Métodos diagnósticos de los tumores de las glándulas hepatoides circumanales. o Hallazgos citológicos. o Hallazgos imagenológicos. o Hallazgos histopatológicos. o Avances en métodos diagnósticos.

Tratamiento de los tumores de las glándulas hepatoides circumanales. o Quirúrgico. o Farmacológico.

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5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

El material bibliográfico consultado corresponde a un total de 103 referencias. Sobre estas referencias se aplicaron los métodos de inclusión y exclusión, lo que dio como resultado la siguiente distribución de material bibliográfico:

Artículos de revistas científicas: 58

Libros: 12

Congresos: 9

Memorias de título: 2 Cuadro 1: Número y tipo de referencias encontradas según tópico de investigación en el material bibliográfico utilizado.

Tópicos de búsqueda Revistas

científicas Libros Congresos

Memoria de título

Total

Antecedentes generales de las glándulas hepatoides.

23 13 5 2 43

Adenomas de las glándulas hepatoides.

17 7 6 2 32

Adenocarcinomas de las glándulas hepatoides.

17 7 6 2 32

Características clínicas de los adenomas y adenocarcinomas de

las glándulas hepatoides. 4 4 4 - 12

Métodos diagnósticos de los adenomas y adenocarcinomas de

las glándulas hepatoides. 31 6 3 - 40

Tratamiento de los adenomas y adenocarcinomas de las glándulas

hepatoides. 8 1 2 - 11

Total 100 38 26 6 170 De acuerdo a los datos del cuadro 1, la mayor cantidad de referencias se encontró en revistas científicas con un 59% referencias de libros con un 22%, referencias de congresos con un 15% y finalmente las memorias de título con un 4% previo a la aplicación de los criterios de exclusión. Por búsqueda temática, la mayor cantidad de referencias fue obtenida del tópico de antecedentes generales y métodos diagnósticos de adenomas y adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales con un 25% y 24% respectivamente.

Finalmente, luego de la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, se utilizó un total de 29 (73%) revistas fueron utilizadas para el desarrollo de esta revisión. Seis libros fueron

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seleccionados representando un 15% de las referencias. Dos publicaciones de congresos representaron un 5% y sólo una memoria de título fue utilizada (3%). 5.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS TUMORES DE LAS GLÁNDULAS

HEPATOIDES CIRCUMANALES. 5.1.1. Adenoma de las glándulas hepatoides circumanales. 5.1.1.1. Signos clínicos: La aparición de estos tumores conlleva algunos signos que pueden ser descubiertos por los responsables del cuidado de los animales, por ejemplo, es factible que un cuidador cercano a una mascota como su dueño, descubra un tumor mientras examina o acicala a su animal, en términos generales se estima que alrededor del 39% de los tumores primarios son un hallazgo accidental durante el examen físico en la consulta clínica. Este tipo de tumores tienden a presentar un crecimiento lento durante semanas, meses e incluso años, presentándose como una o varias masas que no son dolorosas y generalmente asintomáticas (Berrocal y col 1989, Tozon y col 2005, Turek y Withrow 2007, Kirpensteijn 2009, Tozon y col 2010). Estas masas pueden ser únicas, múltiples o difusas y la mayoría de los tumores se producen en el área de la piel sin pelo alrededor del ano, en la dermis perianal, aunque también pueden extenderse a las regiones con pelo y/o desarrollarse tanto en el prepucio, escroto, cola, región inguinal, muslos y zona lumbosacra dorsal, regiones en donde se produce alopecia a medida que el tumor se extiende a estas regiones (Goldschmidt y Mcmanus 2000a, Turek y Withrow 2007).

Los adenomas tienden a estar bien circunscritos, ser indoloros, relativamente firmes y moverse libremente provocando una respuesta inflamatoria mínima. Estas lesiones pueden llegar a ulcerarse principalmente por el excesivo lamido de la zona perianal u otro tipo de autotraumatismo que provoca una irritación excesiva e incluso sangrado e infección secundaria (Turek y Withrow 2007, Kirpensteijn 2009) Sin embargo, rara vez provocan adherencias o se fijan a estructuras más profundas (Tozon y col 2005, Tozon y col 2010). Por lo general los adenomas miden en promedio de 0,5 a 3 centímetros de diámetro elevándose desde el perineo. Los tumores más pequeños de las glándulas (<1 centímetro), son por lo general neoplasias de tipo esférico u ovoidales y tienden a ser multinodulares y ulceradas a medida que se hacen más grandes (≤ 10 centímetros) (Turek y Withrow 2007). 5.1.1.2. Incidencia, edad, raza y sexo: Los adenomas de las glándulas hepatoides circumanales representan la mayoría de los tumores hepatoides circumanales caninos según el 100% de los autores que mencionan esta característica en sus estudios y ubican a los adenomas dentro de las tres primeras causas de neoplasias en caninos. El desarrollo de este tipo de tumores está ligado a la dependencia de hormonas sexuales, donde 12 autores coinciden en que el crecimiento del tumor es estimulado por hormonas androgénicas (anexos 2 y 3). El pick de incidencia del tumor se desarrolla mayormente en animales viejos según el 100% de los autores consultados y solo dos hacen referencia a un rango etario, ubicándolo entre 8 y 13 años de edad (Goldschmidt y Hendrick 2002, Turek y Withrow 2007). Respecto a la predisposición por raza, el 100% de los autores mencionan al Cocker Spaniel como la raza de mayor prevalencia, el Samoyedo y Beagle son mencionados por un 80% de los autores, Husky Siberiano, mestizos, Bulldog, Brittani, cruzas de Cocker con Poodle, Lhasa Apso, Pequinés y Shih Tzu por el 40% de los autores que consideran a estas razas como predisponentes a producir adenomas de las glándulas hepatoides

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circumanales. Respecto a aquellas razas con menor probabilidad de presentar adenomas hepatoides circumanales, solo existen dos publicaciones encontradas en donde se hace referencia a esta característica, las que corresponden al mismo autor.

La localización de los adenomas de las glándulas hepatoides circumanales variará de acuerdo a lo expresado en el cuadro 2. De la literatura consultada un autor menciona al perineo y cola como los sitios de presentación anatómica más frecuentes (Klassen 2002), así mismo, otro autor considera al perineo como sitio de mayor presentación (Martins y col 2008). Cuadro 2: Porcentaje de presentación de adenomas hepatoides circumanales en caninos domésticos según localización (n=3.520). Adaptado de Goldschmidt y Macmanus (2000a).

Sitio anatómico Porcentaje

Perineo 85,30 Cola 7,10 Múltiple 3,60 Abdomen 3,10 Dorso posterior 0,80 Miembro posterior 0,10

Total 100

Respecto a la predisposición por sexo, todos los autores coinciden en que la mayor

presentación de los adenomas de las glándulas hepatoides circumanales, ocurre en machos y la gran mayoría coincide en que es más prevalente en machos enteros que castrados. En relación a las hembras, solo dos autores hacen referencias a hembras castradas en donde los porcentajes de presentación duplican a los de las hembras enteras (cuadro 3).

Cuadro 3: Presentación de adenomas hepatoides circumanales en caninos por sexo (n=6.817). Adaptado de Goldschmidt y Mcmanus (2000a)*.

Sexo Estatus Porcentaje

Machos 45,00% Enteros 28,10% 52,80 72,80% Castrados 16,90% 20,00

Hembras 55,00% Enteras 23,90% 8,70 27,20% Castradas 31,10% 18,50

*en azul, la distribución normal por sexo de los caninos y en rojo la distribución según sexo y estatus de los adenomas hepatoides circumanales en cánidos afectados.

5.1.2. Adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales. 5.1.2.1. Signos clínicos: el adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales es un tumor maligno que muestra diferenciación del epitelio de la glándula (Goldschmidt y Hendrick 2002). Este tumor puede ulcerarse, adherirse e infiltrarse a otros tejidos, ser único o múltiple, requiere cirugía y es de mayor tamaño que su contraparte benigna (Berrocal y col 1989, Tozon y col 2005, Turek y Withrow 2007, Kirpensteijn 2009, Park y col 2010, Tozon y col 2010). Cuando el tumor alcanza un gran tamaño se observan signos de estreñimiento, disquecia o irritación con o sin dolor perianal. Estos signos clínicos rara vez tienen relación con una obstrucción del canal pélvico

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producto de una metástasis a los nódulos linfáticos y están relacionados al tamaño de la masa (Turek y Withrow 2007, Kirpensteijn 2009). En machos castrados con tumores nuevos o recurrentes, se debe sospechar de una enfermedad maligna más que benigna, ya que los adenocarcinomas no son dependientes de hormonas según el 58% de los autores de esta revisión (anexo 3).

Los adenocarcinomas hepatoides circumanales generalmente se asocian con un bajo porcentaje de metástasis en el primer diagnóstico y se ha sugerido que esta es más probable durante el curso de la enfermedad (Vail y col 1990). Según los autores consultados, el 100% considera que para los adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales existe metástasis. Respecto al sitio de presentación, un 50% coincide en que los nódulos linfáticos regionales son los más afectados (sacrales y sublumbares) y sólo uno de ellos agrega a los hipogástricos e iliacos dentro de esta categoría. Un 20% establece que las metástasis pueden afectar a órganos como pulmones, hígado, bazo y riñones (anexo 4). 5.1.2.2. Incidencia, edad, raza y sexo: el adenocarcinoma hepatoide circumanal se presenta con mucha menos frecuencia que los adenomas hepatoides circumanal y representa en promedio un 8% con un rango que varía desde un 3% a un 21% según los autores que informan porcentajes de prevalencia. Todos los autores coinciden, en que la frecuencia de presentación es baja para este tipo de neoplasia (anexo 5). Un 58% de los autores mencionan en sus trabajos que el adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales no tiene dependencia androgénica. Con respecto a la edad de presentación este tumor, mencionan los distintos autores que es más frecuente de encontrar este tipo de tumores en animales viejos y sólo el primer autor menciona que el rango etario está comprendido entre 4 y 15 años de edad con un pick de incidencia entre los 8 a 12 años de edad (Goldschmidt y Hendrick 2002, Turek y Withrow 2007 y Simeonov y Simeonova 2008).

Respecto a la predisposición por raza, de los autores que hacen mención a ésta característica, el Husky Siberiano, mestizos, Samoyedo y Shih Tzu tienen la mayor probabilidad de presentar adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales. Para el caso de los sitios de presentación anatómica de adenocarcinomas perianales, un autor menciona el perineo, cola, región caudal del flanco y zona del cuello (Klassen 2002). Por otro lado, lo propuesto por Goldschmidt y Mcmanus (2000b) se detalla en el cuadro 4.

Cuadro 4: Sitios de presentación de adenocarcinomas hepatoides circumanales en caninos (n=291) según Goldschmidt y Mcmanus (2000b).

Sitio anatómico Porcentaje

Perineo 83,3 Cola 7,9 Múltiple 4,8 Abdomen 2,7

Dorso posterior 1,0

Miembro posterior 0,3

Total 100

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Respecto a la predisposición por sexo (anexo 6), el 100% de los autores que mencionan

esta característica coinciden en que afectan mayormente a machos. Un 62,5% menciona que es más prevalente en machos enteros y castrados. En relación a la prevalencia en hembras, solo un autor menciona la presencia de tumores en éste género (Alleman 2008). 5.2. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE LOS TUMORES DE LAS GLÁNDULAS

HEPATOIDES CIRCUMANALES.

Desde el punto de vista clínico, la correcta diferenciación entre un adenoma y un adenocarcinoma es importante para la sobrevida del paciente debido a la malignidad existente entre cada tipo de tumor (Turek y Withrow 2007).

Un 62% de los autores considera la histología como el método diagnóstico que permite

diferenciar entre un adenoma y adenocarcinoma hepatoide circumanal. Un 46% de los autores considera la citología como método diagnóstico y un 23% de los autores es contrario a esta última técnica o la considera insuficiente para la correcta diferenciación. Solo tres autores consideran la signología clínica del paciente de utilidad para el diagnóstico de adenomas y adenocarcinomas hepatoides circumanales. Éstos y otros métodos diagnósticos se detallan a continuación.

5.2.1. Hallazgos citológicos.

Las células de las glándulas hepatoides circumanales observadas al microscopio de luz, tienen abundante citoplasma, el que es ligeramente basófilo de color gris, ligeramente moteado y que debido a su forma poliédrica, se asemejan a los hepatocitos (Alleman 2008). El núcleo está situado en el centro y puede tener cromatina sin cohesión y un nucléolo pequeño, con una relación núcleo:citoplasma (N:C) baja. Las células, por su parte, pueden estar presentes individualmente y presentar un tamaño variable, así como también estar presente en pequeños cúmulos de células condensadas en los aspirados (Klassen 2002). Las células de reserva, llamadas así por un número variable de una segunda población de células epiteliales más pequeñas con una relación N:C mucho mayor, se encuentran a menudo en la periferia de los grupos y tienen núcleos ovales o elípticos y menos citoplasma. Puede observarse inflamación en grados variables, incluyendo la presencia de neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Los macrófagos pueden contener restos celulares y/o hemosiderina. En un aspirado de un tumor, el número de células epiteliales y células de reserva va a variar tanto en el tumor en sí como en el aspirado de éste (Klassen 2002, Goldschmidt y Hendrick 2002).

Dos son las posturas que proponen los autores respecto al uso de la citología para el diagnóstico de los adenomas y adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales. Algunos autores coinciden en que es difícil realizar un diagnóstico sobre la base de las características citológicas, debido a que si la mayor parte de un tumor es benigno, las zonas atípicas no se muestran durante la aspiración, pronosticando así un falso negativo. Además, si existe inflamación importante y atipia epitelial leve, puede considerarse como una respuesta inflamatoria secundaria y no necesariamente un comportamiento biológico más agresivo (Klassen 2002, Goldschmidt y Hendrick 2002, Turek y Withrow 2007, Alleman 2008 y MacNeill 2011). Uno de los autores, propone que el diagnóstico basado en la morfología celular y la obtención de la muestra de una masa alrededor del ano, permite un diagnóstico consistente y correcto (Klassen

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2002). Tres autores (Alleman 2008, MacNeill 2011 y Tvedten 2012) mencionan que el diagnóstico por citología no ofrece mayores alternativas aparte de la evaluación de parámetros como relación núcleo-citoplasma, el grado de diferenciación de los adenocarcinomas de la glándula hepatoide circumanal, la atipia nuclear, actividad mitótica aumentada y múltiples nucléolos de irregulares formas y tamaños, así como el aumento de los espacios pericromatínicos. Tvedten (2012) menciona finalmente que el diagnóstico citológico no debe incluir una conclusión de adenoma en comparación con el carcinoma de las glándulas hepatoides circumanales.

Un autor de ésta revisión, propone el uso de la citología como un método diagnóstico efectivo, utilizando para esto la morfometría nuclear asistida por computadora, en donde existen ciertas ventajas, ya que las mediciones son objetivas y reproducibles, las diferencias que no son obvias para el ojo humano pueden ser detectadas, la información obtenida es adecuada para la evaluación estadística y finalmente el nivel de probabilidad de una clasificación basada en los datos cuantitativos se puede calcular. Estos enfoques son claramente dirigidos a la clasificación y principalmente a una estadificación de la enfermedad, sin embargo, debido a la precisión de esta técnica puede ser utilizada además para el pronóstico de diversos tipos de tumores, así como también en el estado preoperatorio del paciente. Estos mismos autores demostraron que el tamaño de los núcleos de las células neoplásicas aspiradas de caninos con adenocarcinomas hepatoides circumanales se correlaciona con la presencia de metástasis del nódulo linfático del tumor, lo que ayudaría a un mejor pronóstico de la enfermedad (Simeonov y Simeonova 2008). 5.2.2. Hallazgos imagenológicos.

A pesar de que la metástasis a distancia es poco común, las radiografías de tórax para evaluar la metástasis pulmonar se recomienda siempre y cuando el diagnóstico definitivo se realice mediante biopsia por aspiración con aguja fina y posterior histopatología La evaluación del tamaño de los nódulos linfáticos regionales se indica solamente si se sospecha de adenocarcinoma hepatoide circumanal sobre la base de los antecedentes previos (ejemplo, macho castrado), recurrencia de la enfermedad o las características encontradas por el clínico en el examen físico (Turek y Withrow 2007). La evaluación ecográfica, según Llabrés-Díaz (2004), es una herramienta que puede evaluar los nódulos linfáticos pélvicos y sublumbares en una escala superior en comparación con una radiografía simple, la cual puede sobre o subestimar el tamaño del nódulo linfático. La tomografía computarizada puede dar una evaluación más completa de la presencia de masas al interior del abdomen. En raros casos, la metástasis pulmonar puede estar presente sin enfermedad obvia de los nódulos linfáticos regionales, particularmente los sublumbares e iliacos (Llabrés-Díaz 2004, Turek y Withrow 2007). 5.2.3. Hallazgos histopatológicos.

Una biopsia de tejido es necesaria para hacer la distinción en la mayoría de los casos y los hallazgos histológicos más importantes que apoyan el diagnóstico de adenocarcinoma de las glándulas hepatoides circumanales es la invasión de células tumorales alrededor de los tejidos (Goldschmidt y Hendrick 2002). Otro autor agrega además, que una disposición desordenada de las células, incremento del pleomorfismo nuclear y un número elevado de figuras mitóticas también ayudan al diagnóstico de malignidad (Berrocal y col 1989).

Para el correcto diagnóstico histológico de un tumor de las glándulas hepatoides

circumanales se utilizan comúnmente dos clasificaciones; la primera de ellas corresponde a la de

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Berrocal y col (1989), en donde la clasificación histomorfológica tiene especial énfasis en las diferencias entre morfología y crecimiento biológico, además de discutir la morfología en relación a la histogénesis del tumor. La segunda es la propuesta por Goldschmidt y col (1998), quien clasifica a los tumores de las glándulas hepatoides circumanales en tres grupos (adenoma, epitelioma y carcinoma) La correspondencia entre ambos autores se compara en el cuadro 5:

Cuadro 5: Correspondencia entre las dos clasificaciones más utilizadas de los tumores de las glándulas hepatoides circumanales. Adaptado de Martins y col (2008).

Clasificación de Berrocal y col (1989) Clasificación OMS (Goldschmidt y col 1998)

Adenoma grupo I Adenoma de glándula hepatoide Adenoma grupo II - moderadamente

diferenciado Adenoma de glándula hepatoide

Adenoma grupo III - pobremente diferenciado Epitelioma de glándula hepatoide

Carcinoma grupo II Carcinoma de la glándula hepatoide

Los adenomas de las glándulas hepatoides circumanales se observan como masas

subcutáneas, bien encapsuladas, multilobuladas e intradérmicas. Dentro del tumor, las células pueden estar dispuestas como cordones, islas, trabéculas y anastomosis de grandes células. Estas son poliédricas, tienen un núcleo vesicular normocromático de localización central, largo u ovoidal con un nucléolo central, abundante citoplasma y bordes bien delimitados (Berrocal y col 1989, Atoji y col 1998). Hacia la periferia de los lóbulos, están las células basales de reserva, las cuales por lo general son solo una gruesa capa de células con núcleos pequeños hipercromáticos y de escaso citoplasma. El estroma interlobular es rico en vasos sanguíneos y puede contener células inflamatorias. Éste se encuentra en todo el tumor y en la periferia formando así una cápsula. En algunos casos, los vasos dentro del estroma interlobular son extremadamente ectásicos y puede haber hemorragia en el tejido tumoral circundante. Se observan pocas figuras mitóticas, las que se limitan principalmente a las células de reserva. Pequeñas estructuras redondas, laminadas, que representan focos de diferenciación ductal pueden estar dispersas por todo el tumor. En algunos tumores se produce la formación de vacuolas intracitoplasmáticas, evidencia de diferenciación sebácea. Los adenomas de las glándulas hepatoides circumanales en perros machos están dispuestos como anastomosis de trabéculas, mientras que en hembras hay varias islas de células tumorales con un estroma interlobular circundante (Berrocal y col 1989, Goldschimdt y Hendrick 2002).

Los adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales, en su mayoría no están organizados en lóbulos y trabéculas (Atoji y col 1998). El tumor puede consistir en un solo tipo de células, las cuales son indiferenciadas, con núcleo hipercromático, nucléolo prominente y escaso citoplasma. Solo las células individuales de las capas y lóbulos de células tumorales muestran una diferenciación con respecto a las células hepatoides (Berrocal y col 1989). Otros tumores pueden estar constituidos por células de reserva y células hepatoides: las células de reserva muestran pleomorfismo de sus núcleos y abundantes figuras mitóticas, pero a diferencia de los adenomas, es difícil distinguirlo solo por las características citológicas propias de las células, la cuales ya han vacuolado su citoplasma y sus núcleos son grandes con nucléolos prominentes (Berrocal y col 1989, Goldschmidt y Hendrick 2002).

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5.2.4. Avances en métodos diagnósticos. 5.2.4.1. Métodos para la detección de adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales: el diagnóstico de adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales en ocasiones es imposible confirmarlo mediante citología e histopatología (Ganguly y Wolfe 2006), por tanto, el uso de técnicas complementarias para la detección de éstas neoplasias sirve de ayuda al clínico para obtener un correcto diagnóstico (Petterino y col 2004, Saraiva y col 2006). Tres son las técnicas que en ésta revisión fueron encontradas, ellas son: la detección de anticuerpos monoclonales (Ganguly y Wolfe 2006), la detección de proteínas como la p53 (Saraiva y col 2008) y la detección de hormonas, como la GH (Petterino y col 2004). Estas tres técnicas tienen en común en que su uso se hace imprescindible cuando la arquitectira lobar o lugares donde no se conservas áreas focales de pleomorfismo celular en los adenocarcinomas de las glándulas hepatoides hace imposible distinguirlos mediante las técnicas convencionales de citología e histopatología.

Los anticuerpos monoclonales (AcM) 4A9 y 1A10, se detectan fuertemente en carcinomas con un 100% y 84% respectivamente, y sirven especialmente cuando el cuando la transformación maligna (adenoma a adenocarcinoma) da lugar a interpretaciones discordantes (Ganguly y Wolfe 2006). El mismo principio anterior, se utiliza para la detección de hormonas (GH) y la detección de la proteína p63 en adenocarcinomas de las glándulas hepatoides perianales; el primero de ellos tiene que ver con la detección extrahipofisiaria de GH, en donde la característica de tumor dependiente de GH tendría que ver en la mediación del crecimiento y evolución del tumor. La proteína p63 por su parte, se expresa de mejor forma en carcinomas y adenomas pobremente diferenciados de la glándula hepatoide circumanal, en donde la tinción de ésta es fuerte en neoplasias pobre y bien diferenciadas, permitiendo de ésta forma clasificar los tumores (Saraiva y col 2008). 5.2.4.2. Métodos para la detección de adenomas de las glándulas hepatoides circumanales: la característica común encontrada en los autores de ésta revisión, que hacen referencia a los adenomas de la glándula hepatoide circumanal, es la detección de los marcadores en tejidos que presentan un cierto grado de normalidad. Tal es el caso de Jakab y col, quien en tres estudios (Jakab y col 2009, Jakab y col 2010a y Jakab y col 2010b) realizados con proteínas de uniones estrechas denominadas claudinas (claudin 4, 5 y 7) estableció que estas permiten distinguir carcinomas bien diferenciados de un adenoma de las glándulas hepatoides circumanales, con una expresión mayor en los adenomas. Similar técnica es la propuesta por Pisani y col (2006) quien utiliza el mismo principio propuesto por Petterino y col (2004) con estudios de la hormona GH para la detección de carcinomas, y la expresión de claudinas en tejidos planteada por Jakab y col. Pisani y col sugiere la utilización de los receptores androgénicos (RA) presentes en tejidos normales de las glándulas hepatoides, pierden expresión a medida que el tumor gana diferenciación. En su estudio, Pisani y col, detectan una correlación lineal entre el aumento de RA y la hiperplasia de la glándula hepatoide circumanal, confirmando así, la presencia de RA en adenomas y tumores malignos. Heinlein y Chang (2004), en estudios de cáncer de próstata en humanos, le otorgan la característica de tumor andrógeno dependiente, en donde la modulación de GH puede resultar en la estimulación o inhibición de la actividad transcripcional de RA, de modo que en los individuos que llevan una respuesta del factor de crecimiento que mejora la actividad de RA, pueden promover la proliferación en niveles bajos de andrógenos, mientras que

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en los tumores con una respuesta en que el factor de crecimiento es superior de la actividad de los RA, las poblaciones clonales pueden ser capaces de proliferar de un modo RA independiente.

Al igual que en el caso de los adenocarcinomas, existen proteínas de expresión nuclear,

como las propuestas por Nakano y col (2005) para utilizarlas en la detección de adenomas de las glándulas hepatoides circumanales. Éstas son la Mdm2 y la p53, las cuales tienen que ver con el ciclo de las proteínas y regulación del crecimiento celular. Los resultados obtenidos por Nakano y col, demuestran que la p53 se expresa tanto en lesiones hiperplásicas y adenomas de menor forma que la proteína Mdm2, la que si bien se expresa en ambos tipos de lesiones, es mayor en los adenomas hepatoides.

Martins y col (2010), quien verificando la expresión de conexinas (43 y 26) evalúa el grado

de diferenciación de las glándulas hepatoides circumanales normales, hiperplásicas y adenomas bien diferenciados, bajo la premisa de que a medida que el tumor pierde diferenciación, la expresión de las conexinas 43 y 26 se ve reducida o ausente. Esto tiene que ver directamente con el estado del tumor y se relaciona con el proceso carcinogénico de la glándula hepatoide circumanal en el tiempo, en donde el estado tumoral juega un rol clave para la correcta identificación de éstos marcadores, tal como ocurre en los casos de la detección de conexinas, GH y marcadores o receptores moleculares. 5.3. TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DE LAS GLÁNDULAS HEPATOIDES

CIRCUMANALES.

5.3.1. Quirúrgico. Debido a la dependencia hormonal de los adenomas hepatoides circumanales, la gran

mayoría de estos tumores presentan regresión (al menos parcialmente) a raíz de la castración y la recidiva es poco común. Se recomienda la cirugía en machos enteros con tumores ulcerados o con recurrencia, así como también en hembras con pequeñas masas típicas y focales (Turek y Withrow 2007). Para las lesiones difusas o de gran tamaño de tipo benignas situadas sobre el esfínter anal, la castración, seguida por un periodo de observación de varios meses para permitir una reducción en el volumen tumoral, puede permitir la extracción más segura y fácil de las masas en cuestión. Esto solo será efectivo para las lesiones benignas que son dependientes de hormonas en donde más del 90% de los perros machos sanarán con la castración y la remoción de masas. Los adenomas, por su parte, pueden ser extirpados con márgenes mínimos (Isitor y Weinman 1979, Turek y Withrow 2007).

El uso de la criocirugía o láser de dióxido de carbono, solo se recomienda en lesiones de 1

a 2 cm de diámetro y es una técnica relativamente sencilla de realizar, además de presentar ciertas ventajas respecto a la técnica quirúrgica normal, al ser un técnica sin contacto, lo que ayuda a disminuir las molestias postoperatorias, la irritación y controlar la hemorragia de los vasos de menos de 0,5mm de diámetro. Esto es suficiente para controlar la mayoría de las hemorragias de la región perianal de los caninos. Otra ventaja particular de la técnica con láser, es que ésta vaporiza las bacterias fototermales, de modo que el número de bacterias se reduce considerablemente, lo que ayuda a reducir el riesgo de infecciones postoperatorias. Estos factores,

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asociados a correctos cuidados de enfermería, ayudan al paciente a recuperarse más rápido (Shelley 2002). 5.3.2. Farmacológico.

El uso de la farmacología en medicina veterinaria, se puede utilizar como ayudante o como único tratamiento para neoplasias de la glándula hepatoide circumanal. En este sentido, el uso de la electroquimioterapia es una terapia antitumoral que se utiliza a nivel local, entregando un corto e intenso impulso de corriente eléctrica al nódulo tumoral facilitando la permeabilidad de las células a las drogas (Turek y col 2003). Un autor obtuvo respuestas satisfactorias superiores al 65% en el tratamiento de tumores de las glándulas hepatoides circumanales caninas utilizando electroquimioterapia (como drogas utilizaron cisplatino y bleomicina) (Tozon y col 2005). A raíz de los resultados obtenidos, y de acuerdo a la baja cantidad de tumores estudiados (n=26), repitieron el estudio para demostrar la eficacia real de la electroquimioterapia de acuerdo a la histología tumoral, la castración anterior, medicamento usado en la quimioterapia, protocolo de electroporación y el tamaño de tumor al inicio del tratamiento. Sus resultados fueron satisfactorios, especialmente en el tratamiento de adenomas y epiteliomas de la glándula hepatoide circumanal con una respuesta objetiva del 93,9%, los efectos secundarios fueron insignificantes y las respuestas de larga duración mínimas, independientemente del tipo de tumor, el protocolo de fármaco utilizado, la castración anterior del paciente y la electroporación, Es por esto, que el autor, en sus dos estudios, demostró que la electroquimioterapia es eficaz en el tratamiento de los tumores, por lo que se recomienda como una alternativa de tratamiento local para tumores no metastásicos, especialmente de los adenomas y epiteliomas de las glándulas hepatoides circumanales caninas (Tozon y col 2005, Tozon y col 2010).

En un estudio de caso (Park y col 2010), se evaluó la efectividad del tratamiento de la ciclosporina A sistémica para reducir la actividad proliferativa de los tumores de las glándulas hepatoides circumanales del perro. Como éste el primer estudio realizado con tumores, se utilizó como referencia la dosis para el tratamiento de fístulas perianales, concluyendo que la efectividad del tratamiento, evaluado a la primera y segunda semana, logró reducir considerablemente la hinchazón y exudación. Las masas redujeron su tamaño en 68% aproximadamente. Los signos clínicos, incluyendo el dolor y el tenesmo desaparecieron y luego de algunos meses, la sobrevida del perro fue normal y sin efectos secundarios. Debido al alto costo de la ciclosporina A, su uso se reduce o prohíbe en muchos casos en que se requiere un tratamiento a largo plazo. Una ventaja de este tratamiento es que, los mismos autores no utilizaron ningún tratamiento adicional como por ejemplo radioterapia o resección quirúrgica, sin embargo, ellos coinciden en que faltan muchos más estudios para darle una mayor relevancia al uso de esta droga. 5.4. CONCLUSIONES.

Los tumores hepatoides circumanales son la causa más común de tumores de la región perianal en caninos domésticos, siendo los adenomas de las glándulas hepatoides circumanales los que presentan mayor prevalencia respecto de los adenocarcinomas de esta glándula.

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Si bien existe una gran variedad de avances en métodos diagnósticos, en la práctica clínica de terreno, la citología e histopatología son las técnicas menos complejas y de diagnóstico certero según la gran mayoría de los autores.

El tratamiento de adenomas de la glándula hepatoide circumanal será la castración, por otro lado, el tratamiento para adenocarcinomas hepatoides circumanales dependerá del grado de metástasis del paciente y si existe o no infiltración a otros tejidos.

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23

7. ANEXOS Anexo 1: Clasificación histológica de los tumores epiteliales y melanocíticos de la piel y los animales domésticos. Adaptado de Goldschmidt y col (1998). 1. Tumores sin diferenciación escamosa o anexial 2. Tumores de la epidermis 3. Tumores con diferenciación anexial.

3.1. Tumores foliculares. 3.2. Tumores de uña. 3.3. Tumores de glándulas sebáceas y glándulas sebáceas modificadas.

3.3.1. Adenoma sebáceo. 3.3.2. Adenoma ductal sebáceo. 3.3.3. Epitelioma sebáceo. 3.3.4. Carcinoma sebáceo. 3.3.5. Adenoma del meibomio. 3.3.6. Epitelioma del meibomio. 3.3.7. Carcinoma del meibomio. 3.3.8. Adenoma de las glándulas hepatoides. 3.3.9. Epitelioma de las glándulas hepatoides. 3.3.10. Carcinoma de las glándulas hepatoides.

3.4. Tumores de las glándulas apocrinas y apocrinas modificadas. 3.4.1. Adenoma apocrino. 3.4.2. Adenoma apocrino complejo y mixto. 3.4.3. Adenoma apocrino ductal. 3.4.4. Carcinoma apocrino. 3.4.5. Carcinoma apocrino complejo y mixto. 3.4.6. Carcinoma apocrino ductal. 3.4.7. Adenoma ceruminoso. 3.4.8. Adenoma ceruminoso complejo y mixto. 3.4.9. Carcinoma glándula ceruminosa. 3.4.10. Carcinoma ceruminoso complejo y mixto. 3.4.11. Adenoma de la glándula del saco anal. 3.4.12. Carcinoma de la glándula del saco anal.

3.5. Tumores ecrinos. 4. Tumores metastásicos de la piel. 5. Quistes. 6. Hemartomas. 7. Lesiones de tipo tumoral. 8. Tumores melanocíticos.

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Anexo 2: prevalencia encontrada de tumores de piel y tejidos blandos en caninos según diferentes autores.

Autor Dobson y col (2002)

Pakhrin y col (2007)

Villamil y col (2011)

Araya (2012)

Tipo de tumor

Adenocarcinoma - 5,63 2,72 7,64

Adenoma 10,64 20,89 14,08 4,49

Carcinoma - 1,17 0,85 4,72

Carcinoma de células escamosas

- - 1,25

Fibroma - 4,93 0,93

Fibrosarcoma - 2,80 1,73 1,57

Hemangioma - 2,48 1,96

Hemangiopericitoma - 3,73 2,93

Hemangiosarcoma - - 1,65 2,70

Histiocitoma 26,22 17,39 4,83 0,90

Linfoma - 4,35 2,35

Lipoma 22,04 26,40 27,44 1,01

Mastocitoma 8,76 20,50 10,98 2,25

Melanoma - 4,23 2,79

Neurofibrosarcoma - - 0,52

Otros 1,34

Otros sarcomas* 23,85 - 2,84 12,47

Papiloma - 3,76 7,02

Sarcoma de tejidos blandos

8,48 - -

Tricoepitelioma - 2,58 1,57

Tumor de células basales

- 11,97 2,10

Tumor venéreo transmisible

- - - 60,90

* Otros sarcomas incluyen a myxosarcoma, osteosarcoma, leiomiosarcoma, condrosarcoma, linfangiosarcoma, rabdomiosarcoma y sarcomas inespecíficos. ** Basado en los promedios de cada uno de los autores

25

Anexo 3: autores que mencionan en sus trabajos la dependencia androgénica de los adenomas y adenocarcinomas de los tumores de las glándulas hepatoides.

Berrocal y col

(1989) Shelley (2002)

Petterino y col (2004)

Tozon y col (2005)

1 2 1 2 1 2 1 2

Dependencia androgénica

No existe dependencia androgénica x X

Existe dependencia x x x x

Se cree que existe dependencia

Terapia estrogénica produce mielosupresión x

Pisani y col

(2006) Turek y Withrow

(2007) Martins y col

(2008) Kirpensteijn

(2009)

1 2 1 2 1 2 1 2

Dependencia androgénica

No existe dependencia androgénica x x x

Existe dependencia X x x x

Se cree que existe dependencia

Terapia estrogénica produce mielosupresión x x

Jakab y col

(2009) Martins y col (2010) Park y col (2010)

Tozon y col (2010)

1 2 1 2 1 2 1 2

Dependencia androgénica

No existe dependencia androgénica x x

Existe dependencia x x X x

Se cree que existe dependencia

Terapia estrogénica produce mielosupresión X x x

1 corresponde a adenomas de las glándulas hepatoides circumanales caninas. 2 corresponde a adenocarcinomas de las glándulas hepatoides circumanales caninas.

26

Anexo 4: metástasis de adenocarcinomas de las glándulas hepatoides de acuerdo a diferentes autores. Sitios y frecuencia de presentación.

Metástasis Berrocal

y col (1989)

Goldschmidt y Mcmanus

(2000b)

Shelley (2002)

Tozon y col

(2005)

Turek y Withrow (2007)

Simeonov y

Simeonova (2008)

Alleman (2008)

Kirpensteijn (2009)

Jakab y col

(2009)

Martins y col (2010)

Presente X x x x x x x X x x

Sitios NL NL. sacrales

y sublumbares

NL

NL. sublumbares,

sacrales, hipogástricos

e iliacos

NL iliacos. Pulmones

y otros órganos

NL iliacos y sublumbares.

Pulmones, hígado, bazo

y riñones.

Frecuencia Alta Alta Alta Alta Alta Alta Alta

Anexo 5: Frecuencia de presentación de adenocarcinomas de las glándulas hepatoides según autores.

Frecuencia de presentación

Berrocal y col (1989)

Petterino y col (2004)

Ganguly y Wolfe (2006)

Pisani y col (2006)

Simeonov y Simeonova

(2008)

Alleman (2008)

Kirpensteijn (2009)

Tozon y col (2010)

Baja frecuencia x x X 3 - 17% 3 - 21% x <5% 3 - 7%

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Anexo 6: predisposición por sexo y categoría (castrado o entero) de presentación de adenocarcinomas de las glándulas hepatoides según autores que mencionan en sus publicaciones ésta característica.

Sexo y categoría

Berrocal y col (1989)

Goldschmidt y Mcmanus (2000b)

Tozon y col (2005)

Turek y Withrow (2007)

Simeonov y Simeonova

(2008)

Alleman (2008)

Jakab y col (2009)

Tozon y col (2010)

Macho x 82,9% x

Hembra x 17,1% x

Macho castrado

16,9% x x x x

Macho entero 28,1% x x x x

Hembra castrada 31,1% x

Hembra entera 23,9% x

28

8. AGRADECIMIENTOS

Quisiera agradecer a mi familia por estar presente durante este largo trayecto. Por brindarme todo el apoyo y la entrega en los momentos difíciles que presenta la vida. A mi madre Myriam especialmente, por ser mi amiga y confidente durante estos años. A mis hermanos Gonzalo y Línoly por quienes siento un cariño enorme y los admiro por su fuerza y tesón.

A Paulina por ser mi compañera, amiga y pareja durante toda mi estadía en esta hermosa

ciudad y por ser la mujer que me ayudó en los momentos de flaqueza y que me instó a seguir en esta hermosa aventura a su lado.

Especial mención tiene mi patrocinante, amiga y maestra, la Dra. Ana Alfaro, quien ante la

pérdida del norte me brindó su apoyo, me tendió una mano cuando más lo necesitaba. Es a ella a quien le debo mi eterna gratitud por el singular cambio en mis expectativas futuras.

Al Dr. Javier Ojeda, quien me ayudó en la última parte de mi carrera y me aconsejó a como desarrollar mi trabajo. A la Sra. Sonia Santana por darme un techo y un abrigo en los últimos años de mi carrera y a José Cuevas por dedicar su escaso tiempo en ésta tarea. A los Dres. Berrocal, Goldschmidt y Ganguly por las constantes comunicaciones personales y la discusión de sus trabajos. A todos mis amigos y compañeros de universidad quienes me apoyaron durante toda la carrera, especialmente los de la residencia de equinos del segundo semestre de 2011 y a mi amigo de la infancia Marco Chamorro, quien me entregó una valiosa herramienta para poder desarrollar esta revisión. Quisiera finalmente, agradecer también a todos los profesores del Instituto de Ciencias Clínicas Veterinarias por sus críticas constructivas y entregarme las herramientas para poder defender de mejor forma mi trabajo.