Adipoquinas en Niños

An Pediatr (Barc). 2013;78(3):189.e1---189.e15

www.elsevier.es/anpediatr

ARTCULO ESPECIAL

Adipoquinas en el nino sano y con obesidad

G.A. Martos-Moreno a,b,c,d, J.J. Kopchickd,e,f,g y J. Argente a,b,c,

a Servicios de Pediatra y Endocrinologa, Hospital Infantil Universitario Nino Jess, Instituto de Investigacin La Princesa,

Madrid, Espanab Departamento de Pediatra, Universidad Autnoma de Madrid, Madrid, Espanac Centro de Investigacin Biomdica en Red de Fisiopatologa de la Obesidad y Nutricin (CIBERobn), Instituto de Salud Carlos III,

Madrid, Espanad Edison Biotechnology Institute, Konneker Research Laboratories, Ohio University, Athens, Ohio, Estados Unidose Departamento de Ciencias Biolgicas, College of Arts and Sciences, Ohio University, Athens, Ohio, Estados Unidosf Programa de Biologa Molecular y Celular, Ohio University, Athens, Ohio, Estados Unidosg Departamento de Ciencias Biolgicas, Heritage College of Osteopathic Medicine, Ohio University, Athens, Ohio, Estados Unidos

Recibido el 11 de octubre de 2012; aceptado el 15 de octubre de 2012Disponible en Internet el 24 de noviembre de 2012

PALABRAS CLAVEAdipoquinas;Leptina;Adiponectina;Obesidad infantil;Tejido adiposo;Visfatina;Vaspina;Resistina;Omentina

Resumen El incremento universal de la prevalencia de obesidad en ninos y adolescentesdurante las ltimas dcadas, junto con la evidencia creciente de que el establecimiento deobesidad en etapas precoces de la vida, est asociado con un incremento de la prevalenciade comorbilidades y del riesgo de muerte prematura, con gran repercusin econmica en lossistemas sanitarios de los pases occidentales, y ha impulsado la investigacin en esta rea.Estos estudios han remarcado la importante actividad endocrina del tejido adiposo, ejercidapor medio de la sntesis y secrecin de un gran nmero de pptidos y citoquinas, denominadosadipoquinas.En esta revisin se resume el estado actual de los conocimientos, as como los estudios

ms relevantes, en relacin con la dinmica de secrecin de las principales adipoquinas enninos, centrndose en el control de la homeostasia energtica, la regulacin metablica (fun-damentalmente el metabolismo de los hidratos de carbono) y la inflamacin. As mismo, seanalizan las particularidades de la sntesis, secrecin y acciones de las adipoquinas desde elnacimiento hasta la adolescencia, resenando el efecto que, sobre ellas, ejerce la instauracinde la obesidad. 2012 Asociacin Espanola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechosreservados.

KEYWORDSAdipokines;Leptin;Adiponectin;Childhood obesity;

Adipokines in healthy and obese children

Abstract The worldwide increase in the prevalence of obesity in children and adolescentsduring the last decades, as well as the mounting evidence indicating that obesity is associatedwith an increased incidence of comorbidities and the risk of premature death, resulting in ahigh economic impact, has stimulated obesity focused research. These studies have highlighted

Autor para correspondencia.Correo electrnico: [email protected] (J. Argente).

1695-4033/$ see front matter 2012 Asociacin Espanola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2012.10.008

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189.e2 G.A. Martos-Moreno et al

Adipose tissue;Visfatin;Vaspin;Resistin;Omentin

the prominent endocrine activity of adipose tissue, which is exerted through the synthesis andsecretion of a wide variety of peptides and cytokines, called adipokines.This review presents a summary of the current knowledge and most relevant studies of adipo-

kine dynamics and actions in children, focusing on the control of energy homeostasis, metabolicregulation (particularly carbohydrate metabolism), and inflammation. The particularities of adi-pose secretion and actions in healthy children, from birth to adolescence, and the modificationsinduced by early onset obesity are highlighted. 2012 Asociacin Espanola de Pediatra. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin

Actualmente no existe una definicin universalmenteaceptada para el diagnstico de obesidad en ninos y ado-lescentes, debido al empleo de referencias poblacionalesde ndice de masa corporal (IMC) y puntos de corte dife-rentes para establecer el lmite que conlleva la existenciade una acumulacin patolgica de tejido adiposo (TA)1. Sinembargo, s que existe consenso respecto a dos hechosepidemiolgicos: a) que la acumulacin excesiva de TA enedades tempranas de la vida conlleva un incremento de laincidencia de comorbilidades presentes y futuras y del riesgode muerte prematura2---4, y b) que la prevalencia de obesidaden ninos y adolescentes se ha incrementado sustancialmenteen todo el mundo en las ltimas dcadas5.

Estas evidencias, anadidas al impacto econmico querepresenta la asistencia y el tratamiento de la obesidady sus comorbilidades asociadas, para los distintos sistemasnacionales de salud, han determinado un incremento de losesfuerzos investigadores dirigidos a la obesidad y, particu-larmente, al mejor entendimiento de la biologa del TA. Unode los resultados de esta actividad investigadora ha sido elmejor conocimiento de la importante actividad endocrinadel TA, ejercida por medio de la sntesis y secrecin deuna gran cantidad de pptidos y citoquinas, denominadosadipoquinas6---8.

Como ocurre en muchas otras situaciones fisiopatol-gicas, es preciso tener en cuenta que la obesidad deinstauracin en edades tempranas de la vida presenta ml-tiples particularidades que la diferencian de la obesidad deladulto. Dichas particularidades se extienden tambin a lasntesis y secrecin de adipoquinas tanto el periodo fetal,como en la infancia y en la adolescencia, 3 periodos dela vida caracterizados por una intensa tasa de crecimientoy desarrollo, as como por un mayor grado de plasticidad,tanto estructural como funcional de los tejidos, en compa-racin con la observada en la vida adulta1,9.

La lista de adipoquinas conocidas (en continuo aumento),extiende su influencia a la casi totalidad de los estadospatolgicos, haciendo imposible pormenorizar todos y cadauno de los pptidos secretados por el TA y detallar susmltiples acciones. As pues, en la presente revisin reco-pilaremos el estado actual del conocimiento de las accionesendocrinas del TA, centrndonos en las adipoquinas queejercen un papel ms destacado en la regulacin de lahomeostasia energtica, de la regulacin metablica (parti-cularmente de los hidratos de carbono) y de la inflamacin.Destacando las particularidades en la secrecin y accionesde estas adipoquinas en ninos sanos, desde el nacimientohasta la finalizacin de su desarrollo puberal y evaluando las

modificaciones que, sobre las mismas, ejercen tanto el des-arrollo de la obesidad, como la reduccin ponderal.

El tejido adiposo blanco como rganoendocrino. Eje hipotlamo-hipofisario-adiposo

El TA consta de 2 componentes esenciales, los adipocitosy la matriz estromo-vascular. Los adipocitos constituyen laclula especfica del mismo, siendo la acumulacin de lpi-dos su capacidad fundamental. La fraccin estromo-vascularest compuesta por una matriz de colgeno, nervios, san-gre y vasos linfticos, en la que se encuentran mltiplessubpoblaciones celulares, como fibroblastos, preadipocitosy clulas del sistema mononuclear-fagoctico (SMF), princi-palmente monocitos y macrfagos.

A las 6 semanas de gestacin, ya es posible la identi-ficacin de adipocitos en el embrin humano10,11. En estemomento, la mayor parte de la grasa se acumula en formade TA marrn (TAM), con unos adipocitos disenados funda-mentalmente para el consumo de energa y la generacin decalor (termognesis), en contraposicin a los del TA blanco(TAB), destinados al almacenaje de energa en forma detriglicridos11. A lo largo de la gestacin, pero fundamen-talmente en el tercer trimestre, ambos, el TAM y el TAB,se acumulan influidos por el estado nutricional materno,desempenando el TAM un papel esencial en la adaptacintrmica del recin nacido al entorno extrauterino en elmomento del parto10. Tras este, la diferenciacin de adipo-citos del TAB se acelera rpidamente y el TAM es sustituido,casi en su totalidad, por TAB. En este proceso, se identifi-can periodos de rpida acumulacin de TAB, como ocurre enlos primeros 18 meses de vida, en la media infancia y en laadolescencia, especialmente en las mujeres, preservando elTAB su capacidad adipognica, esto es, para reclutar nuevosadipocitos desde preadipocitos, a lo largo de toda la vidaadulta, aunque a un ritmo sustancialmente inferior12.

La secuencia de acontecimientos que conduce al des-arrollo de adipocitos completamente diferenciados, a partirde progenitores pluripotenciales no diferenciados, recibe elnombre de adipognesis y es distinta para el TAM y parael TAB. Durante la adipognesis del TAB, los precursoresembrionarios pluripotenciales dan lugar a clulas mesenqui-matosas pluripotenciales que, tras su reclutamiento haciala lnea adipocitaria determinan, secuencialmente, la apari-cin de adipoblastos, preadipocitos tipo i y, tras su expansinclonal, preadipocitos tipo ii. Estos acumularn vacuolas lip-dicas para la conformacin de los adipocitos maduros. Enesta secuencia de acontecimientos, la capacidad para sinte-tizar y secretar adipoquinas queda restringida de forma casi


Adipoquinas en el nino sano y con obesidad 189.e3

Clulamultipotencial

Determinacin Contacto celular Mitosisexpansin clonal

Detercin crecimiento Acumulacin lpidos

Adipoblasto Pre-adipocito I

IGF-IIL-6TNF-

Pre-adipocito II AdipocitoinmaduroAdipocitomaduro

Leptina Resistina Adipsina Adiponectina Visfatina Omentina

Figura 1 Diferenciacin adipognica de las clulas mesenquimatosas pluripotenciales hasta el adipocito maduro. Ntese que lasecrecin de adipoquinas queda restringida, casi exclusivamente, al adipocito maduro. IGF-I: factor de crecimiento relacionado conla insulina nmero 1; IL-6: interleuquina 6; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.

exclusiva, excepcin hecha de algunas citoquinas proinfla-matorias, a los adipocitos maduros13---15 (fig. 1).

Como hemos referido con anterioridad, la matrizestromal del TA contiene mltiples subtipos celulares,principalmente derivados del SMF. Estas clulas, mayorita-riamente monocitos y macrfagos, poseen la capacidad desecretar citoquinas (principalmente proinflamatorias) que,en combinacin con las producidas por el adipocito, hanterminado por conferir al TAB la catalogacin como unautntico rgano endocrino6. Este concepto fue reforzadoposteriormente tras la demostracin de la existencia deuna comunicacin efectiva bidireccional entre los adipoci-tos y el sistema nervioso central (SNC), particularmente elhipotlamo, as como con la hipfisis. De hecho, los adipo-citos expresan receptores para las catecolaminas y para lamayora de pptidos producidos por el hipotlamo y por lahipfisis6,16 (tabla 1).

Tabla 1 Receptores hormonales expresados en el adipocito

Receptores de

catecolaminas

1, 2

1, 2, 3

Receptores hormonales

Membrana Insulina, glucagnGH, TSH, ACTH, CRH,prolactinaOxitocinaLeptina, adiponectinaAngiotensina II

Nucleares Hormonas tiroideasGlucocorticoidesAndrgenos, estrgenos,progesteronaVitamina D

Receptores de citoquinas Interleuquina 6Factor de necrosis tumoralalfa

ACTH: hormona corticotropa; CRH: pptido liberador de ACTH;GH: hormona de crecimiento; TSH: hormona estimuladora deltiroides.

Schffler et al.17 propusieron el trmino adipotropinaspara denominar al conjunto de hormonas y factores, produ-cidos en el hipotlamo o la hipfisis, con efectos conocidossobre los adipocitos16. Entre ellos, la hormona de creci-miento ejerce un efecto determinante en la acumulaciny distribucin del TA, as como en la regulacin metablicadel mismo, estimulando la sntesis proteica y la liplisis yantagonizando directamente la accin de la insulina18.

Modificaciones del tejido adiposo inducidaspor la obesidad. Importancia de la edad

El desarrollo de obesidad determina la instauracin de cam-bios histolgicos, metablicos y endocrinos en el TAB19---23.Estos cambios vienen determinados por distintos factores:a) la capacidad del TAB para el reclutamiento de nuevosadipocitos desde los preadipocitos, una vez que los adi-pocitos preexistentes han alcanzado un tamano crticomediante la modificacin de las secreciones paracrinas deestos; en este proceso, denominado hiptesis del tamanocrtico, la hipertrofia adipocitaria desempena un papelesencial19; b) la capacidad del TAB para producir prote-nas de quimioatraccin (quimioquinas), que determinan unincremento de los subtipos proinflamatorios de monocitosy macrfagos20,24,25, con la consiguiente modificacin delcomponente estromal de secrecin de citoquinas22, y c) elcambio en el patrn de secrecin endocrina de adipoquinasde los adipocitos hipertrficos, en comparacin con el deaquellos ms pequenos23,26.

La importancia relativa de cada uno de estos factoressobre las modificaciones ejercidas por la obesidad sobre elTAB vara a lo largo de las distintas etapas del desarrollo en elser humano. Los adultos, tanto con normopeso como afec-tados de obesidad, mantienen una poblacin adipocitaria,sobre la base de unas tasas proporcionadas de adipogne-sis y apoptosis adipocitaria. Por el contrario, los ninos yadolescentes incrementan, paulatinamente, el nmero deadipocitos de su TAB, con una tasa de proliferacin supe-rior en los pacientes obesos en comparacin con los sujetosdelgados27. Esto suscita la evidencia de que la obesidad deinstauracin precoz induce una tasa de reclutamiento depreadipocitos ms acelerada, que determina un incremento



de la poblacin celular adipocitaria. Esta situacin permiti-ra, al menos durante un tiempo, la existencia de un menorgrado de hipertrofia adipocitaria, evitando o, al menos, ate-nuando la afectacin del patrn de secrecin de adipoquinasdurante la infancia pero incrementando, por el contrario, elriesgo de obesidad severa y de desarrollo de comorbilidadesen etapas posteriores de la vida2,27,28.

Este conjunto de acontecimientos remeda el concepto,ya antiguo, de la existencia de un modelo de obesidadhiperplsica en los ninos, con un incremento del nmerode adipocitos, aunque con un tamano normal, frente a unmodelo de obesidad hipertrfica en el adulto, con unincremento del volumen de los adipocitos preexistentes. Elcontraste entre las caractersticas del TAB en ambosmodelosde obesidad influye, de forma determinante, en la dinmicade secrecin de adipoquinas a lo largo de las distintas etapasde la vida.

Control de la homeostasia energtica: laleptina como pieza clave

La demostracin de la implicacin activa del TA en elcontrol de la homeostasia energtica aconteci con la clo-nacin del gen de la leptina humana29 y la de su receptorespecfico30, describindose la va de senalizacin leptina-proopiomelanocortina (POMC) como la fuente principal deinformacin del SNC respecto a los depsitos energticosdel TAB en forma de triglicridos. Dicha informacin sedemostr, posteriormente, esencial para la regulacin delcrecimiento, el metabolismo y la reproduccin.

La leptina es un polipptido de 16 kDa producido,fundamentalmente, por los adipocitos maduros, aunquetambin por otros tejidos31. En el ser humano32,33 y enotros mamferos34 la leptina acta ms como una senal deadiposidad que como una senal de saciedad, correlacio-nndose sus niveles sricos con el contenido graso corporaly fluctuando en relacin con los cambios en el mismo y consu contenido en triglicridos, aunque con una gran variabili-dad interindividual para un mismo IMC32,33. La leptina circulaen el torrente sanguneo tanto libre como unida a prote-nas, fundamentalmente a la isoforma soluble de su receptorespecfico, mostrando moderadas fluctuaciones siguiendo unritmo circadiano, con mayores niveles nocturnos31.

El receptor de leptina (R-LEP) pertenece a la superfamiliade los receptores de citoquinas de clase i y se encuentra ubi-cuamente distribuido por la economa corporal permitiendo,mediante isoformas especficas, el transporte de la leptinaa travs de la barrera hematoenceflica (BHE). Su isoformalarga (la nica capaz de activar sus vas de senalizacin) esparticularmente abundante en el hipotlamo. Como hemosmencionado con anterioridad, existe una isoforma solublede este receptor, que se une a la leptina de forma isomole-cular, regulando su biodisponibilidad y su accin. Los nivelescirculantes de esta isoforma del R-LEP pueden ser cuantifi-cados y varan, de forma especular a los de leptina, bajo lainfluencia de los cambios en el contenido graso corporal31,35.

La leptina modula la actividad de mltiples poblacionesneuronales en el SNC, particularmente en el hipotlamoy en el tronco del encfalo36. Los ncleos hipotalmicosestrechamente relacionados con la regulacin de la ingestaincluyen: ncleos arcuato (NA), paraventricular (NPV) y

Ncleoparaventricular

Ncleoarcuato

NPY Y-R MC4R

Leptina

RlepPOMC/CART

Rlep

NPY/AgRP

Sealesorexignicas

Sealesanorexignicas

PCSK1

-MSH

Figura 2 Representacin esquemtica de la integracin hipo-talmica de los efectos anorexignicos de la leptina en elncleo arcuato hipotalmico. La flecha blanca indica su efectoestimulador sobre las neuronas productoras de POMC/CART, pro-cesando la PCSK1 a la primera para producir -MSH. La flechanegra indica su efecto inhibidor sobre las neuronas productorasde NPY/AgRP. -MSH: fraccin alfa de la hormona estimulantemelanoctica; MC4R: receptor nmero 4 de MSH; NPY/AgRP:neuronas productoras de neuropptido Y y del pptido relacio-nado con la protena Agouti; PCSK1: convertasa de proprotenastipo subtilisina kexina 1; POMC/CART: neuronas productoras deproopiomelanocortina y del transcrito relacionado con cocanay anfetamina; RLEP: receptor de leptina.

dorsomedial (NDM), as como el hipotlamo ventromedial(HVM) y lateral (HL)37.

El NA contiene 2 poblaciones neuronales fundamenta-les para el equilibrio energtico. Una de ellas estimula laingesta mediante la liberacin del neuropptido Y (NPY)y del agouti-related peptide (AgRP)38. La segunda pobla-cin, productora de POMC y del transcrito regulado porcocana y anfetamina (CART), genera estmulos de sacie-dad al tiempo que inhibe los estmulos orexignicos39. Ambaspoblaciones neuronales expresan R-LEP y constituyen sitiosde accin directos para la leptina, que estimula a las neu-ronas productoras de POMC/CART, al tiempo que inhibe alas generadoras de NPY/AgRP ejerciendo, por lo tanto, sufuncin esencial como senal de suficiencia energtica32,33

(fig. 2). Sin embargo, el incremento de los niveles sricosde leptina libre observado en la obesidad, resultante delaumento de secrecin de leptina y de la disminucin de sureceptor soluble, no se reproduce en el lquido cefalorra-qudeo ni, por tanto, en el hipotlamo. Este estado se hadescrito como resistencia a la leptina y parece ser con-secuencia de la saturacin de su transporte a travs de laBHE, sumada a una senalizacin defectuosa de la misma enel hipotlamo. Esta situacin, observada en la mayor partede los pacientes afectados de obesidad, en cualquier edad,parece reversible, al menos de forma parcial, tras la reduc-cin ponderal31,35.

La leptina completa su papel en la regulacin de lahomeostasia energtica mediante un segundo mecanismo deaccin, esta vez en los rganos perifricos. As, estimulala cinasa dependiente de adenosn-monofosfato (AMP-K) en



los miocitos, incrementando el gasto energtico. Junto aeste papel primordial en la regulacin energtica, la leptinaest tambin implicada en la promocin del crecimiento,el metabolismo mineral seo, la funcin inmunitaria, ascomo en la mitosis celular y en el desarrollo de distin-tos rganos, al tiempo que interviene en la regulacinde la secrecin hormonal de la mayor parte de los ejeshipotlamo-hipofisarios. La revisin detallada de todas lasacciones ejercidas por la leptina excede las pretensiones deeste artculo, para lo cual invitamos al lector a la consultade otras referencias32---35,40.

Mltiples factores, que se ven influidos por el crecimientoy el desarrollo, modulan la sntesis de leptina, vindose estaestimulada por la insulina, los estrgenos y los glucocor-ticoides, e inhibida por los andrgenos. Esta circunstanciaenfatiza el inters especial que conlleva el estudio de ladinmica de la secrecin y de las actividades de la lep-tina durante la infancia y, particularmente, en la obesidadinfantil.

La edad gestacional y el peso en el momento del naci-miento determinan los niveles circulantes de leptina y subiodisponibilidad en el recin nacido (RN), mostrando losRN pretrminos y aquellos con peso bajo para su edad ges-tacional (PEG) niveles ms bajos de leptina y ms elevadosde R-LEP en sangre de cordn que aquellos RN nacidos a tr-mino y con peso adecuado para su edad gestacional (PAEG),respectivamente41,42. De forma opuesta, los RN macrosmi-cos presentan una elevacin de su leptina circulante43,44. Elpeso al nacimiento se ha senalado que podra constituir unfactor predictivo de la posterior ganancia ponderal durantela infancia45, postulndose que los niveles de leptina al naci-miento seran un mejor indicador de la cantidad de TAB delRN que de su nivel de maduracin46. Resulta interesante laobservacin de que existe una tendencia hacia una mayorconcentracin y biodisponibilidad de leptina en las ninas queen los ninos en los partos a trmino, pero no en aquellasnacidas prematuramente41,45, lo cual parece indicar la exis-tencia de un dimorfismo sexual de esta adipoquina ya desdeedades tempranas de la vida.

Los niveles de leptina aumentan, de forma significativa,a lo largo del desarrollo puberal en las ninas y descienden,por el contrario, en la fase final de la pubertad en los varo-nes. Por su parte, los niveles de R-LEP circulante disminuyenen ambos sexos tras el inicio de la pubertad, ocasionandoun incremento del ndice de leptina libre a lo largo del des-arrollo puberal, ms acentuado en las ninas47,48. Esto ha sidointerpretado en clave de una senal del TA al SNC indicando laidoneidad de las condiciones de suficiencia energtica parael desarrollo sexual y el establecimiento de la funcin repro-ductora, sobre todo en el sexo femenino48,49. Este cocienteleptina/R-LEP, mximo en mujeres adultas, es el resultadode los cambios en el contenido graso corporal y en la produc-cin de esteroides sexuales, ya que el IMC parece el mejorpredictor de los niveles sricos de leptina libre50,51. As, losesteroides sexuales ejercen un doble efecto sobre la snte-sis de leptina, regulando la cantidad y distribucin de losdepsitos de TAB y, adems, modulando directamente elcontrol transcripcional de la leptina de forma positiva porlos estrgenos y negativa por la testosterona52.

El impacto del IMC y del contenido graso corporal sobrelos niveles circulantes y la biodisponibilidad de leptina esmximo en situaciones de malnutricin51. Se han observado

niveles significativamente elevados de leptina y reducidosde R-LEP en ninos obesos28,47,53,54 y la imagen opuesta seobserva en situaciones de malnutricin, como la anorexianerviosa47. Estos cambios opuestos de leptina y R-LEP enla obesidad determinan la afectacin de su senalizacin,como consecuencia, al menos en parte, de la saturacin delR-LEP55. Adems, existe una influencia bidireccional entreleptina e insulina, de modo que la hiperinsulinemia exacerbala produccin de leptina56, al tiempo que la elevacin delndice de leptina libre intensifica la resistencia perifrica ala accin de la insulina57.

El papel ejercido por el contenido graso corporal sobrelos niveles circulantes de leptina y su biodisponibilidad esreforzado por el descenso de los primeros y el incrementode los segundos evidenciados tras una reduccin ponde-ral en ninos y adolescentes28,47,53. Sin embargo, de formaopuesta al estado de resistencia o insensibilidad a leptina,previamente mencionado en los adultos, estudios recientesapuntan que unos niveles elevados de leptina en situacinbasal en ninos obesos pueden verse sucedidos de un grandescenso de los mismos tras la reduccin ponderal, pudiendoemplearse como eventuales predictores de la reduccin decontenido graso corporal a corto y largo plazo. As, notienen por qu, necesariamente, reflejar la existencia deresistencia a la leptina en edades tempranas58.

La confirmacin definitiva de la importancia de la lep-tina en el balance energtico y sobre el desarrollo puberalderiv de la constatacin de casos humanos de deficienciacongnita de leptina59 y deficiencia congnita de R-LEP60, debase gentica. Estos sujetos presentan una obesidad extre-madamente grave, de inicio precoz y ausencia de desarrollopuberal, que puede resolverse tras la administracin de lep-tina biosinttica61.

La implicacin de otras adipoquinas en el control de lahomeostasia energtica es mucho menos evidente, pero nopuede ser descartada. As, los receptores especficos de adi-ponectina se encuentran ampliamente distribuidos por elcerebro y la inyeccin intracerebroventricular (icv) de lamisma determina una reduccin del peso corporal debidoa un incremento del gasto energtico62, como tambin la deinterleuquina 6 (IL-6)63, al tiempo que se ha comunicado lainhibicin de la ingesta alimentaria tras la administracinicv de resistina62,64. Sin embargo, la implicacin fisiopato-lgica de estas adipoquinas en el control de la homeostasisenergtica dista de ser bien conocida.

Sensibilidad a la insulina: papel deadiponectina, visfatina, vaspina y omentina

La resistencia perifrica a la accin de la insulina, o resis-tencia a insulina (RI), fue postulada por Gerald Reaven comola base fisiopatolgica del resto de alteraciones metablicasasociadas a la obesidad y denominadas sndrome metablico(SM) o sndrome X65.

El papel desempenado por la cantidad y, de forma msimportante, la distribucin del TAB acumulado, en la gnesisde la RI ha sido estudiado profusamente, resaltando la espe-cial implicacin del TAB visceral en este proceso66. Uno delos determinantes mayores del desarrollo de RI asociada aobesidad es el cambio en el patrn de secrecin de adipoqui-nas por parte del TA de los pacientes obesos, especialmente



ninos. Entre las adipoquinas implicadas en la sensibilidad a laaccin de la insulina y la gnesis de RI se encuentran las cito-quinas proinflamatorias, incluyendo la resistina, pero muyparticularmente la adiponectina y las ms recientementecaracterizadas visfatina, vaspina y omentina.

Adiponectina

La adiponectina es un pptido de 30 kDa con un dominiosimilar al colgeno que permite la formacin de estructu-ras secundarias y terciarias. Est producida exclusivamentepor los adipocitos maduros, con mayor sntesis por parte deaquellos localizados en el TAB subcutneo respecto a los delTAB visceral. En el torrente circulatorio, los monmeros deadiponectina se unen formando homotrmeros que, a su vez,pueden conformar estructuras ms complejas, como hex-meros de, aproximadamente, 180 kDa (bajo peso molecular[LMW]) y polmeros (16-18 monmeros) de 400-600 kDa (altopeso molecular [HMW]). La forma HMW de la adiponectinaes la ms abundante en suero y se ha postulado como ladeterminante de las acciones metablicas fundamentales dela adiponectina. Por ejemplo, el grado de sensibilidad a laaccin perifrica de la insulina parece correlacionar mejorcon el cociente entre adiponectina HMW/total (SA) que conlos niveles totales (T) de adiponectina circulante6,31,67---70.

Posee 2 receptores especficos, adipoR1 y R2, distribui-dos de forma ubicua por el organismo, pero expresados deforma mayoritaria en el msculo y en el hgado, respecti-vamente. La activacin del adipoR1 muscular determina laestimulacin de la AMP-K (como tambin provoca la leptinapor medio de su receptor), lo que induce la proliferacin delPPAR- (peroxisome proliferator activated receptor alpha)y, como consecuencia, la expresin de enzimas implicadasen el catabolismo de los cidos grasos y en la captacin deglucosa. Adems, estimula la expresin y transporte hacia lamembrana celular del miocito, del transportador de glucosanmero 4 (Glut-4, al tiempo que modula directamente lasenalizacin del receptor de insulina. Por su parte, la esti-mulacin del receptor adipoR2 heptico y la subsiguienteactivacin de la AMP-K inhiben la gluconeognesis, mediantela modulacin de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa yde la fosfo-enol-piruvato descarboxilasa9. El TAB tambinrecibe la accin de la adiponectina, favoreciendo en l ladiferenciacin adipocitaria, la captacin de glucosa, la oxi-dacin de cidos grasos y la actividad lipoproten-lipasa71,72.En conjunto, los efectos de la adiponectina sobre el ms-culo, el hgado y el TAB resultan en un incremento de lasensibilidad a la captacin perifrica de glucosa inducida porinsulina y en la promocin de la oxidacin de cidos grasosy de un perfil de apoprotenas beneficioso6,31,67,70,73,74 (fig. 3A y B).

Existe evidencia de la implicacin de la adiponectinaen la regulacin del metabolismo de los hidratos de car-bono, que incluye la disminucin de los niveles sricos deesta adipoquina en pacientes afectados de diabetes melli-tus tipo 2 (DM2), de forma independiente de su gradode adiposidad. La deficiencia gentica de adiponectina seasocia al desarrollo de RI, mientras que su administra-cin a modelos experimentales aumenta la sensibilidad a laaccin de la insulina. Esta parece, adems, regular negativa-mente la expresin de adiponectina. Sin embargo, aunque la

influencia de la adiponectina sobre el metabolismo delos hidratos de carbono parece evidente, los datos dispo-nibles actualmente no permiten establecer una relacininequvoca entre los niveles de adiponectina y el grado desensibilidad a la insulina. De hecho, algunos autores senalanque esta adipoquina podra ser nicamente un marcador,ms que un componente activamente implicado en la modu-lacin de la sensibilidad a la insulina.

Al contrario que lo descrito anteriormente para la lep-tina, los niveles sricos de insulina se correlacionan de formainversa con el contenido corporal de TAB, observndoseniveles disminuidos de adiponectina en adultos obesos75.Sin embargo, existe controversia respecto a la influenciaque, sobre la adiponectina, ejerce la distribucin del TABcorporal entre sus depsitos, subcutneo y visceral68. Deforma interesante, la correlacin inversa existente entreel contenido graso corporal y los niveles circulantes deadiponectina no est presente a lo largo de toda la vidaextrauterina, al tiempo que se ve influida, tambin, porlos cambios estructurales y funcionales ejercidos sobre elTA por determinados tratamientos farmacolgicos (como lastiazolidinedionas)72.

En los RN, al igual que ocurre con la leptina, existeuna correlacin positiva entre los niveles de adiponec-tina, la edad gestacional y el peso en el momento delnacimiento41,76, opuesta a lo observado en adultos, con nive-les ms altos en los RN de sexo femenino41,77. En el momentodel nacimiento, los niveles de adiponectina srica duplicano incluso triplican los del adulto, con un posterior descensoy desaparicin de su correlacin positiva con el peso cor-poral hacia los 2 anos de vida extrauterina, coincidiendocon uno de los periodos de rpida adipognesis68. Su dimor-fismo sexual desaparece durante el periodo prepuberal48,68,pero vuelve a aparecer, de forma ms intensa, a partir dela media pubertad, con un descenso en los niveles exhibi-dos por los varones, probablemente como consecuencia delefecto inhibidor que, sobre la sntesis de adiponectina, ejer-cen los andrgenos y de la mayor acumulacin de TA visceralen el sexo masculino48,68,70,74,78.

En adolescentes obesos ya se observa la correlacin nega-tiva entre contenido graso corporal, RI y niveles circulantesde adiponectina, descrita en los adultos68,79,80. Sin embargo,mientras la asociacin negativa existente entre RI y adi-ponectina s que se observa ya en ninos prepuberales69,existen resultados contradictorios respecto a la correlacinexistente entre adiponectina e IMC en este periodo vital.Algunos estudios comunican la existencia de una correla-cin negativa80 o la ausencia de correlacin28 entre ambos.As como niveles de adiponectina total en ninos obesos tantoreducidos68,81 como similares28 a lo de sus coetneos delga-dos. Como comentamos con anterioridad, esto puede serdebido a la mayor capacidad del tejido para el recluta-miento de nuevos adipocitos desde los preadipocitos enestas edades tempranas de la vida, lo que podra permi-tir limitar la hipertrofia de los adipocitos preexistentes y,por lo tanto, el mantenimiento de una poblacin adipo-citaria de tamano adecuado, sin afectarse su capacidadpara la secrecin de adiponectina, al menos durante algntiempo26,27. De cualquier modo, el estudio especfico de loscomplejos de HMW-adiponectina ha mostrado que, inclusoen estas edades, la sntesis, secrecin y posterior procesa-miento postraduccional de la adiponectina se ve afectado,



PPAR-

PPAR-

Adiponectina

Adiponectina

-oxidacincidos grasos

AMP-K

R1

Insulina

R2

PEPCIK Gluc6P-asa

GLUT 4

AMP-K

captacin deglucosa


Gluconeognesis



PPAR- AMP-K

Lipoprotenlipasa

Lipoprotenlipasa

PPAR-

Expresin deapoprotenas

AMP-K

A

B

Figura 3 Representacin esquemtica de las principales acciones metablicas de la adiponectina sobre el metabolismo de loshidratos de carbono en el hgado y el msculo (A) y sobre el metabolismo lipdico en el hgado y los adipocitos (B). La estimulacindel receptor adipoR1 muscular determina la activacin de la quinasa dependiente de AMP (AMP-K) e induce la expresin de PPAR-(peroxisome proliferator activated receptor alpha) y, como consecuencia, la expresin de enzimas implicadas en la captacin deglucosa y en el catabolismo de los cidos grasos. Adems, la adiponectina estimula la expresin y externalizacin del transportadorde glucosa nmero 4 (Glut-4) en el miocito, al tiempo que modula directamente la actividad del receptor de insulina. La activacindel receptor adipoR2 y de la AMP-K hepticos inhibe la gluconeognesis mediante la modulacin de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa (Gluc6P-asa) y de la fosfo-enol-piruvato-descarboxilasa (PEPCK), estimulando la actividad de la lipoproten-lipasa ymodulando la expresin gnica de las apoprotenas. Finalmente, la adiponectina favorece la captacin de glucosa estimulada porinsulina, la oxidacin de cidos grasos y la actividad de la lipoproten-lipasa en los adipocitos del tejido adiposo blanco.

asociando un incremento de RI28. De forma interesante yanloga a las observaciones en adultos, la reduccin ponde-ral se asocia a un incremento de los niveles circulantes deadiponectina a cualquier edad, probablemente debido a unaoptimizacin del tamano de toda la poblacin adipocita-ria del nino y, secundariamente, de su patrn secretor deadipoquinas28,68.

La adiponectina producida por los adipocitos localizadosen el TA perivascular ejercen un efecto beneficioso inhi-biendo el desarrollo de arteriosclerosis mediante diversosmecanismos como son: la modulacin de la reactividad vas-cular dependiente del endotelio, inhibicin de la expresinde molculas de adhesin e inflamacin, inhibicin de la

formacin de clulas espumosas e inhibicin de las meta-loproteasas, responsables de la fractura de la placa deateroma67.

Se ha indicado que la hipoadiponectinemia asociada a laobesidad podra estar implicada en la generacin del estadode inflamacin de baja intensidad que acompana a la misma,sobre la base de su potencial efecto antiinflamatorio70 y suasociacin a niveles elevados de protena C reactiva (PCR),IL-6 y TNF-74. Contrariamente, la evidencia de un even-tual papel protector de la adiponectina frente al desarrollode esteatohepatitis no alcohlica en ninos es limitada68, sibien esto ha sido demostrado en el caso de los pacientesadultos70.



Visfatina/factor estimulador de coloniaspre-B-cell/nicotinamida-pfosforibosiltransferasa

La visfatina o NAMPT es un pptido de 52 kDa cuyo nombrederiva de la asuncin inicial de que su principal fuente deproduccin era el TAB de localizacin visceral. Se le ha pos-tulado un eventual efecto hipoglucemiante, al tiempo quelos estudios in vitro han mostrado que es capaz de inducirla fosforilacin del receptor de insulina y de sus sustratosrelacionados (IRS) 1 y 282. Esta caracterizacin inicial hizoprever un papel esencial de esta adipoquina en el vnculoentre la obesidad de predominio visceral y el desarrollode RI y DM2, reforzado posteriormente tras la demostra-cin de su implicacin en la secrecin de insulina83. Sinembargo, este pptido se encuentra en una concentracinmuy baja en el torrente circulatorio, y los estudios pos-teriores que han intentado caracterizar su relacin con elmetabolismo de los hidratos de carbono muestran resultadoscontradictorios84. Es ms, estudios recientes demuestranque la fuente fundamental de la visfatina no es el TA vis-ceral, sino los leucocitos, lo cual senala que sus accionesestaran mayoritariamente relacionadas con la inflamacin yno con la regulacin metablica85. Las mltiples incertidum-bres existentes respecto a la trascendencia fisiopatolgicay a las acciones de esta adipoquina han generado un ciertogrado de escepticismo respecto a su verdadera importanciafuncional86.

En adultos, se ha descrito la existencia de una corre-lacin positiva entre los niveles sricos de visfatina y elcontenido graso corporal, as como un descenso de los mis-mos tras la reduccin ponderal87. Sin embargo, la evidenciadisponible respecto a una eventual mayor produccin porparte del TA visceral es inconsistente83,88. Algunos autoressenalan que esta adipoquina podra ser, nicamente, unmar-cador de la cantidad total de TAB corporal. Ms an, elefecto de la reduccin ponderal sobre los niveles sricosde visfatina en adultos permanece en discusin debido a laexistencia de resultados contradictorios, mostrando tantosu disminucin89 como su aumento90 tras intervenciones deciruga baritrica.

Los niveles de visfatina durante el periodo fetal son ele-vados, probablemente debido a la transferencia maternay a la produccin placentaria91, habindose comunicadouna correlacin positiva de los mismos con el peso cor-poral, pero tanto en RN pretrminos como a trmino91,92.Esto concuerda con la mayora93,94, aunque no con todos95,los estudios en RN macrosmicos. Igualmente, el efecto dela restriccin del crecimiento intrauterino sobre los nive-les de visfatina es controvertido, y se han comunicado,en RN PEG, niveles de visfatina similares96 o superiores91

a los de los RN con PAEG. Una explicacin plausible paraestas discrepancias podra ser la existencia de dimor-fismo sexual, con niveles superiores comunicados en lasninas97.

Los estudios de los niveles de visfatina en ninos delga-dos son escasos85,98 y la mayor parte provienen del estudiode grupos de controles empleados en la comparacin conninos95,99. Estos estudios muestran una correlacin positivaentre visfatina e IMC, incluso en ninos delgados98, sin demos-tracin de dimorfismo sexual en la infancia o adolescencia,ni variaciones en sus niveles como consecuencia de la pro-gresin de la misma en ninguno de los 2 sexos85. Adems,

no se ha observado correlacin de los niveles de visfatinacon el crecimiento, ni con sus marcadores (IGF-I), ni con losesteroides sexuales85,98,99.

Se ha descrito la existencia de mayores concentracionessricas de visfatina en ninos obesos que en controles, ascomo una correlacin positiva de estos con el IMC y con losmarcadores surrogados del contenido graso corporal (leptinay R-LEP), en varias series de ninos y adolescentes85,100---102,as como especficamente en el periodo prepuberal103. Enestas edades, la correlacin de los niveles de visfatina conlos indicadores de adiposidad abdominal (permetro de lacintura) es incierta, lo cual parece indicar que dependen,fundamentalmente, de la cantidad total de grasa corporaly no de su distribucin100,103. La reduccin ponderal deter-mina un descenso inicial de visfatina103,104, que permaneceestable cuando esta se intensifica103.

Respecto al papel fisiopatolgico de la visfatina en laobesidad infantil, se ha descrito que la relacin existenteentre sus niveles y la alteracin del metabolismo de loshidratos de carbono est influida parcial, pero no comple-tamente, por el IMC. As, el descenso de los niveles devisfatina como consecuencia de la reduccin ponderal, para-lelo a la disminucin en el ndice HOMA de resistencia ala insulina, no est mediado exclusivamente por la dismi-nucin del contenido graso corporal, sino tambin por lamejora en la sensibilidad a insulina. De hecho, la insulinaparece disminuir, directamente, la sntesis y secrecin devisfatina105. Aunque la mayor parte de los estudios mues-tran que la correlacin existente entre visfatina e ndiceHOMA desaparece tras controlar el efecto del IMC102,103, ladisminucin de los niveles de visfatina a lo largo de un testde tolerancia oral a la glucosa (TTOG) parece estar vehi-culada por la insulina85,105, incrementndose este efectopor el efecto sensibilizante a la insulina de la reduccinponderal103. Este cuerpo de evidencia senala que, ya quelos ninos habitualmente no presentan alteraciones mayo-res del metabolismo de los hidratos de carbono, los niveleselevados de insulina en ninos obesos podran constituir unmecanismo de compensacin dirigido a mantener la homeos-tasia metablica a largo plazo, que se normalizara tras lareduccin ponderal. Por el contrario, el brusco incrementode la insulinemia que acontece en el TTOG determinara unadisminucin de este perfil favorable a la sensibilidad a lainsulina.

Tambin se ha senalado la existencia de una rela-cin entre la visfatina y el metabolismo lipdico, con elhallazgo de correlacin entre los niveles de cido ribonu-cleico mensajero de visfatina, tanto circulante como tisular,y los niveles de colesterol circulante en adultos delgados yobesos106. En los ninos, la correlacin entre visfatina y coles-terol circulante desaparece tras controlar el efecto ejercidopor el IMC99,103, por lo que se considera que puede ser unepifenmeno asociado a los cambios en este.

Finalmente, es conocido que la visfatina est produ-cida, fundamentalmente, por los leucocitos circulantes85 yla fraccin estromal del TAB bajo la influencia de estmulosproinflamatorios107,108. Adems, sus niveles se correlacio-nan positivamente con otras citoquinas proinflamatoriascomo IL-6103,109, TNF-98 o resistina103, independientementedel IMC. Esto enfatiza su contribucin a la generacindel estado inflamatorio de baja intensidad asociado a laobesidad.



Vaspina

La vaspina (visceral adipose-tissue derived serine proteaseinhibitor) es un pptido de 515 aminocidos pertenecientea la familia de las serpinas (serine protease inhibitor)110.En adultos humanos, su expresin se ha comprobado tantoen el TAB subcutneo, como en el visceral, postulndoseuna regulacin de la misma ejercida por el contenido grasocorporal y por el estatus de sensibilidad a insulina111,112.La administracin de vaspina reduce la RI, mejorando latolerancia a glucosa y la ingesta en ratones obesos113. Sinembargo, su mecanismo de accin y sus dianas molecula-res permanecen sin caracterizar110,112, por lo que su papelcomo sensibilizante endgeno a la accin de la insulina esmuy debatido.

Los niveles sricos de vaspina son superiores en las muje-res adultas respecto a los hombres112,114 y expresan unavariacin diurna relacionada con la ingesta115. Sin embargo,existen datos contradictorios referentes a la relacin entrelos niveles de vaspina, el IMC y las alteraciones del meta-bolismo de los hidratos de carbono en el hombre116,117, ascomo respecto a la influencia de la reduccin ponderal sobresus niveles circulantes106,114.

La informacin disponible respecto a vaspina en ninoses limitada. Los escasos estudios realizados en RN mues-tran que la vaspina es ya detectable en sangre de cordny que no muestra relacin con los niveles de insulina nicon el peso al nacimiento, sin existir diferencias entre RNPEG, con PAEG o macrosmicos94,118. El dimorfismo sexualobservado en adultos se establece durante la pubertad enninos sanos, observndose niveles estables en los ninos yprogresivamente ms altos en las ninas conforme progresael desarrollo puberal, sin relacin de los niveles de vaspinacon el IMC119.

Dos estudios recientes comunican la existencia de nive-les elevados de vaspina en ninos y adolescentes obesos120

y un descenso de los mismos tras tratamiento121. Sinembargo, los resultados relativos a la relacin entre vas-pina y el ndice HOMA o la insulinemia son conflictivos,comunicndose correlaciones tanto negativas119,121 comopositivas120 con los mismos. En el periodo prepuberal, losniveles de vaspina no muestran diferencias entre sexos,ni entre ninos con obesidad o normopeso, ni se modi-fican tras la reduccin ponderal en los primeros103. Msan, no se han podido establecer correlaciones significa-tivas entre vaspina, IMC, HOMA o insulinemia en ninosni en adultos sanos117, aunque s en pacientes con DM-2.Esto sugiere, al igual que hemos referido para la visfatina,que la ausencia de alteraciones mayores del metabolismode los hidratos de carbono en las cohortes ms jvenesestudiadas puede ser la causa de esta ausencia de corre-laciones.

La ingesta de glucosa determina una disminucin delos niveles de vaspina en ninos y adolescentes obesos ehiperinsulinmicos103,119, as como en modelos animales122,habindose observado un descenso en la vaspina srica enadultos sanos tras la ingesta115. Llama la atencin que estadisminucin de vaspina inducida por glucosa no se observen ninos y adolescentes normoinsulinmicos119, ni en ninosprepuberales tras la reduccin ponderal103, si bien en estosltimos s que exista correlacin entre las reas bajo lacurva de vaspina e insulina en el TTOG realizado tras la

reduccin ponderal, pero no en el realizado antes de lamisma103. Estas observaciones avalan la hiptesis de un sis-tema regulatorio complejo que implica una coordinacinentre el contenido graso corporal y el estatus de sensibilidada la insulina como principales reguladores de la secrecin devaspina.

Omentina

La omentina 1, tambin llamada intelectina123, es una adipo-quina de 313 aminocidos, producida mayoritariamente porla matriz estromal del TAB visceral124. Su anlogo, omentina2, comparte con ella un 83% de analoga en su composicinaminoacdica. Se han postulado 3 potenciales acciones parala omentina 1: a) incremento de la captacin de glucosamediada por insulina124,125; b) inhibicin de la inflamacin yangiognesis inducida por la PCR125, y c) vasodilatacin arte-rial. En conjunto, se le atribuye un papel protector frenteal SM.

En humanos adultos, sus niveles plasmticos y expresingnica aparecen disminuidos en la obesidad126 y en situa-ciones de RI127. En ninos y adolescentes, la informacindisponible es mnima, aunque se sabe que la omentina 1est presente ya en vida fetal, sin correlacionarse al naci-miento ni con el peso ni con los niveles de insulinemia128.En ninos prepuberales sanos (n = 161) se ha comunicado laasociacin de niveles elevados de omentina 1 con un peorperfil metablico (mayor ndice HOMA, triglicridos y ten-sin arterial), sin aparente influencia del sexo, de la edad odel IMC129.

Otras adipoquinas con implicacin en elmetabolismo de los hidratos de carbono

Se ha propuesto que muchas otras adipoquinas pueden estarimplicadas en la regulacin del metabolismo de los hidratosde carbono. Entre ellas se cuenta la apelina, para cuya aso-ciacin con el IMC o la RI en ninos no existe evidencia130,existiendo datos contradictorios en adolescentes131. Tam-bin se ha sugerido un papel de la protena fijadora deretinol nmero 4 (RBP4), con resultados contradictorios encuanto a su implicacin en el metabolismo hidrocarbonadoen la infancia y adolescencia; as como de la quimerina, sinestudios disponibles en ninos132.

Estado proinflamatorio de baja intensidad:adipoquinas proinflamatorias

El estado proinflamatorio descrito en relacin con laobesidad es consecuencia de mltiples factores ante-riormente descritos (cambios morfolgicos y funcionalesde los adipocitos y de las clulas del SMF contenidasen el estroma y modificacin del patrn de secrecinde adipoquinas)22,132,133. Ya hemos esbozado las accionesproinflamatorias (NAMPT/visfatina) y antiinflamatorias (adi-ponectina) de las adipoquinas clnicamente ms relevantesy especficas del TA. Junto a ellas, cabe destacar otras cito-quinas proinflamatorias que, si bien tambin se producen enel TA, su secrecin se produce, mayoritariamente, por partede las clulas del SMF de cualquier localizacin anatmica.



Por este motivo, su especificidad y utilidad comomarcadoresde la actividad endocrina del TA queda muy limitada.

Resistina

Esencial en el desarrollo de la RI asociada a obesidad enmodelos murinos, en el ser humano esta citoquina, per-teneciente a la familia FIZZ (found in inflammatory zone)ejerce un efecto fundamentalmente proinflamatorio. Estadiferencia responde, sobre todo, a la limitada homologaestructural entre especies (en torno al 60%) y, de forma msimportante, a la diferencia en su fuente de produccin prin-cipal: adipocitos en el ratn, clulas mononucleares en el serhumano134. De cualquier modo, recientes estudios de casosy controles en humanos han demostrado la existencia de unriesgo incrementado de desarrollo de DM2 en pacientes conniveles elevados de resistina135.

En RN, los niveles de resistina de los pretrmino sonsuperiores a los de los RN a trmino41, lo cual podra estarrelacionado con la mayor prevalencia de un entorno proin-flamatorio en estos embarazos136. Esto est avalado por elhallazgo de correlaciones positivas entre los niveles de resis-tina y los de otras citoquinas proinflamatorias en sangrede cordn, as como por el descenso de los mismos trasla administracin de corticoides antenatales41,137. Existenasimismo datos contradictorios referentes a la relacin exis-tente entre los niveles de resistina y el peso en el momentodel nacimiento, sin haberse demostrado relacin con losniveles de insulinemia41,118,137---139.

En ninos sanos, los niveles sricos de resistina son supe-riores en ninas a lo largo del desarrollo puberal48,140---142,existiendo correlacin de los mismos con los de estradiol141

y con el cociente leptina/R-LEP en ninas, pero no en elsexo masculino. En una gran serie que agrupaba ninos cony sin obesidad, la resistina demostr ser un marcador pocorobusto de obesidad o inflamacin, sin hallarse correlacincon los ndices de RI143.

Una vez ms, al comparar los niveles circulantes deresistina entre ninos obesos y controles, los resultados soncontradictorios, observndose niveles similares141,144 o supe-riores en los pacientes obesos28,145. Del mismo modo, sufluctuacin tras la reduccin ponderal144,146 o en respuestaa la actividad fsica146,147 son contradictorios, sin hallarsecorrelacin entre los niveles de resistina y las medicionesdirectas del contenido graso corporal, ni con los ndices deRI en ninos obesos28.

Interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa

La IL-6 y el TNF- son secretados, como la resistina, princi-palmente por las clulas del SMF de cualquier localizacin,aunque los adipocitos tambin sintetizan y secretan ambas,al tiempo que expresan sus receptores especficos. La pro-duccin de ambas citoquinas por los adipocitos es mayor enestados de obesidad6,148. El TNF- acta fundamentalmentede forma paracrina, circula en muy bajas concentracionesen suero y es de produccin ubicua, en contraste con la IL-6, para la que se estima que aproximadamente un tercio dela que circula en suero procede del TAB (fundamentalmentevisceral), habindose comunicado correlacin de los nivelesde esta con el IMC y los ndices de RI6,148,149. De cualquier

modo, incluso en pacientes con obesidad mrbida, los nive-les sricos de IL-6 estn prximos al lmite superior de lanormalidad, lo que limita su utilidad diagnstica6, si bienrecientemente se ha postulado la posibilidad de que seauno de los marcadores ms precoces del inicio de las alte-raciones asociadas al desarrollo de obesidad en sujetos msjvenes149.

Como ocurra con la resistina, los niveles de IL-6 sonmayores en RN pretrmino que en RN a trmino41. Sinembargo, los niveles de IL-6 ms bajos en RN PEG respecto aaquellos con PAEG podran estar influidos por su menor con-tenido graso corporal41. Por el contrario, en el mismo estudiono se observaron cambios en los niveles de TNF- en rela-cin con la edad gestacional ni con el peso en el momentodel nacimiento41. Esto puede verse influido, adems de porla accin preferentemente paracrina del TNF-, por la pola-rizacin del sistema inmunitario innato del RN hacia la IL-6en detrimento del TNF-150.

En ninos sanos, los niveles de IL-6 no difieren entre sexos,disminuyendo tanto en ninos como en ninas tras la instau-racin de la pubertad, con una correlacin negativa con losesteroides sexuales, cuyo efecto inhibidor sobre la produc-cin de IL-6 es conocido151,152. En cambio, los niveles deTNF- no varan significativamente a lo largo de la pubertad,ni muestran diferencias entre sexos153.

Los ninos obesos presentan niveles elevados de IL-6 y deTNF-28, en comparacin con ninos delgados y con aquellosespecialmente elevados en los pacientes con intoleranciaa los hidratos de carbono154. Ambas citoquinas muestranuna correlacin positiva con el IMC, reducindose los nive-les de IL-6 en un corto periodo de tiempo tras la reduccinponderal, mientras que los niveles de TNF- precisan unareduccin ponderal mantenida en el tiempo para experimen-tar dicho descenso28

Se han estudiado otras citoquinas proinflamatorias en laobesidad infantil, comunicndose la existencia de una corre-lacin negativa entre el IMC y los niveles sricos de IL-10(antagonista de las acciones de IL-6 y TNF-) en ninos155.Tambin se ha comprobado que los niveles de IL-1 e IL-8no muestran dimorfismo sexual a lo largo de la infancia oadolescencia en ninos sanos, pero que la primera disminuyey la segunda aumenta en los estadios finales del desarro-llo puberal28, aunque el significado de estos cambios y sueventual trascendencia en el desarrollo de obesidad son,actualmente, desconocidos.

Resumen y conclusiones

En este artculo especial hemos resumido el estado actualdel conocimiento referente a la dinmica de secrecin y a lasacciones de las adipoquinas en la infancia, concentrndonosen sus papeles en el control de la homeostasia energtica,regulacin metablica e inflamacin. Tambin hemos dis-cutido las particularidades de las mismas en estas etapasdel desarrollo, frente a los datos conocidos en el adulto, nosiempre extrapolables, as como la influencia ejercida porla duracin y el crecimiento durante el desarrollo intrau-terino y, posteriormente, extrauterino, y las modificacionesestablecidas por la instauracin de la obesidad en etapasprecoces de la vida.



Confiamos en que la lectura del mismo permita despren-der la conclusin evidente de que en el caso de la obesidad,como en el de muchas otras enfermedades, los ninos noson exclusivamente adultos pequenos. En particular, enel caso de la obesidad, esta diferencia es particularmenteimportante debido a la extraordinaria plasticidad de su TA,que les confiere caractersticas diferenciales que, a su vez,evolucionan conforme progresa el crecimiento y el des-arrollo puberal, con la influencia del sexo del nino. Enconsecuencia, la edad a la que se produce el establecimientode la obesidad, as como la intensidad de la misma, influyeen la estructura y funcin del TAB, constituyendo la secre-cin y las acciones de la adiponectina excelente ejemplo deello.

Finalmente, la documentacin de la presencia de lamayor parte de las adipoquinas durante la vida fetal, supapel en el equilibrio energtico y su influencia sobre pro-cesos fisiolgicos como el crecimiento y la pubertad, debendesterrar la catalogacin del TA como un rgano pasivo.As, teniendo en cuenta la existencia de diferencias funcio-nales entre los distintos depsitos de TAB sera prudenteconsiderar la existencia de distintos rganos adiposos queestablecen comunicacin bidireccional con el SNC, con losdiferentes ejes endocrinos y con toda la economa corporal,desempenando un papel extraordinariamente activo en elmantenimiento de la homeostasia corporal.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo se ha realizado con el apoyo econmico delFondo de Investigacin Sanitaria (PI09/91060 y PI01/00747);del CIBER de Fisiopatologa de la Obesidad y Nutricindel Instituto de Salud Carlos III; de la Fundacin MutuaMadrilena (AP2561/2008), y de la Fundacin Endocrinologay Nutricin. Gabriel . Martos-Moreno recibi un contratoposformacin sanitaria especializada (Ro Hortega) del Ins-tituto de Salud Carlos III (CM05/00100). Este trabajo recibifinanciacin del Programa Eminent Scholar del estado deOhio, que incluye una donacin de Milton & Lawrence Goll,por los proyectos del NIH DK075436-01, AG019899-06, y porla Diabetes Research Initiative y el BioMolecular Innovationand Technology Partnership de la Universidad de Ohio.

Bibliografa

1. Martos-Moreno GA, Argente J. Paediatric obesities: from child-hood to adolescence. An Pediatr (Barc). 2011;75:1---23.

2. Freedman DS, Khan LK, Serdula MK, Dietz WH, Srinivasan SR,Berenson GS. Inter-relationships among childhood BMI, child-hood height, and adult obesity: the Bogalusa Heart Study. IntJ Obes Relat Metab Disord. 2004;28:10---6.

3. Beilin L, Huang RC. Childhood obesity, hypertension, the meta-bolic syndrome and adult cardiovascular disease. Clin ExpPharmacol Physiol. 2008;35:409---11.

4. Camhi SM, Katzmarzyk PT, Broyles S, Srinivasan SR, Chen W,Bouchard C, et al. Predicting adult body mass index-specificmetabolic risk from childhood. Metab Syndr Relat Disord.2010;8:165---72.

5. Ogden CL, Carroll MD, Brian KK, Flegal KM. Prevalence of Obe-sity and Trends in Body Mass Index Among US Children andAdolescents, 1999-2010. JAMA. 2012;307:483---90.

6. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. JClin Endocrinol Metab. 2004;89:2548---56.

7. Ahima RS, Osei SY. Adipokines in obesity. Front Horm Res.2008;36:182---97.

8. Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Adipose tissue as an endo-crine organ. Mol Cell Endocrinol. 2010;316:129---39.

9. Martos-Moreno G, Barrios V, Chowen JA, Argente J. Adipo-kines in childhood obesity. En: Litwack G, editor. Vitamins &Hormones: Obesity, 91. Elsevier; 2012. En prensa.

10. Symonds ME, Mostyn A, Pearce S, Budge H, Stephenson T.Endocrine and nutritional regulation of fetal adipose tissuedevelopment. J Endocrinol. 2003;179:293---9.

11. Avram AS, Avram MM, James WD. Subcutaneous fat in nor-mal and diseased states: 2. Anatomy and physiology of whiteand brown adipose tissue. J Am Acad Dermatol. 2005;53:671---83.

12. Prins JB, ORahilly S. Regulation of adipose cell number in man.Clin Sci (Lond). 1997;92:3---11.

13. Feve B. Adipogenesis: cellular and molecular aspects. BestPract Res Clin Endocrinol Metab. 2005;19:483---99.

14. Cristancho AG, Lazar MA. Forming functional fat: a growingunderstanding of acipocyte differentiation. Nat Rev Endocri-nol. 2011;12:722---34.

15. Majka SM, Barak Y, Klemm DJ. Concise review: adipocyteorigins: weighing the possibilities. Stem Cells. 2011;29:1034---40.

16. Schffler A, Schlmerich J, Buechler C. The role of adi-potropins and the clinical importance of a potentialhypothalamic-pituitary-adipose axis. Nat Clin Pract EndocrinolMetab. 2006;2:374---83.

17. Flint DJ, Binart N, Boumard S, Kopchick JJ, Kelly P. Develop-mental aspects of adipose tissue in GH receptor and prolactinreceptor gene disrupted mice: site-specific effects upon proli-feration, differentiation and hormone sensitivity. J Endocrinol.2006;191:101---11.

18. del Rincon JP, Lida K, Gaylinn BD, McCurdy CE, Leitner JW,Barbour LA, et al. Growth hormone regulation of p85alphaexpression and phosphoinositide 3-kinase activity in adiposetissue: mechanism for growth hormone-mediated insulin resis-tance. Diabetes. 2007;56:1638---46.

19. Hausman DB, DiGirolamo M, Bartness TJ, Hausman GJ, MartinRJ. The biology of white adipocyte proliferation. Obes Rev.2001;2:239---54.

20. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatorychanges in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112:1785---8.

21. Coppack SW. Adipose tissue changes in obesity. Biochem SocTrans. 2005;33:1049---52.

22. Fain JN. Release of interleukins and other inflammatorycytokines by human adipose tissue is enhanced in obe-sity and primarily due to the nonfat cells. Vitam Horm.2006;74:443---77.

23. Skurk T, Alberti-Huber C, Herder C, Hausner H. Relationshipbetween adipocyte size and adipokine expression and secre-tion. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1023---33.

24. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokinesand chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med.2006;354:610---21.

25. Lumeng CN, Deyoung SM, Bodzin JL, Saltiel AR. Increasedinflammatory properties of adipose tissue macrophages recrui-ted during diet-induced obesity. Diabetes. 2007;56:16---23.

26. Tsuchida A, Yamauchi T, Kadowaki T. Nuclear receptors astargets for drug development: molecular mechanisms forregulation of obesity and insulin resistance by peroxisomeproliferator-activated receptor gamma, CREB-binding protein,and adiponectin. J Pharmacol Sci. 2005;97:164---70.



27. Spalding KL, Arner E, Westermark PO, Bernard S, Buchholz BA,Bergmann O, et al. Dynamics of fat cell turnover in humans.Nature. 2008;453:783---7.

28. Martos-Moreno G, Barrios V, Martnez G, Hawkins F, ArgenteJ. Effect of weight loss on high-molecular weight adiponectinin obese children. Obesity (Silver Spring). 2010;18:2288---94.

29. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, FriedmanJM. Positional cloning of the mouse obese gene and its humanhomologue. Nature. 1994;372:425---32.

30. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, DevosR, et al. Identification and expression cloning of a leptin recep-tor. OB-R Cell. 1995;83:1263---71.

31. Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy meta-bolism: review of pathobiochemical and clinical chemicalaspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. ClinChem. 2004;50:1511---25.

32. Gautron L, Elmquist JK. Sixteen years and counting: an updateon leptin in energy balance. J Clin Invest. 2011;121:2087---93.

33. Mantzoros CS, Magkos F, Brinkoetter M, Sienkiewicz E, Dar-deno TA, Kim SY, et al. Leptin in human physiology andpathophysiology. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011;301:567---84.

34. Denver RJ, Bonett RM, Boorse GC. Evolution of leptin structureand function. Neuroendocrinology. 2011;94:21---38.

35. Korner A, Kratzsch J, Kiess W. Adipocytokines: leptinthe clas-sical, resistinthe controversical, adiponectinthe promising,and more to come. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2005;19:525---46.

36. Sone M, Osamura RY. Leptin and the pituitary. Pituitary.2001;4:15---23.

37. Arch JR. Central regulation of energy balance: inputs, outputsand leptin resistance. Proc Nutr Soc. 2005;64:39---46.

38. Hahn TM, Breininger JF, Baskin DG, Schwartz MW. Coexpressionof Agrp and NPY in fasting-activated hypothalamic neurons.Nat Neurosci. 1998;1:271---2.

39. Ellacott KL, Cone RD. The central melanocortin system andthe integration of short- and long-term regulators of energyhomeostasis. Recent Prog Horm Res. 2004;59:395---408.

40. Gat-Yablonski G, Phillip M. Leptin and regulation of lineargrowth. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008;11:303---8.

41. Martos-Moreno GA, Barrios V, Senz de Pipan M, Pozo J,Dorronsoro I, Martnez-Biarge M, et al. Influence of prematurityand growth restriction on the adipokine profile. IGF1, and ghre-lin levels in cord blood: relationship with glucose metabolism.Eur J Endocrinol. 2009;161:381---9.

42. Lo HC, Tsao LY, Hsu WY, Chen HN, Yu WK, Chi CY. Rela-tion of cord serum levels of growth hormone, insulin-likegrowth factors, insulin-like growth factor binding proteins,leptin, and interleukin-6 with birth weight, birth length, andhead circumference in term and preterm neonates. Nutrition.2002;218:604---8.

43. Shekhawat PS, Garland JS, Shivpuri C, Mick GJ, Sasidharan P,Pelz CJ, et al. Neonatal cord blood leptin: its relationship tobirth weight, body mass index, maternal diabetes, and ste-roids. Pediatr Res. 1998;43:338---43.

44. Stoll-Becker S, Kreuder J, Reiss I, Etspler J, Blum WF, GortnerL. Influence of gestational age and intrauterine growth on lep-tin concentrations in venous cord blood of human newborns.Klin Pdiat. 2003;215:3---8.

45. Ong KK, Ahmed ML, Sherriff A, Woods KA, Watts A, Golding J,et al. Cord blood leptin is associated with size at birth andpredicts infancy weight gain in humans. ALSPAC Study Team.Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. J ClinEndocrinol Metab. 1999;84:1145---8.

46. Lepercq J, Challier JC, Guerre-Millo M, Cauzac M, Vidal H,Hauguel-de Mouzon S. Prenatal leptin production: evidencethat fetal adipose tissue produces leptin. J Clin EndocrinolMetab. 2001;86:2409---13.

47. Argente J, Barrios V, Chowen JA, Sinha MK, Considine RV. Lep-tin plasma levels in healthy Spanish children and adolescents,children with obesity, and adolescents with anorexia nervosaand bulimia nervosa. J Pediatr. 1997;131:833---8.

48. Martos-Moreno GA, Barrios V, Argente J. Normative data foradiponectin, resistin, interleukin 6, and leptin/receptor ratioin a healthy Spanish pediatric population: relationship with sexsteroids. Eur J Endocrinol. 2006;155:429---34.

49. Landt M, Parvin CA, Wong M. Leptin in cerebrospinal fluid fromchildren: correlation with plasma leptin, sexual dimorphism,and lack of protein binding. Clin Chem. 2000;46:854---8.

50. Misra M, Miller KK, Almazan C, Ramaswamy K, Aggarwal A,Herzog DB, et al. Hormonal and body composition predictorsof soluble leptin receptor, leptin, and free leptin index in ado-lescent girls with anorexia nervosa and controls and relation toinsulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3486---95.

51. Wilasco MI, Goldani HA, Dornelles CT, Maurer RL, KielingCO, Porowski M, et al. Ghrelin, leptin and insulin in healthychildren: Relationship with anthropometry, gender, and agedistribution. Regul Pept. 2012;173:21---6.

52. Wabitsch M, Blum WF, Muche R, Braun M, Hube F, Rascher W,et al. Contribution of androgens to the gender difference inleptin production in obese children and adolescents. J ClinInvest. 1997;100:808---13.

53. Reinehr T, Kratzsch J, Kiess W, Andler W. Circulating solu-ble leptin receptor, leptin, and insulin resistance beforeand after weight loss in obese children. Int J Obes (Lond).2005;29:1230---5.

54. Antunes H, Santos C, Carvalho S. Serum leptin levels in over-weight children and adolescents. Br J Nutr. 2008;28:1---5.

55. Landt M. Leptin binding and binding capacity in serum. ClinChem. 2000;46:379---84.

56. Koutkia P, Canavan B, Johnson ML, DePaoli A, Grinspoon S.Characterization of leptin pulse dynamics and relationship tofat mass, growth hormone, cortisol, and insulin. Am J PhysiolEndocrinol Metab. 2003;285:372---9.

57. Schwartz MW, Niswender KD. Adiposity signaling and bio-logical defense against weight gain: absence of protectionor central hormone resistance? J Clin Endocrinol Metab.2004;89:5889---97.

58. Murer SB, Knpfli BH, Aeberli I, Jung A, Wildhaber J,Wildhaber-Brooks J, et al. Baseline leptin and leptin reductionpredict improvements in metabolic variables and long-termfat loss in obese children and adolescents: a prospectivestudy of an inpatient weight-loss program. Am J Clin Nutr.2011;93:695---702.

59. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H,Wareham NJ, et al. Congenital leptin deficiency is asso-ciated with severe early-onset obesity in humans. Nature.1997;387:903---8.

60. Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S, Kimber W, Matarese G,Keogh JM, et al. Clinical and molecular genetic spectrum ofcongenital deficiency of the leptin receptor. N Engl J Med.2007;356:237---47.

61. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, Keogh JM, Lawrence E,Agwu C, et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cellhyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunc-tion of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest.2002;110:1093---103.

62. Ahima RS, Qi Y, Singhal NS, Jackson MB, Scherer PE. Brainadipocytokine action and metabolic regulation. Diabetes.2006;55:145---54.

63. Wallenius K, Wallenius V, Sunter D, Dickson SL, JanssonJO. Intracerebroventricular interleukin-6 treatment decreasesbody fat in rats. Biochem Biophys Res Com. 2002;293:560---5.

64. Tovar S, Nogueiras R, Tung LY, Castaneda TR, Vzquez MJ,Morris A, et al. Central administration of resistin promotesshort-term satiety in rats. Eur J Endocrinol. 2005;153:R1---5.



65. Reaven GM. Banting lecture, role of insulin resistance in humandisease. Diabetes. 1988;37:1595---607.

66. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tis-sue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev.2000;21:697---738.

67. Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin recep-tors. Endocr Rev. 2005;26:439---51.

68. Jeffery AN, Murphy MJ, Metcalf BS, Hosking J, Voss LD,English P, et al. Adiponectin in childhood. Int J Pediatr Obes.2008;3:130---40.

69. Pajvani UB, Hawkins M, Combs TP, Rajala MW, DoebberT, Berger JP, et al. Complex distribution, not absoluteamount of adiponectin, correlates with thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity. J Biol Chem.2004;279:12152---62.

70. Matsuzawa Y. Adiponectin: a key player in obesity relateddisorders. Curr Pharm Des. 2010;16:1896---901.

71. Chinetti-Gbaguidi G, Fruchart JC, Staels B. Role of the PPARfamily of nuclear receptors in the regulation of metabolic andcardiovascular homeostasis: new approaches to therapy. CurrOpin Pharmacol. 2005;5:177---83.

72. Yu YH, Ginsberg HN. Adipocyte signaling and lipid homeos-tasis: sequelae of insulin-resistant adipose tissue. Circ Res.2005;96:1042---52.

73. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S,et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidia-betic metabolic effects. Nature. 2003;423:762---9.

74. Sowers JR. Endocrine functions of adipose tissue: focus onadiponectin. Clin Cornerstone. 2008;9:32---40.

75. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, MiyagawaJ, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific pro-tein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun.1999;257:79---83.

76. Kajantie E, Hytinantti T, Hovi P, Andersson S. Cord plasma adi-ponectin: a 20-fold rise between 24 weeks gestation and term.J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4031---6.

77. Lau SM, Hng TM, de Vries B, McLean M, Cheung NW. Sexualdimorphism of high molecular weight adiponectin in cordblood. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70:500---1.

78. Bottner A, Kratzsch J, Muller G, Kapellen TM, Bluher S,Keller E, et al. Gender differences of adiponectin levels deve-lop during the progression of puberty and are related toserum androgen levels. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4053---61.

79. Oh DK, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin in health and disease.Diabetes Obes Metab. 2007;9:282---9.

80. Nishimura R, Sano H, Matsudaira T, Miyashita Y, MorimotoA, Shirasawa T, et al. Childhood obesity and its relation toserum adiponectin and leptin: a report from a population-based study. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:245---50.

81. Valle M, Martos R, Gascn F, Canete R, Zafra MA, Morales R.Low-grade systemic inflammation, hypoadiponectinemia and ahigh concentration of leptin are present in very young obesechildren, and correlate with metabolic syndrome. DiabetesMetab. 2005;31:55---62.

82. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tanaka M,Kishimoto K, et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fatthat mimics the effects of insulin. Science. 2005;307:426---30.

83. Revollo JR, Krner A, Mills KF, Satoh A, Wang T, Garten A,et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in betacells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab.2007;2:363---75.

84. Saddi-Rosa P, Oliveira CS, Giuffrida FM, Reis AF. Visfatin, glu-cose metabolism and vascular disease: a review of evidence.Diabetol Metab Syndr. 2010;2:21.

85. Friebe D, Neef M, Kratzsch J, Erbs S, Dittrich K, Garten A,et al. Leucocytes are a major source of circulating nicoti-namide phosphoribosyltransferase (NAMPT)/pre-B cell colony

(PBEF)/visfatin linking obesity and inflammation in humans.Diabetologia. 2011;54:1200---11.

86. Rosen ED, Spiegelman BM. Adipocytes as regulators of energybalance and glucose homeostasis. Nature. 2006;444:847---53.

87. Haider DG, Schindler K, Schaller G, Prager G, Wolzt M, LudvikB. Increased plasma visfatin concentrations in morbidly obesesubjects are reduced after gastric banding. J Clin EndocrinolMetab. 2006;91:1578---81.

88. Berndt J, Klting N, Kralisch S, Kovacs P, Fasshauer M, Schn,et al. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specificmRNA expression in humans. Diabetes. 2005;54:2911---6.

89. Manco M, Fernandez-Real JM, Equitani F, Vendrell J, Valera-Mora ME, Nanni G, et al. Effect of massive weight loss oninflammatory adipocytokines and the innate immune sys-tem in morbidly obese women. J Clin Endocrinol Metab.2007;92:483---90.

90. Krzyzanowska K, Mittermayer F, Krugluger W, Kopp HP, Schernt-haner G. Increase in visfatin after weight loss inducedby gastroplastic surgery. Obesity (Silver Spring). 2006;14:1886---9.

91. Malamitsi-Puchner A, Briana DD, Boutsikou M, KouskouniE, Hassiakos D, Gourgiotis D. Perinatal circulating visfa-tin levels in intrauterine growth restriction. Pediatrics.2007;119:1314---8.

92. Siahanidou T, Margeli A, Kappis A, Papassotiriou I, MandylaH. Circulating visfatin levels in healthy preterm infants areindependently associated with high-density lipoprotein choles-terol levels and dietary long-chain polyunsaturated fatty acids.Metabolism. 2011;60:389---93.

93. Meral C, Cekmez F, Pirgon O, Asya-Tanju I, Metin-Ipcioglu O,Karademir F, et al. The relationship between serum visfatin,adiponectin, and insulin sensitivity markers in neonates afterbirth. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011;24:166---70.

94. Cekmez F, Canpolat FE, Pirgon O, Cetinkaya M, Aydinoz S,Suleymanoglu S, et al. Apelin, vaspin, visfatin and adiponec-tin in large for gestational age infants with insulin resistance.Cytokine. 2011;56:387---91.

95. Evagelidou EN, Giapros VI, Challa AS, Cholevas VK, Vart-holomatos GA, Siomou EC, et al. Prothrombotic state,cardiovascular, and metabolic syndrome risk factors in prepu-bertal children born large for gestational age. Diabetes Care.2010;33:2468---70.

96. Mazaki-Tovi S, Vaisbuch E, Romero R, Kusanovic JP, Chaiwo-rapongsa T, Kim SK, et al. Maternal and neonatal circulatingvisfatin concentrations in patients with pre-eclampsia and asmall-for-gestational age neonate. J Matern Fetal NeonatalMed. 2010;23:1119---28.

97. Ibnez L, Sebastiani G, Lpez-Bermejo A, Daz M, Gmez-RoigMD, de Zegher F. Gender specificity of body adiposity and circu-lating adiponectin, visfatin, insulin, and insulin growth factor-Iat term birth: relation to prenatal growth. J Clin EndocrinolMetab. 2008;93:2774---8.

98. Dedoussis GV, Kapiri A, Samara A, Dimitriadis D, Lambert D,Pfister M, et al. Visfatin: the link between inflammation andchildhood obesity. Diabetes Care. 2009;32:71.

99. Jin H, Jiang B, Tang J, Lu W, Wang W, Zhou L, et al. Serumvisfatin concentrations in obese adolescents and its correlationwith age and high-density lipoprotein cholesterol. Diabetes ResClin Pract. 2008;79:412---8.

100. Haider DG, Holzer G, Schaller G, Weghuber D, Widhalm K, Wag-ner O, et al. The adipokine visfatin is markedly elevated inobese children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43:548---9.

101. Araki S, Dobashi K, Kubo K, Kawagoe R, Yamamoto Y, KawadaY, et al. Plasma visfatin concentration as a surrogate markerfor visceral fat accumulation in obese children. Obesity (SilverSpring). 2008;16:384---8.

102. Kolsgaard ML, Wangensteen T, Brunborg C, Joner G, HolvenKB, Halvorsen B, et al. Elevated visfatin levels in overweight



and obese children and adolescents with metabolic syndrome.Scand J Clin Lab Invest. 2009;69:858---64.

103. Martos-Moreno G, Kratzsch J, Krner A, Barrios V, Hawkins F,Kiess W, et al. Serum visfatin and vaspin levels in prepuber-tal children: effect of obesity and weight loss after behaviormodifications on their secretion and relationship with glucosemetabolism. Int J Obes (Lond). 2011;35:1355---62.

104. Krzystek-Korpacka M, Patryn E, Bednarz-Misa I, Hotowy K,Noczynska A. Visfatin in juvenile obesity - the effect ofobesity intervention and sex. Eur J Clin Invest. 2011;41:1284---91.

105. Bala M, Martin J, Kopp A, Hanses F, Buechler C, Schffler A.In vivo suppression of visfatin by oral glucose uptake: evidencefor a novel incretin-like effect by glucagon-like peptide-1(GLP-1). J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2493---501.

106. Chang YC, Chang TJ, Lee WJ, Chuang LM. The relationshipof visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor/nicotinamidephosphoribosyltransferase in adipose tissue with inflamma-tion, insulin resistance, and plasma lipids. Metabolism.2010;59:93---9.

107. Curat CA, Wegner V, Sengens C, Miranville A, Tonus C, Busse R,et al. Macrophages in human visceral adipose tissue: increasedaccumulation in obesity and a source of resistin and visfatin.Diabetologia. 2006;49:744---7.

108. Dedoussis GV, Kapiri A, Kalogeropoulos N, Samara A, Dimi-triadis D, Lambert D, et al. Adipokine expression in adiposetissue and in peripheral blood mononuclear cells in children,Correlation with BMI and fatty acid content. Clin Chim Acta.2009;410:85---9.

109. Romanowska A, Lebensztejn DM. Evaluation of serum visfa-tin concentrations in children with nonalcoholic fatty liverdisease. Pol Merkur Lekarski. 2010;28:459---61.

110. Li Q, Chen R, Moriya J, Yamakawa J, Sumino H, Kanda T,et al. A novel adipocytokine, visceral adipose tissue-derivedSerine Protease Inhibitor (Vaspin), and Obesity. J Int Med Res.2008;36:625---9.

111. Klting N, Berndt J, Kralisch S, Kovacs P, Fasshauer M, SchnMR, et al. Vaspin gene expression in human adipose tissue:association with obesity and type 2 diabetes. Biochem BiophysRes Com. 2006;339:430---6.

112. Blher M. Vaspin in obesity and diabetes: pathophysiologicaland clinical significance. Endocrine. 2012;41:176---82.

113. Hida K, Wada J, Eguchi J, Zhang H, Baba M, Seida A, et al. Vis-ceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a uniqueinsulin-sensitizing adipocytokine in obesity. Proc Natl Acad SciU S A. 2005;102:10610---5.

114. Youn BS, Klting N, Kratzsch J, Lee N, Park JW, Song ES, et al.Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 dia-betes. Diabetes. 2008;57:372---7.

115. Jeong E, Youn BS, Kim DW, Kim EH, Park JW, Namkoong C,et al. Circadian rhythm of serum vaspin in healthy male volun-teers: relation to meals. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1869---75.

116. Ye Y, Hou XH, Pan XP, Lu JX, Jia WP. Serum vaspin level in rela-tion to postprandial plasma glucose concentration in subjectswith diabetes. Chin Med J. 2009;122:2530---3.

117. von Loeffelholz C, Mhlig M, Arafat AM, Isken F, Spranger J,Mai K, et al. Circulating vaspin is unrelated to insulin sensi-tivity in a cohort of nondiabetic humans. Eur J Endocrinol.2010;162:507---13.

118. Briana DD, Boutsikou M, Baka S, Gourgiotis D, MarmarinosA, Liosi S, et al. Omentin-1 and vaspin are present in thefetus and neonate, and perinatal concentrations are simi-lar in normal and growth-restricted pregnancies. Metabolism.2011;60:486---90.

119. Krner A, Neef M, Friebe D, Erbs S, Kratzsch J, Dittrich K, et al.Vaspin is related to gender, puberty and deteriorating insulinsensitivity in children. Int J Obes (Lond). 2011;35:578---86.

120. Suleymanoglu S, Tascilar E, Pirgon O, Tapan S, Meral C, AbaciA. Vaspin and its correlation with insulin sensitivity indices inobese children. Diabetes Res Clin Pract. 2009;84:325---8.

121. Lee MK, Jekal Y, Im JA, Kim E, Lee SH, Park JH, et al. Redu-ced serum vaspin concentrations in obese children followingshort-term intensive lifestyle modification. Clin Chim Acta.2010;411:381---5.

122. Gonzlez CR, Caminos JE, Vzquez MJ, Garcs MF, Cepeda LA,Angel A, et al. Regulation of visceral adipose tissue-derivedserine protease inhibitor by nutritional status, metformin, gen-der and pituitary factors in rat white adipose tissue. J Physiol.2009;587:3741---50.

123. Schffler A, Neumeier M, Herfarth H, Frst A, SchlmerichJ, Bchler C. Genomic structure of human omentin, a newadipocytokine expressed in omental adipose tissue. BiochimBiophys Acta. 2005;1732:96---102.

124. Yang RZ, Lee MJ, Hu H, Pray J, Wu HB, Hansen BC, et al.Identification of omentin as a novel depot-specific adipo-kine in human adipose tissue: possible role in modulatinginsulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;290:1253---61.

125. Tan BK, Adya R, Randeva HS. Omentin: a novel link betweeninflammation, diabesity, and cardiovascular disease. TrendsCardiovasc Med. 2010;20:143---8.

126. de Souza-Batista CM, Yang RZ, Lee MJ, Glynn NM, Yu DZ, Pray J,et al. Omentin plasma levels and gene expression are decrea-sed in obesity. Diabetes. 2007;56:1655---61.

127. Moreno-Navarrete JM, Cataln V, Ortega F, Gmez-Ambrosi J,Ricart W, Frhbeck G, et al. Circulating omentin concentrationincreases after weight loss. Nutr Metab (Lond). 2010;9:27, 7.

128. Briana DD, Boutsikou M, Baka S, Gourgiotis D, Marmarinos A,Hassiakos D, et al. Perinatal changes of plasma resistin con-centrations in pregnancies with normal and restricted fetalgrowth. Neonatology. 2008;93:153---7.

129. Prats-Puig A, Bassols J, Bargall E, Mas-Parareda M, Ribot R,Soriano-Rodrguez P, et al. Toward an early marker of meta-bolic dysfunction: omentin-1 in prepubertal children. Obesity(Silver Spring). 2011;19:1905---7.

130. Reinehr T, Woelfle J, Roth CL. Lack of association bet-ween apelin, insulin resistance, cardiovascular risk factors,and obesity in children: a longitudinal analysis. Metabolism.2011;60:1349---54.

131. Castan-Laurell I, Dray C, Attan C, Duparc T, Knauf C, Valet P.Apelin, diabetes, and obesity. Endocrine. 2011;40:1---9.

132. Rabe K, Lehrke M, Parhofer KG, Broedl UC. Adipokines andinsulin resistance. Mol Med. 2008;14:741---51.

133. Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechanisms in the regula-tion of insulin resistance. Mol Med. 2008;14:222---31.

134. Schwartz DR, Lazar MA. Human resistin: found in trans-lation from mouse to man. Trends Endocrinol Metab.2011;22:259---65.

135. Chen BH, Song Y, Ding EL, Roberts CK, Manson JE, Rifai N, et al.Circulating levels of resistin and risk of type 2 diabetes in menand women: results from two prospective cohorts. DiabetesCare. 2009;32:329---34.

136. Gursoy T, Aliefendioglu D, Caglayan O, Aktas A, Ovali F. Resistinlevels in preterms: are they influenced by fetal inflammatorycourse? J Perinatol. 2011;31:171---5.

137. Gohlke BC, Bartmann P, Fimmers R, Huber A, Hecher K,Roth CL. Fetal adiponectin and resistin in correlation withbirth weight difference in monozygotic twins with discordantgrowth. Horm Res. 2008;69:37---44.

138. Wang J, Shang LX, Dong X, Wang X, Wu N, Wang SH, et al. Rela-tionship of adiponectin and resistin levels in umbilical serum,maternal serum and placenta with neonatal birth weight. AustN Z J Obstet Gynaecol. 2010;50:432---8.

139. Mam C, Marseglia L, Manganaro R, Saitta G, Martino F, Gar-gano R, et al. Serum levels of resistin and its correlation with



adiponectin and insulin in healthy full term neonates. EarlyHum Dev. 2009;85:37---40.

140. Yannakoulia M, Yiannakouris N, Bluher S, Matalas AL, Klimis-Zacas D, Mantzoros CS. Body fat mass and macronutrientintake in relation to circulating soluble leptin receptor,free leptin index, adiponectin, and resistin concentrationsin healthy humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1730---6.

141. Gerber M, Boettner A, Seidel B, Lammert A, Br J, SchusterE, et al. Serum resistin levels of obese and lean children andadolescents: biochemical analysis and clinical relevance. J ClinEndocrinol Metab. 2005;90:4503---9.

142. Tadokoro N, Shinomiya M, Yoshinaga M, Takahashi H, MatsuokaK, Miyashita Y, et al. Visceral fat accumulation in Japanesehigh school students and related atherosclerotic risk factors.J Atheroscler Thromb. 2010;17:546---57.

143. Li M, Fisette A, Zhao XY, Deng JY, Mi J, Cianflone K. Serumresistin correlates with central obesity but weakly with insu-lin resistance in Chinese children and adolescents. Int J Obes(Lond). 2009;33:424---39.

144. Reinehr T, Roth CL, Menke T, Andler W. Resistin concentra-tions before and after weight loss in obese children. Int J Obes(Lond). 2006;30:297---301.

145. Rubin DA, McMurray RG, Harrell JS, Hackney AC, Thorpe DE,Haqq AM. The association between insulin resistance and cyto-kines in adolescents: the role of weight status and exercise.Metabolism. 2008;57:683---90.

146. Jones TE, Basilio JL, Brophy PM, McCammon MR, Hickner RC.Long-term exercise training in overweight adolescents impro-ves plasma peptide YY and resistin. Obesity (Silver Spring).2009;17:1189---95.

147. Elloumi M, Ben-Ounis O, Makni E, Van Praagh E, Tabka Z,Lac G. Effect of individualized weight-loss programmes on

adiponectin, leptin and resistin levels in obese adolescentboys. Acta Paediatr. 2009;98:1487---93.

148. Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS. Omental and subcutaneousadipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depotdifference and regulation by glucocorticoid. J Clin EndocrinolMetab. 1998;83:847---50.

149. Stelzer I, Zelzer S, Raggam RB, Prller F, Truschnig-Wilders M,Meinitzer A, et al. Link between leptin and interleukin-6 levelsin the initial phase of obesity related inflammation. Transl Res.2012;159

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