Alteraciones no malignas de los leucocitos

Alteraciones no malignas y malignas de los leucocitos Jorge Pea CarmeloUPeU

Alteraciones no malignas de los leucocitos Alteraciones cualitativas : Trastorno funcional de los fagocitos Sospechar cuando hay infecciones a repeticin.Defectos funcionales de los granulocitos : Defectos en la adhesin , quimiotaxis , metabolismo oxidativo, grnulos de los lisosomas.Defectos funcionales de los linfocitos : Defectos en la expresin de MHC, deficiencia de activacin y funcin de clulas TAlteraciones Cuantitativas :Neutrofilia, neutropenia, eosinofilia, basofilia, linfocitosis , linfopenia y monocitosis

Alteraciones cuantitativas NEUTROFILOS 50-60% de los leucocitos circulantes(2.000-7.000 neutrfilos/L)Neutrofilia Neutrfilos en sangre perifrica (>7.500/L)Mecanismos : Incremento de la movilizacin de neutrfilos desde las reservas de la mdula sea o desde las clulas perifricas marginalesTrastorno en la migracin de neutrfilos hacia los tejidos perifricosExpansin de la poblacin celular debido a un aumento de la actividad mittica

Causas de Neutrofilia NeutrofiliaAsociada a infecciones Bacterias : Staphylococcus, Streptococcus, Gonococcus y MeningococcusAsociado a la produccin de mediadores pro-inflamatorios principalmente IL-6 e IL-8.Asociada a inflamacin IAM , Gota , fiebre reumtica y enfermedades del colgenoNeutrofilia fisiolgica Embarazo , recin nacidos, ejercicio intensoAsociada a glucocorticcoides.Neutropenia Disminucin del recuento absoluto de neutrfilos bajo 1.500/LClasificacin:

Segn su origen : Adquiridas Congenitas Neutropenia Asociada a medicamentos Supresin de la mdula sea o por la destruccin perifrica de neutrfilosDosis dependiente Recuperacin : 2 semanas de suspendido la noxa.Neutropenia infecciosa Mayora de las ocasiones la etiologa es viralBacterias que causan neutropenia(salmonellas, brucellas, bacterias Gram negativas y micobacterias)Asociada a enfermedades hematolgicas.Leucemias agudas, aplasia medular adquirida, sndromes mielodisplsticos,mieloptisis.Eosinofilos Eosinofilia Recuento de eosinfilos superior a 700 clulas/LCausas :

Linfocitos Linfocitosis Recuento de linfocitos superior a 4.500/L.Causas de linfocitosis:

Linfopenia Recuento de linfocitos a cifras menores de 1.500/LCausas de linfopenia : Inmunodeficiencias de linfocitos B o T, SIDA.Destruccin de linfocitos: radioterapia, quimioterapia.Enfermedades hematolgicas: linfoma de Hodgkin, aplasia medular, policitemia veraQuimioterapia y radiacin ultravioletaapoptosis mediante alteracin directa de las mitocondrias, sin necesidad de receptoresSndrome mieloproliferativos Alteracin clonal cuya diana es la clula stem.Son alteraciones neoplsicas que afectan a la serie mieloideTodas presentan panmielosis en sangre perifrica , aunque con un predominio especifico en cada entidad.Puede haber interconversion entre los SMP crnicosny tambin puede haber transformacin a leucemia aguda Tienen un curso inicialmente crnico.Pueden producir hematopoyesis extramedular Clasificacin de las enfermedades mieloproliferativas

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Cromosoma Filadelfia (Ph)

Cromosoma filadelfia Translocacin balanceada recproca entre los brazos largos de los cromosomas 22 y 9.Actividad incrementada tirosina cinasa Mayor crecimiento y proliferacin celular No es exclusivo de LMC, 20% de leucemias linfoblasticas agudas B del adulto son Ph(+).

Leucemia mieloide crnica Predomina en adultos entre los 40-50 aos (15 20%).Varones : mujeres (3:2)No se ha encontrado una correlacin clara con la exposicin a frmacos citotxicos y no hay evidencia que sugiera una causa vrica.La clula proliferante no es una en especialLa proliferacin de clulas se correlaciona con crecimiento esplnico.Signos y sntomas Los diagnsticos en etapas iniciales suelen hacerse en pactes. asintomticos.Debilidad (50-55%)Hiporexia (35-40 %)Prdida de peso (35-40 %)Molestias abdominales (30-35%).Esplenomegalia (95%)Ocasionalmente purpura o fiebre.Manifestaciones hematolgicas Al diagnostico : Leucocitosis con aumento de las formas maduras e inmaduras de granulocitos Trombocitosis Anemia moderada.Medula osea : hipercelular , blastos menor 5 %.Durante la evolucin : Anemia cada vez ms intensa Plaquetopenia Leucocitosis. Con mayor proprcion de blastos

Etapas evolutivas Fase crnica o indolente: dura aproximadamente entre 2 y 6 aos.Fase de aceleracin: dura meses y desemboca en la siguiente fase.Fase de crisis blastica: dura semanas o pocos meses, y es como una leucemia aguda

Otros hallazgos de laboratorioHiperuricemia Uricosuria

Procedimientos diagnsticos Estudios citogenticos Alta especificidad y baja sensibilidadSe debe hace en medula sea extrada con heparina.95% de los casos se detecta la t(9;22) (q34; q11).Puede haber evolucin clonal :

Diagnstico diferencial LMC atpica: no se detecra la t(9;22) ni el producto BCR-ABL , se presenta en mayor edad.Leucemia mielomonocltica cronica: se caracteriza por monocitosis importante.Leucemia mielomonocitica crnica juvenil: menores de 5 aos.Leucemia neutrofilica crnica: cursa con leucocitosis a base de neutrfilos Factores mal pronostico Edad mas avanzadaMayor tamao del bazoTrombocitosis intensaPorcentaje de blastos en sangre perifricaTratamiento Primeros objetivos : reducir la carga tumoralBusulfan ( a largo plazo induce fibrosis pulmonar).Hidroxiurea.Interfern alfa : til en la fase crnica.Remisin citogentica completaInhiben a la enzima cinasa de tirosinaImatinib 400 mg/diaNilotinib 300 mg/12h.Dasatinib 100 mg/dia.

Imatinib

Biodisponibilidad VO : 98%.Vida media 18 horas y su metabolito activo 40 horas.Metabolismo heptico

Imatinib Recomendaciones Ingerir con algn alimento y abundante agua Solicitar pruebas de funcin heptica al iniciar tto. Y cada mes.Reacciones adversas :Mielosupresion , anorexia , insomnio, cefalea , edema palpebral , diarrea , nauseas , vmitos .Respuesta al tratamiento

Policitemia Vera Incremento de La masa eritrocitaria junto a una elevacin mas moderada de granulocitos y plaquetas.Hipersensibilidad de las clulas progenitoras eritroides a la accin de la eritropoyetina.Mediana de edad al momento del diagnstico es de 60 aosClnica

Eritromelalgia Quemazn dolorosa y enrojecimiento en extremidades inferioresClnica Sndrome de hiperviscosidadVrtigo, Cefalea, Acfenos y Trastornos Visuales. Ditesis hemorrgica o trombotica Esplenomegalia Hepatomegalia Complicaciones tromboticas arteriales y venosas.Datos de laboratorio Aumento de la concentracin de Hb (vara entre 18 y 24 g/100 ml) Hto (>60% )Incremento de la viscosidad 4 a 8 veces mayorLeucocitosis moderada sin mieloblastosTrombocitosis (> 450000)Las cifras de eritropoyetina pueden ser normales o reducidasAlteraciones citogenticas al momento del diagnsticoCriterios Dx. OMS 2008Criterios mayores Hb > 18.5 g/dl varones y 16,5 g/dl en mujeres Presencia de mutaciones del gen JAK2Criterios menores Biopsia de medula sea hipercelular con hiperplasia trilinealNiveles sricos de eritropoyetina bajosCrecimiento endgeno de colonias eritroides in vitroCriterios grupo de estudios PV

Diagnostico diferencial Evolucin Disminucin de la eritropoyesis y el desarrollo de mielofibrosis(25%)Anemia Leucocitosis (cuadro leucoeritroblastico).Esplenomegalia progresiva Aumento del tejido fibroso de la medula sea. Evolucin a leucemia mieloblstica aguda(10%).Tratamiento Flebotomias : hasta Hto menor de 45%.puede ser cada 3 dias.Hidroxiurea : inhibe la sntesis de DNA y no eleva el riesgo de inducir leucemia secundaria.Tto. Antitrombotico : AAS(80 100 mg/dia).Alopurinol : disminuir el acido Urico.Trombocitosis esencial Trastorno mieloproliferativo clonal tiene expresin fenotpica, sobre todo en las lneas de megacariocitos y plaquetas, pero afecta a todas las clulas sanguneas.Incremento en la cifra de plaquetas junto a hiperplasia megacariocitica en la medula sea2 casos/100000, a los 60 aos , mayor en mujeres.Clnica Asintomticos (50%).Hemorrgicas (tubo digestivo y la mucosa nasal)Trombticas (mayormente trombosis arterial).Ataque isqumico transitorio o incluso infarto cerebralIsquemia coronariaClaudicacin intermitenteEritromelalgiaEsplenomegalia (10%)Hepatomegalia (10-15%).

Criterios Diagnsticos WHO 2008 para TE

Diagnostico diferencial de trombocitosis esencial

Factores de riesgo para decidir tratamientoTratamiento Alto riesgo : Tratamiento citoreductor (plquetas menor de 400000).HidroxiureaAnagrelida : En caso de resistencia o mala toleranciainhibe selectivamente la trombopoyesis, adems de tener accin antiagregante.Interferon alfa.Tratamiento Bajo riesgo : Asintomticos : No iniciar tratamiento.Sintomticos ( alteraciones de la microcirculacin )Acido acetilsalicilico (81 a 100 mg/dia).

Leucemias agudas Leucemia aguda Proliferacin neoplsica de cualquier clula del tejido hematopoytico.Se clasifica de acuerdo con la clula de la cual se origina y que se denomina blasto.20% de la celularidad medularEl trastorno no solo es de proliferacin sino tambin de diferenciacin.Clasificacin Leucemia linfoblstica aguda (LLA), menores de 15 aos.Leucemia mieloblstica aguda (LMA)Leucemias agudas bifenotipicas (5% casos): el clon proliferante expresa tanto antgenos mieloides como linfoides.Leucemia linfoblastica aguda Ms comn en nios menores de 15 aos,Constituye el 30% de todos los cnceres76% de las leucemias en menores de 15 aos.La clasificacin se basa en el tamao, el grado de maduracin del ncleo y la presencia de nuclolos y vacuolas.Tres variantes : L-1, L-2, L-3.Clasificacin L1: clulas pequeas, de tamao homogneo, ncleo redondo y regular, sin nuclolo y citoplasma escaso.L2: clulas grandes, de tamao heterogneo, ncleo irregular con escotaduras y citoplasma abundante.L3 : clulas grandes, de tamao homogneo, ncleo redondo u ovalado, con nuclolo prominente, citoplasma abundante con intensa basofilia y con vacuolas.Clasificacin Utilizando anticuerpos monoclonales se puede identificar las diferentes etapas de diferenciacin celular y de cul estirpe es el linfoblasto.80-85% de las LLA son de precursores BSegn su maduracin incluyeGrupos pro B, comn, Pre B y B madura15 a 20% de las LLA son de estirpe TSubgruposPro T, pre T, T intermedia y T madura.

Patognesis Etiologa desconocida Factores asociados a la patognesis : Exposicin a radiacin ionizanteQumicos (benceno, pesticidas) Agentes alquilantes Condiciones genticas : Trisoma 21 (1 cada 95)Anemia de Fanconi (1 cada 12)Sndrome de Bloom (1 cada 8)Agammaglobulinemia congnita.Cuadro clnico Asintomtico hasta muy grave.Sndrome anmico : Proliferacin de los blastos en la cavidad medular provoca desplazamiento del tejido normalFatigabilidad, disnea de esfuerzo, cefalea, irritabilidad o somnolencia, taquicardia, soplosSndrome hemorrgico : Acentuada disminucin o virtual desaparicin de las plaquetas, por destruccin y desplazamiento de los megacariocitosLa epistaxis es frecuente y debido a su abundancia y recurrencia suele ser el primer sntoma.Cuadro clnico Sndrome febrilInfiltracin de la mdula sea produce neutropenia perifricaNeutropenia febril.Sndrome tumoralInfiltracin blstica de los diferentes rganosHepatomegaliaesplenomegalia

Cuadro clinico Compromiso osteoarticular Infiltracin leucmica del periostioDolor seo (25%), nocturnoCompromiso de sistema nervioso central.Compromiso genitourinarioAumento de volumen uni o bilateral, no doloroso.

LaboratorioAnemia normocitica, normocromica con reticulocitos bajos.Leucocitos variables (100 a mas de 1 milln).Se observa neutropenia.Plaquetas : desde normal hasta casi ausentes.Presencia de blastos en un 65 a 70 %.Aumento de cido rico srico que refleja un aumento del catabolismo de purinasLaboratorio Mielograma Celularidad normal a aumentadaMegacariocitos disminuidos o ausentesCelularidad est dada por blastos, generalmente 80 a 100%.Se requiere un mnimo de 25% de linfoblastos en la mdula sea para establecer el diagnstico.Diagnstico diferencialAnemia aplasica No adenopatas y sin visceromegalias.Mielograma hipocelular y sin blastos.Sndrome mielodisplasicoMielograma normo o hipercelular con signos de alteracin de la maduracin celular sin blastos.Mononucleosis infecciosaLinfoadenopata generalizada, esplenomegalia, rash cutneo, fiebre y linfocitosis

Factores pronostico Edad ( mejor pronostico es entre 1 y 9 aos) Mal pronostico : Leucocitos mayor de 50000Infiltracin del SNC Cromosoma filadelfia positivo.Pronostico favorable :Leucocitos menos de 25000Fenotipo B comnMenor de 5% de blastos al 14 da de tto.

Tratamiento Ms del 70% de los pacientes pueden curar Pilares del tratamiento : Quimioterapia, objetivo es desaparecer el clon leucmico Terapia de soporte que incluye el control de las complicaciones al diagnstico y durante la quimioterapiaSe considera curado al paciente que se mantiene en remisin por ms de 5 aos.Quimioterapia 4 fases : Induccin de remisinIntensificacin o consolidacinTratamiento del sistema nervioso central Terapia de continuacin:Induccin de remisinRemisin completa : < de 5% de blastos en medula.Examen fsico y hematologa normal.Erradicar el 99% de las clulas leucmicasDrogas : Vincristina y prednisona (85%)Asparginasa y antraciclinas (97%)Duracin : 4 semanas .

Intensificacin Reducir la masa de clulas leucmicas antes que aparezca resistencia a drogasDuracin variable de 4 a 6 mesesTratamiento del SNC Quimioterapia intratecal con Metotrexato (Mtx)

Terapia de continuacin Destruir los blastos leucmicos remanentes, y sus progenitores.Mtx semanal con 6 Mercaptopurina diaria, en general por va oralEl trasplante de clulas hematopoyticas se utiliza en pacientes con LLA con riesgo de fracaso con la terapia habitual (10 -15% ) como por ejemplo los pacientes que remiten tardamente o tienen t (9:22).Tratamiento de soporte Complicaciones metablicasHiperleucocitosis Infiltracin de rganos infeccinTrastornos hemorragicos

GRACIAS