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Anemia HemolíticaAnemia Hemolítica

Luis E. Uribe RamírezHematología Clínica

Definición

Anemia debido a acortamiento en la vida de GR circulantes.

Vida de GR: 110-120 días.Disminución de vida de GR: <100 días.

Cinética de GR

Hemólisis aleatoria. Destrucción GR independiente de edad: 0.05-0,5%/día. Se incrementa con cuadros de hemólisis.

Hemólisis®↑EPO®↑producción GR® ↑% y conteo absoluto de reticulocitos.

Hemólisis aleatoria % sobrevivencia de 100 días

0.5%/día 61%

5%/día <1%

RBC survival

RBC survival (días) ≈ 100 / (%retic./RLS)RLS (días): Reticulocytes lifespan

RBC turnover rate (%/día): 100/RBC survival

Ejemplo:

• Adulto sickle cell anemia: Hto 27% y retic 15%– RBC survival (días) ≈ 100 / (%retic./RLS)– RLS (días): Reticulocytes lifespan

– RBC survival (días) ≈ 100 / (%retic./RLS) = 100/(15/2) = 13 días

– RBC turnover rate (%/día): 100/RBC survival = 100/13=7.5%/d

Ejemplo:

Turnover excede la máxima capacidad sostenible (5%/d; VN 1%/d). Así el paciente sólo puede dar 67% (5/7.5) de GR necesarios ® resultado es Hto 27% (que es el 67% del VN 40%).

Si sufre un supresión total luego de 7 días: Hto ↓ 7.5%/d x7d ® el Hto ↓52.5% (7 x 7.5) llegando a

u Hto 14%. En un sujeto normal 1%/d x 7d de supresión ® el Hto

sólo ↓ 7%.

Conteo de Reticulocitos

Conteo de Reticulocitos = % immaduros RBC

Respuesta reticulocitaria

Anemia hemolítica: ↑ % de reticulocitos y conteo absoluto de reticulocitos. VN % retic: 1-2% ↑ EPO sec. anemia → ↑% retic 4-5%. Media en pacientes con anemia hemolítica 9%.

Conteo absoluto de reticulocitos

RBC normal: 5 000 000/µLRetic normal: 1+0.5%Retic normal absoluto: 25 000 – 75 000/µL

Ejemplo:Hto 18%, GR 2 000 000/µL, % ret 3%Nº absoluto de retic: 60 000/µL

Conteo de reticulocitos corregido

Conteo absoluto de reticulocitos se debe corregir con el cambio de tiempo de maduración de reticulocitos.

Conteo de reticulocitos corregido

Conteo de retic corregido:

Conteo absoluto de retic/tiempo de maduración retic (días).

Ejemplo:Hto 18%, GR 2 000 000/µL, % ret 3%, tiempo de maduración retic 2.5 díasNº absoluto de retic: 60 000/µL / 2.5 = 24 000/µL

Índice de producción reticulocitario (RPI).

2 correcciones: Grado de anemia (normaliza a un Hto de 45%) Tiempo de maduración reticulocitario (RMT).RPI: VN 1.RPI = % Retic x (Hto/45) x (1/RMT)Adecuada respuesta si RPI > 2-3.

Sospechar anemia hemolítica

• Anemia de inicio rápido.• Ictericia a pred. bilirrubina indirecta.• Antec. cálculos pigmentados.• Esplenomegalia.• Esferocitos circulantes.• Cambios en forma de GR.• ↑LDH• ↓ o ausencia de haptoglobina.• Test Coombs directo +• ↑ % retic o conteo absoluto de reticulocitos.

Laboratorio

Hemograma y lámina periféricaReticulocitosTest de función hepáticaLDHHaptoglobinaHemólisis intravascular:

Concentración de Hb plasmática (test de hemoglobinemia).

Hb libre en orina (hemoglobinuria) Hemosiderina en sedimento de orina (≥ 7 días después

del evento).

Laboratorio

↑LDH y ↓ haptoglobina: 90% especificidad para diagnóstico de hemólisis

N LDH y haptoglobina >25 mg/dL: 92% sensibilidad para descartar hemólisis.

Otros estudios:

De acuerdo a sospecha diagnóstica: Test de fragilidad osmótica. Test de lisis de glicerol. Test coombs Electroforesis de Hb G6PDH PK, etc.

Anemia Hemolítica Autoinmune

Anemia hemolítica autoinmune: Disminución de la vida media eritrocito. Evidencia de anticuerpos reactivos del huésped contra

eritrocitos autólogos: test de antiglobulinas (Test de Coombs) directo +.

La mayoría de los casos en adultos son mediadas por autoanticuerpos calientes, una pequeña proporción es debido a autoanticuerpos fríos y anticuerpos relacionadas a drogas.

Test de Coombs

1945: Coombs y colegas reportan que RBC cubiertos por anticuerpos Rh (IgG) forman aglutinaciones antisuero del conejo – g-globulina humana.

Test de Coombs directo.Reacción es debida a cubierta de

inmunoglobulinas (IgG principalmente) y/o proteínas del complemento.

Diagnóstico diferencial de hemólisis

Hemólisis (+)

Coombs directo (+)

Enf. hemolítica del recién nacido,

Anemia hemolítica por drogas,

Reacción transfusional hemolítica,

AHAI (Abs calientes, crioaglutininas, HPN, mixto)

Hemólisis (+/-)

Coombs directo (+)

Administración exógena de Igs

Transplante reciente de stem cell hematopoyético u órgano sólido

LES, Mononucleosis infecciosa

Linfoproliferativos

Hemólisis (+)

Coombs directo (-)

Anemia hemolítica microangiopática

Hiperesplenismo, Hepatopatía

Hemoglobinopatía

Desórdenes de mb o enz eritrocitaria

Trauma eritrocitario (válvulas mecánicas)

Aglutininas y hemolisinas.

Aglutininas salinas o directas: Suero de pacientes con AHAI aglutina directamente con suspensiones salinas de RBC normales o autólogos humanos ® Factores séricos que demostraron ser Ac específicos (IgM).

Hemolisinas: Suero del paciente media la lisis de RBC en presencia de plasma fresco como fuente de complemento ® factores estables al calor (Ac) necesarios para la lisis mediada por el complemento in vitro.

En la mayoría de AHAI no se pueden demostrar ni aglutininas ni hemolisinas.

Síndromes hemolíticos criopáticos

Causados por autoanticuerpos que se unen a los RBC a Tº ‹ 37ºC y usualmente ‹ 31ºC .

Anticuerpos fríos: Aglutininas frías: Enfermedad de aglutininas

frías. Autoanticuerpos de Donath-Landsteiner

(hemolisina): Hemoglobinuria paroxística del frío.

Aglutininas frías

1903: Landsteiner las describen por 1ra vez.1918: Clough y Ritcher las detecta en paciente con

neumonía.1925 y 1926: Iwai y Mei-Sai reportan pacientes con

aglutininas frías y fenómeno de Raynaud y demostraron que a bajas temperaturas se impedía el flujo de sangre en tubos capilares (in vitro) y en capilares superficiales (in vivo).

1940-1950: importancia de aglutininas frías en lesión de RBC.

1953: Schubothe acuño el término enfermedad de aglutininas frías.

Hemolisinas Frías

1904: Donath y Landsteiner las describen por 1ra vez.

Responsable de la hemolisis mediada por el complemento:

Hemoglobinuria paroxística del frío: forma rara de AHAI en adultos.

En niños y adultos jóvenes: proceso autolimitado post síndromes virales.

Última mitad de s. XIX: asociación con sífilis congénita y terciaria.

Anemia hemolítica relacionada a drogas

1949: Acrkoyd, purpura de Sedormid.1953: Snapper y col, hemolisis inmune y

pancitopenia relacionada a mefenitoína.1956: Harris, anemia hemolítica inmune

asociado a un segundo curso de estibofen

Clasificación de las Anemia Hemolíticas Autoinmunes

I. Autoanticuerpos calientes: máxima actividad del autoanticuerpo a temperatura corporal (37ºC).

A. Primaria o idiopáticaB. Secundaria1. Asociada con desordenes linfoproliferativos (Enf. Hodgkin, linfoma)2. Asociada con desordenes reumáticos (LES)3. Asociada a neoplasias no linfoides (tumores de ovario)4. Asociada con enfermedades inflamatorias crónicas (colitis ulcerativa)5. Asociada a ingesta de drogas (α metildopa)

II. Autoanticuerpos fríos: óptima actividad del autoanticuerpo a ‹ 37ºC.A. Mediada por aglutininas frías1. Enfermedad de aglutininas frías idiopática (crónica)2. Anemia hemolítica de aglutininas frías secundariaa. Post infecciosa (Mycoplasma pneumoniae o mononucleosis)b. Asociado a desordenes linfoproliferativos malignos de células B (leucemia linfocitica crónica y

linformas).B. Mediada por hemolisinas frías1. Hemoglobinuria paroxística fría idiopática (primaria).2. Secundariaa. Anemia hemolítica Donath-Landsteiner (asociada con sindromes virales agudos en niños).b. Sífilis congénita y terciaria en adultos.

III. Autoanticuerpos mixtos fríos y calientes.A. Primaria o idiopáticaB. Secundaria1. Asociada con desordenes reumáticos (LES)

IV. Anemia hemolítica inmune drogas.A. Haptenos o mecanismo de adsorción de la drogaB. Mecanismo complejo ternario (inmune)C. Mecanismo de autoanticuerpo

Asociación entre drogas y test de Coombs directo positivo

I. Mecanismo de hapteno o adsorción de drogaPenicilina CefalosporinasTetraciclinas 6-mercaptopurinaCarbromal TalidomidaCianidanol

II. Mecanismo de complejos ternariosEstibofen Probenecid Quinina NomifensineQuinidina Cefalosporinas Clorpropamida DietilestilbestrolRifampicina Anfotericin B Antazolina DoxepinTiopental Diclofenaco Tolmetin Etodolac

III. Mecanismo de autoanticuerposCefalosporinas Cianidanol TolmetinLatamoxef Nomifenisina GlafenineAlfa metildopa Procainamide L-dopaDiclofenaco Acido mefenamico PentostatinTeniposido Fludarabina Clorodeoxiadenosin

IV. Adsorción de proteína no inmunológicasCefalosporinas Cisplatino

V. Mecanismos desconocidosMesantoina Estreptomicina FenacetinIbuprofeno Insecticidas TriamtereneClorpromacina Eritromicina Melfalan5-fluorouracilo Isoniazida Acido nalidixicoAcido p-aminosalicilico Sulindac ParacetamolOmeprazol Tiazidas Temafloxacino

Epidemiología

20-80% de AHAI son primarias o idiopáticas.AHAI secundaria:

AHAI y enfermedad subyacente ocurren juntas con mayor frecuencia que separadas.

AHAI revierte simultáneamente con enfermedad subyacente. AHAI y enfermedad asociada son relacionadas por evidencia de

aberración inmunológica.

Seguir a pacientes con AHAI primaria, con el tiempo desarrollan desorden subyacente.

18 de 107 pacientes desarrollaron desorden linfoproliferativo maligno los 26.5 meses del diagnóstico de AHAI.

Epidemiología

AHAI : Anticuerpos calientes

AHAI de anticuerpos calientes: 1 x 75000-80000 50% de las AHAI de anticuerpos calientes son primarias. Personas de todos grupos etarios: mayoría › 40 años (pico en 7ma

década) Reflejo de procesos linfoproliferativos en la vejez

Anticuerpos fríos: 14 x millón, no factores genéticos ni raciales, F › M. 10-20% de AHAI

Enfermedad de aglutininas frías crónica primaria: › 50 años Aglutininas frías IgM monoclonal (forma especial de gammapatía

monoclonal) ® proliferación clonal linfocitos B. Desarrollan gradualmente características de desordenes linfoproliferativos a

células B » macroglobulinemia de Waldneströn.

Epidemiología

Enfermedad de aglutininas frías secundaria: ›› en adolescentes y adultos jóvenes, proceso autolimitado

• M. pneumoniae: altos títulos de aglutininas frías, pero pocos desarrollan anemia hemolítica; pueden ocurrir lesiones subclínicas de los RBCs.

• Mononucleosis: 60% de aglutininas frías, anemia es rara. Raro en niños (varicela). En ancianos con enfermedad linfoproliferativa maligna.

Hemoglobinuria paroxística al frío: 2-5% de AHAI. En niños el 32.4% de 68 pacientes con AHAI en un periodo de 4 años.

Ocurrencia familiar, no factores raciales ni genéticos. Secundario a procesos infecciosos virales e infecciones respiratorias altas de etiología no definida.

AHAI relacionadas a drogas: 12-18% de AHAI, 1 x 1000000 Raro: escaso uso de alfa-metildopa?, no uso de mega dosis de penicilina 88% por uso cefalosporinas de 2-3G (cefotetan, ceftriaxone)

Etiología AHAI anticuerpos calientes

Desconocida. Predominantemente IgG, con alta afinidad a GR

37ºC.

Origen de las Aglutininas Frías

Aglutininas frías IgM con especificidad anti I o anti i tienen las regiones variables de la cadena pesada encodificada por VH4-34 (VH4.21).

Este gen codifica un idiotipo distinto (identificado por anticuerpos 9G4), el cual es expresado en:

Aglutininas frías Ig de superficie de las células B que sintetizan aglutininas frías o Ig

que poseen las secuencia VH4-34 .

Idiotipo se ha encontrado: Alta proporción de células B circulantes y células linfoplasmocitoides

de la medula de pacientes con enfermedad de aglutininas frías crónica asociada a linfoma.

Celulas B sanguíneas y tejidos linfoides de adultos normales Bazo de fetos de 15 semanas.


Los genes de las regiones V de la cadena ligera de las aglutininas frías:

Anti - I es altamente selectiva (región variable kIII) Anti – i es más variable e incluye el tipo lambda.

Genes VH4-34 o VH relacionados codifican las regiones variables de las cadenas pesadas de:

Factor reumatoideo Aloanticuerpos a una variedad de antígenos de los grupos sanguíneos (Rh). Anticuerpos a antígenos exógenos (polisacárido capsular de Haemophilus

influenzae tipo b)

Pacientes con linfoma a células B y macroglobulinemia de Waldenströn: las aglutininas frías son producidas por una clona de células B cariotipicamente anormales, además se asocia a trisomía 3.


Personas normales pueden tener títulos bajos de aglutininas frías (1/32 o menos).

Puede presentarse elevaciones transitorias de las aglutininas frías especificas para los antígenos I/i durante ciertas infecciones:

M. pneumoniae: antígenos oligosacáridos de tipo I/i sirven como receptores específicos del Mycoplasma.

Epstein-Barr virus: aglutinina fría anti – i se eleva como consecuencia de una activación policlonal de células B.

Citomegalovirus.

Mecanismo con el cual se produce anticuerpos Donath-Landsteiner no es conocido.

Características Serológicas AHAI anticuerpos calientes

Subclase de Igs: IgG1 e IgG3 son predominantes

Destrucción inmune de células autólogas ocurre principalmente en bazo e hígado por vía extravascular

IgG3 propensos a mostrar mayor anemia por mayor afinidad a receptores Fc en macrófagos

Múltiples IgG subclases = efecto sinérgico

Efectos patogénicos de las aglutininas y hemolisinas frías

Aglutininas frías no causan aglutinación de RBC a T › 30ºC.

Amplitud térmica: máxima temperatura a la que causan aglutinaciones detectables (a mayor amplitud térmica, mayor riesgo de aglutinaciones con bajos títulos 1/256).

Fijación del complemento: capacidad de las aglutininas de unirse al RBC y activar el complemento (máxima aglutinación a temperatura in vitro de 0-5 ºC, fijación del complemento a 20-25ºC).

Aglutininas frías: pentámeros de IgM, pero los hexámeros fijan el complemento mas eficientemente.

Efectos patogénicos de las aglutininas y hemolisinas frías

Aglutininas frías se unen a RBC en los vasos superficiales de las extremidades a T 28-31ºC; si existe una amplitud térmica elevada se produce agregación: obstrucción del flujo de RBC y acrocianosis. A temperaturas elevadas se disocia del RBC.

Adicionalmente activación del complemento por la vía clásica: hemólisis.

Aglutininas del isotipo IgA, no fija complemento: acrocianosis, pero no hemolisis.

Mecanismo de acción de la fijación del complemento por aglutininas frías:

Lisis directa Opsonización directa por macrófagos hepáticos y esplénicos.

HaptenosComp.

TernariosAuto Ac

Adsorción proteínas no

inmunológicasDroga prototipo Penicilina Quinidina α metildopa Cefalotina

RolUne a

membrana celular

Forma complejos

ternarios con Ac y memb GR

Induce formación de Ac a Ag de GR

virgen

Alteración de membrana de

GR?

Afinidad Fuerte Débil No demostrada Fuerte

Anticuerpo a droga + + - -

Ac predomina IgG IgM o IgG IgG -

Prot. Coombs directo IgG, raro C C

IgG, raro CMúltiples

proteínas de plasma

Presencia droga

requerida Coombs indirecto

Si Si No Si

Mecanismo destrucción

Secuestro esplénico de GR cubiertos

IgG

Lisis directa + clearance hepático -esplénico

Secuestro esplénico

Ninguno

Características clínicas AHAI anticuerpos calientes

Fatiga, asteniaIctericiaEsplenomegalia – aumento en pulpa blanca

(50%), indica episodio crónico (meses)Linfadenomegalia (20 - 35%)Fiebre, falla renal 2° a CQ y prod de

degradaciónCirculación hiperdinámica y disminución de

capacidad de transporte de O2: hepatomegalia, < edema pulmonar, letargia, obnubilación

Laboratorio AHAI anticuerpos calientes

Leucocitosis, trombocitosis (por aumento en tejido hematopoyético)

VCM incrementadoReticulocitosisHiperbilirrubinemia indirectaDHL elevadaHaptoglobina disminuida (S:83%, E:96%)

Lámina periférica AHAI anticuerpos calientes

PolicromatofiliaEsferocitosGR fragmentadosGR nucleadosEritrofagocitosis

Manifestaciones clínicas de síndrome de aglutininas frías

Signos y síntomasSíntomas de anemia crónica

FatigaDisnea al ejercicioDebilidad.

Orina oscura (especialmente en climas fríos)AcrocianosisPalidez e ictericiaHepatoesplenomegalia y linfaadenopatías (linfoma).

Hallazgos de laboratorio:Anemia leve a moderada.

Autoaglutinación a temperaturas bajas.Morfología anormal de los RBC

Distintos grados de esferocitosis, anisocitosis, poiquilocitosisPolicromatofilia

ReticulocitosisIctericiaHemoglobinuriaHiperplasia eritroide en la médula ósea.

Manifestaciones clínicas de la hemoglobinuria paroxística al frío

Signos y síntomasPaciente usualmente es un niño.Historia de infección de tracto respiratorio alto o “flu-like”.Inicio agudo de la enfermedad

FiebreMalestar Dolor abdominal

Orina roja o rojo oscura es frecuentePalidez e ictericia

Hallazgos de laboratorio:Anemia

Frecuentemente severaRápidamente progresiva

Reticulocitosis (reticulocitopenia en algunos pacientes)Morfología anormal de los RBC

Distintos grados de esferocitosis, anisocitosis, poiquilocitosisPolicromatofiliaEritrofagocitosis por neutrófilos

Leucocitosis (leucopenia en algunos pacientes)HemoglobinuriaHiperplasia eritroide o resultados normales en la médula ósea.

Anti-IgG

Anti-C3

Antígeno Ocurre Comentario

+ -

Complejo proteína Rh

Drogas: penicilina, aldomet; no en LES

AHAI caliente. Anticuerpo IgG

+ +Glicoproteína AHAI menos

comúnAc IgG que fija el complemento

- +Polisacárido Enf. aglutininas

fríasAglutininas frías. Ac IgM.

- +Polisacárido grupo sanguíneo P

Hemoglobinuria paroxística fría

Donath Landsteiner puede ser pos. Ac IgG.ª

+ +

Proteína Hemolisis inmune relacionada a drogas

Anticuerpo encontrados en Ac GR tratados enzimas son IgG de baja afinidad

+ +Proteína + droga

Hemolisis inmune relacionada a drogas

Drogas necesarias para detectar anticuerpos en suero. Ac IgG o IgM.

- -Alguno de arriba

Causas múltiples Puede requerir test mas sensibles para la presencia de Ac.

ª Anticuerpo IgG Donath-Landsteiner se une a los GR en el frío, fija y activa el complemento. Cuando son calentados, el complemento `permanece adicionado, pero IGG se disocia del GR.

Característica de la reacción Tipo de lesión inmune

IgGAHAI anticuerpos calientes

Anemia hemolítica inducida por drogas:

haptenos o autoanticuerpos

ComplementoAHAI anticuerpos calientes

Enfermedad de aglutininas frías

Hemoglobinuria paroxistica fría


complejos ternarios

IgG + complementoAHAI anticuerpos calientes


autoanticuerpos

Especificidad Ag

Reacción aAc Presentación clínicaGR

adultoGR

fetalGR

pro-TGR

Sial-T

Anti-I

Polímeros de

aminolactosa

ramificados

++++

++++

++++

+

Mono IgM

Oligo IgM

Aglutininas crónicas fría benigna, linfoma no agresivo.

M. pneumoniae, otros virus

Anti-i

Polímeros de

aminolactosa lineales

++++

++++

++++

+

Mono IgM

Oligo IgM

Linfoma agresivo

Mononucleosis infecciosa

Anti-Pr

Polisacárido en

glicoproteína

++++

++++

00 a ++++

Mono IgM

Proliferación linfocítica benigna o maligna.

Varios

Polisacáridos contiene

acido siálico

+++ +++ +++ 0Mono IgM

Proliferación linfocítica benigna o maligna.

Reacciones de las aglutininas frías y hallazgos clínicos

Tratamiento AHAI calientes

Esteroides1ra línea de ttoInterfieren en inmunoadherencia mediante

Fc (temprano)No modifica eliminación de hematíes

sensibilizados por C (AHAI por AF)Disminuye producción de autoAbs (tardío)Rpta 60-65% a dosis altas, recaídas si retiroFracaso a tto: 30-35%


Gammaglobulina EVIgG soluble satura los receptores Fc en

macrófagosAlarga vida media de GREfecto transitorio, paliativoBeneficio a largo plazo de los desórdenes

linfoproliferativosElevado costo


EsplenectomíaIndicaciones:

Falla de rpta a prednisona Dependencia a prednisona > 20 mg/d Efectos secundarios a prednisona intratables

>riesgo de sepsis por encaps en < de 6 añosBuena rpta en 50-60% (<15mg/d prednisona)Recaídas tardías: reintentar corticoide


Terapia InmunosupresoraAgentes alquilantes: ciclofosfamida,

clorambucilTiopurinas: azatioprina, 6-mercaptopurinaDosis alta remisión prolong 60% (12-16ss)Pacientes refractariosEstudios

AIHA en Sd. Evans Ciclosporina AIHA en SMD Micofenolato mofetil


RituximabAnticuerpo monoclonal quimérico anti CD20Eficacia y seguridad específica en AHAIPerfil de efectos secundarios favorable en

autoinmunes que en LinfomaAlteración de inmunidad humoral a largo

plazo IgG EV mensualRemisión en 1 semana - 3 meses


Otros:Plasmaféresis: intercambia 60% plasmaDanazolIrradiación esplénica

Tratamiento AHAI frías

Evitar el frío?Agentes citotóxicos:

Ciclofosfamida Clorambucilo Combinación con corticoides: índice terapéutico

estrecho. Aceptado cuando existe un linfoma de fondo

Rituximab: enfermedad de aglutininas frías y con hemólisis severa que no responde a tratamiento con la terapia convencional.

14 de 27 pacientes , 15 de los cuales habían sido previamente tratados, respondieron a curso simple de rituximab (375 mg/m2 EV los días 1, 8, 15 y 22). 6 de 10 respondieron al re tratamiento , adicionaron interferón (rituximab como en el primer curso más interferón 5 millones de unidades SC 3 veces por semana iniciados 2 semanas antes del re tratamiento con rituximab).Una respuesta del 54%.Incremento medio de Hb de 4 g/dl, tiempo de respuesta de 1.5 m y duración de respuesta de 11 m.Tratamiento bien tolerado. No se pudo predecir respuesta.

Tratamiento AHAI frías

Plasmaféresis Tratamiento adyuvante, remueve anticuerpo IgM, disminuye

índice de hemólisis. Efectivo cuando se usa técnica de intercambio total (IgM es

intravascular). Tratamiento de corta duración (tiempo de recambio de IgM es 5

días). Indicaciones:

• Reducir hemolisis severas, particularmente en presentación inicial de síndromes debido a infecciones.

• Preparar al paciente antes de una cirugía (1-2 días previos).• Síntomas de acrocianosis severos.• Síntomas neuropáticos de pacientes con anticuerpos anti-Pr

y polineuropatía.

Gracias…

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