Anemias hemolíticas 2013

Anemias Hemolíticas:Planteamiento de estudio

Fabián Gallegos BizamaBecado Medicina InternaUniversidad de La Frontera

Mayo, 2013

Historia

• “Nada serena el animo y aclara las dificultades de la investigación medica como el estudio de lo que fue”.

Gregorio Marañon, 1946

Historia

• De lo que fui y soy …

Definición• Anemia Hemolíticas– La anemia debido a una

disminución de la supervivencia de los glóbulos rojos circulante.

– Aunque su vida promedio es 110 a 120 días, es conveniente definir la hemólisis como un acortamiento de la supervivencia a un valor de menos de 100 días.

S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult, Uptodate, Jan 09, 2013.

Si aumenta la destrucción, GR no alcanzar la

senescencia

La EPO mantiene a través de la estimulación MO un Hcto estable

De un 0,05 a 0,5%

se destruyen de

forma aleatoria.

Etiologías

• Según sitio del compromiso– Intracorpuscular– Extracorpuscular

• Según sitio de hemolisis– Intravascular: anemia hemolítica inmune y déficit G6PDH– Extravascular: las demás

• Según predisposición– Congénitas:

• Déficit de membrana, déficit del metabolismo, déficit en la síntesis de hemoglobina (hemoglobinopatías y talasemias)

– Adquiridas:S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult, Uptodate, Jan 09, 2013.

EtiologíasDestrucción extravascular• Defectos intrínsecos del GR

– Déficit enzimáticas: G6DH y piruvato quinasa– Hemoglobinopatías: talasemias y anemia de células falciformes– Defectos de membrana: esferocitosis y eliptocitosis

• Defectos extrínsecos del GR– Hepatopatías– Hiperesplenismo– Infecciones: Malaria– Agentes oxidantes: Dapsona, nitritos– Otros: veneno de serpiente y araña– LL Células Grandes– Anemia hemolítica autoinmune (Ac calientes o fríos o drogas)– Infusión de globulina inmune endovenosa.


Etiologías

Destrucción intravascular• Microangiopaticas: estenosis aortica y válvula protésica• Reacciones transfusionales: Incomp. AB0• Infecciones: malaria severa y sepsis clostridium• Hemoglobinuria paroxística fría• Hemoglobinuria paroxística nocturna• Infusión de inmunoglobulinas Rh D ev• Infusión de soluciones hipotónicas ev• Mordedura de serpiente• Exposición a agentes con alto poder exudativo: enf de Wilson


Clínica

• Antecedentes epidemiológicos origen étnico, de exposición a infecciones, fármacos, alimentos, transfusiones, enfermedades autoinmunes.

• Hallazgos característicos del síndrome anémico más los componentes del compromiso propio de la causa.

• Dependiendo el grado de compromiso de la cuantía y la velocidad de instauración.


Clínica

• Signos– Ictericia– Palidez– Esplenomegalia– Historia de colelitiasis

• Síntomas– Disnea– Claudicación– Dolor abdominal– Saciedad precoz


Laboratorio• Se relacionan a la hemolisis

en si y a la respuesta eritropoyetica de la M.O.

• Hemograma con frotis:– Hb: menor a 12

• Características corpusculares y de hemoglobina– VCM, CHCM: generalmente

aumentados• Reticulocitos:

• Recuento absoluto: – Entre 25000 y 75000, 5M

total.

• Índice producción:reticulocitos (%) x (HCT ÷ 45) x

(1 ÷ tiempo maduración) Valor cercano a 1

Laboratorio

Extravascular• Bilirrubina:

– No conjugada aumentada.– Urobilinogeno aumenta en

orina

Intravascular• LDH:

– Aumentada hasta 10 veces el valor normal.

• Haptoglobina:– Reducida o ausente (17-35 mg.)

• Hemopexina:– <0,5-1,15 g/l,

• Metalbumina aumentan.• Hemoglobina plasmática

– > 10-40 (saturación de prot. Transportadoras.

• Hemoglobinuria– Hemosiderina en orina: reabsorción

tubular y eliminación posterior

Anemias Hemolíticas Congénitas

Membranopatías

• La principal virtud del GR para el transporte de O2 es la deformidad de su membrana.

• Para ello depende de sus interacciones entre las proteínas del cito esqueleto y la bicapa fosfolipidica.


Esferocitosis Hereditaria• Se caracteriza por GR con

fragilidad osmótica aumentada y esferocitos.

• La incidencia en el área mediterránea es de un caso por cada 2.000 nacidos vivos con herencia autonómica dominante.

• La deficiencia de anquirina es el defecto más frecuente (35-65%), seguido por la alteración de la banda 3, espectrina y proteína 4.2S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult, Uptodate, Jan

09, 2013.

Esferocitosis Hereditaria• Su clínica varia según grado de

penetrancia y ubicación daño como anemia hemolítica.– Leve: 20% difícil dg con Gillbert– Moderado: 70% esplenomegalia,

ictericia, anemia moderada– Severa: 5% con anemia severa,

aplasia en infección parvovirus –B19

• 75% antecedente familiar.• Exámenes de rutina, con test de

fragilidad osmótica.• Electroforesis de proteínas 60%

alteración.

• Tratamiento– Vigilancia con eco abdominal cada 5

años en asintomáticos– Suplementar Acido fólico 5 mg día hasta

5 años luego de forma semanal– En formas moderadas con litiasis biliar y

en formas graves se indica esplenectomíaS. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult, Uptodate, Jan

09, 2013.

Eliptocitosis Hereditaria• Se caracteriza por GR ovalados por la

inestabilidad del esqueleto de membrana, impiden la formación de tetrámeros de espectrina.

• La causa más frecuente de EC es la deficiencia de espectrina (60%), seguida de la deficiencia de proteína 4.1 (20-30%), -espectrina y glucoforina C9.

• Más prevalente en zonas de palmodium falciparum.

• Eliptocitosis congénita común: anemia intensa de inicio neonatal, con marcada morfológica, descenso VCM y aumento RDW.

• Eliptocitosis congénita esferocítica: Raza blanca

• Diagnostico:• Cuadro y estudio molecular por que

presencia no es patognomónica talasemias, anemias carenciales, síndromes mielodisplásicos.

• Tratamiento:• Igual a esferocitosis pero con peor

respuesta.S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult, Uptodate, Jan 09, 2013.

Enzimopatías• Déficit de piruvato quinasa es la

mas frecuente.

• Puede simular esferocitosis.

• Presentan crisis en episodios frente a infecciones, ACO.

• Presentan al frotis GR crenados sin fragilidad osmótica.

• El diagnóstico se basa en la medición de la actividad enzimática eritrocitaria.

• No existe tratamiento específico y la esplenectomía ofrece resultados limitados.

Enzimopatías• Déficit glucosa 6 fosfato

deshidrogenasa.– Pérdida de la función reductora

del GR, no puede defenderse de la acción oxidativa de determinados agentes.

– Se produce la desnaturalización de la Hb, con la formación de cuerpos de Heinz que conducen a la disminución de la deformabilidad del hematíe y a su hemólisis inmediata.

– Situaciones de estrés oxidativo• Antipiréticos: AAS, PCT• Antimalaricos: primaquina• Antibióticos: sulfamidas,

cloranfenicol, isoniacida• Habas y berros• Infecciones y cetoacidosis.

– Diagnostico:• Clínica + espectrofotometría NADPH+ estudio

molecular

– Manejo: • Evitar situaciones de estrés oxidativo• En caso de crisis hidratar, transfundir y

alcalinizar la orina.

Hemoglobinopatías

• Está formada por cuatro subunidades proteicas (globinas) iguales dos a dos, con un grupo hem en cada una de ellas.– Siendo de 6 formas distintas.

• La predominante es el tipo alfa-beta.• Alteración cualitativa o cuantitativa como las

talasemias.


Hemoglobinopatías estructurales: A. células Falciformes

Afectan aproximadamente al 7% de la población mundial.

• La A. de células falciformes es la hemoglobinopatía más frecuente a nivel mundial.

• Se produce por la sustitución de la base timina por adenina en el codón 6 del gen de la globina, con sustitución de ácido glutámico por valina en la secuencia de aminoácidos, su desoxigenación se polimeriza y adopta la estructura de un gel paracristalino, conocido con el nombre de cuerpo tactoide, de forma cilíndrica, insoluble y rígido, que modifica la morfología del eritrocito, que adquiere forma de hoz (drepanocito).S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult, Uptodate, Jan 09, 2013.

Anemia de células falciformes• Hemolisis mixta.• Clínica:

– Depende de factores desencadenates descenso de la presión parcial de oxígeno, la deshidratación e interacción con otros tipos de Hb.

– Rasgo falciforme: se expresa frente a crisis venooclusiva sin anemia.– Anemia de células falciformes:

• Se inicia expresión activa desde los 4 años con anemia, hiperesplenismo, infartos esplénicos, insuficiencia respiratoria, alteración del crecimiento, del desarrollo psicomotos, daño articular, priapismo, crisis venooclusivas, ulceras maleolares.

• Sufre hemocromatosis por sobrecarga de fierro en relación a transfusiones y mayor riesgo para gérmenes encapsulados por asplenia y osteomielitis por salmonella.


Anemia de células falciformes• Medidas preventivas. Incluye vacunación frente a Streptococcus

pneumoniae, administración de antibióticos por síndrome febril, suplementos con ácido fólico para prevención de las crisis megaloblásticas y administración de fármacos que aumentan la concentración de HbF. – La hidroxiurea produce un aumento de la HbF, impidiendo la formación de

polímeros de HbS, y previene la aparición de crisis vasooclusivas. – La dosis más ampliamente aceptada es de 500 mg/día. La decitabina también

aumenta la HbF y puede emplearse de forma subcutánea.• Tratamiento de la crisis vasooclusiva.

– El soporte transfusional dependerá de la situación clínica del paciente .

– Se administrará cobertura antibiótica de amplio espectro (desencadenante), oxigenoterapia para evitar el estado de desoxigenación de la HbS y la sueroterapia para evitar la deshidratación y la aparición de complicaciones renales.

• Trasplante de progenitores hematopoyéticos. Está indicado en niños menores de 16 años con hermano HLA-idéntico que presenten complicaciones importantes en relación con la drepanocitosis.S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult, Uptodate, Jan

09, 2013.

Talasemias• Grupo heterogéneo de defectos congénitos de la Hb con patrón de

herencia autosómico dominante, con disminución o ausencia en la síntesis de cadenas de globina, de forma que se rompe equilibrio entre ellas, con la acumulación intraeritrocitaria de la excedente.

• La deficiencia en la síntesis de las cadenas y tiene tres consecuencias: – microcitosis e hipocromía, debido a una menor concentración de Hb

intraeritrocitaria, – eritropoyesis ineficaz, por la precipitación en el interior de los eritroblastos de

la globina en exceso y su posterior hemólisis, y disminución de la vida media eritrocitaria, por hemólisis de los hematíes alterados.

– Se producirá un estado de sobrecarga férrica, agravado por las transfusiones y por el estado de hiperplasia eritroide permanente secundario al aumento de eritropoyetina, como mecanismo compensador de la hemólisis periférica.


Talasemias

• El diagnóstico debe sospecharse ante microcitosis y poliglobulia en varios miembros de una misma familia.

• Los reticulocitos estarán menos aumentados de lo que correspondería al grado de anemia, como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz.

• Apoya el diagnóstico la cuantificación de HbA2 y HbF y la electroforesis, pero el diagnóstico definitivo lo proporciona el estudio molecular que permite identificar el punto y la naturaleza de la mutación de la cadena de ADN.


B Talasemias• Se produce por la disminución (+) o ausencia (0) de la síntesis de la globina,

codificada por dos genes situados en el cromosoma 11. • La cantidad de expresión de los genes (+ o 0) da lugar a una gran variabilidad

clínica, a lo cual contribuye la posible coexistencia de mutaciones del gen de la globina y la cantidad de HbF25.

• Talasemia silente (disminución leve de la síntesis de cadenas globina). Es asintomática

• Talasemia menor o rasgo talasémico. Cursa con pseudopoliglobulia microcítica, con anemia muy leve o cifras de Hb normal que generalmente se detecta de forma casual.

• En la práctica clínica suele confundirse con anemia de origen ferropénico. Los niveles de HbA2 están aumentados y en la mitad de los casos se detecta un discreto aumento de HbF con electroforesis normal.


B Talasemias• Talasemia intermedia. Cursa con hemólisis crónica y anemia

moderada que generalmente no precisa soporte transfusional.– Dependiendo del grado de hemólisis y de anemia podremos observar palidez,

ictericia intermitente, esplenomegalia, alteraciones óseas con desarrollo estatural y gonadal normal, litiasis biliar y sobrecarga férrica. La HbA2 (y a veces la HbF) estará aumentada, con electroforesis normal.

• B talasemia: Es la forma más grave, caracterizada por la ausencia de síntesis de las cadenas de -globina con predominio prácticamente absoluto de la HbF y ausencia total de HbA. Cursa con anemia intensa desde los primeros meses de vida, con necesidad de soporte transfusional periódico. Estos individuos presentarán hepatoesplenomegalia, alteraciones óseas con retraso del crecimiento por hiperplasia eritroide, retraso pondoestatural por hipoxia y hemocromatosis secundaria a las transfusiones.


Talasemias • 1. Soporte transfusional para mantener las cifras de Hb por encima de 9-10 g/dl, • 2. Tratamiento hormonal sustitutivo para paliar el retraso del crecimiento y del

desarrollo gonadal.• 3. Quelantes del hierro para disminuir la morbimortalidad que ocasiona la

sobrecarga férrica secundaria al soporte transfusional y a la eritropoyesis ineficaz. La deferoxamina 40 mg kg sc administrada por vía parenteral continúa siendo el quelante más empleado. Actualmente comienza a extenderse el uso de formulaciones orales, como la deferiprona y el deferasirox.

• Esplenectomia: mas de 2 transfusiones mensual• 4. Profilaxis de fenómenos trombóticos, sobre todo en situaciones de riesgo, ya

que en estos pacientes existe un estado de hipercoagulabilidad• 5. El trasplante de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento

curativo. Está indicado en pacientes con enfermedad grave, definida por la presencia de hepatomegalia, biopsia con fibrosis portal y ausencia de respuesta a la terapia quelante. S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic

anemia in the adult, Uptodate, Jan 09, 2013.

Anemias Hemolíticas Adquiridas

Anemia Hemolítica Autoinmune• Incidencia fue 0.8/100000/año, la

prevalencia es de 17/100000.

• Mas frecuente de causa secundaria.

• Se debe tomar como enf crónica, trastornos linfoproliferativos y del colágeno y tumores sólidos. (Ac calientes)

• Objetivos mantener la condición clínica y prevenir las crisis

Lechner K. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood journal of hematology June 14, 2010;

Anemia hemolítica Autoinmune• Manejo– Agudo decisión de transfusión según condición

clínica.• Tiempo de respuesta, con relación a riesgo de reacción a

transfusión.

– Prednisona en altas dosis por 3 semanas• Si responde luego a 30 mg día con descenso progresivo

según Hb y mantención según Hb.• Esquema 2da línea: rituximab o esplenomegalia.

– Alta tasa de respuesta con difícil descenso de corticoides– 60% sin necesidad corticoide a 5 años


Anemia Hemolítica Autoinmune


Anemia Hemolítica Autoinmune• Anticuerpos Fríos.

– Hemolisis en capilares distales con aglutinación.

– Etiología:• Sn linfoproliferativo, Mononucleosis infecciosa, Mycoplasma pneumonie.

– Clínica:• Acrocianosis y dolor distal, anemia variable, reticulocitos, VSG elevada, rouleaux.

– Manejo: • Depende de la gravedad, enf subyacente.• Evitar exposición.• Transfusiones solo en casos graves• Plasmaferesis en casos graves• Rituximab• Corticoides no S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia

in the adult, Uptodate, Jan 09, 2013.

Anemia Hemolítica Autoinmune• Fármacos– Mecanismo de alfa metal dopa:

• IG g anti Rh, genera Combos +, solo se retira si hemolisis 1%.

– GR peniciliado:• Se une como heptano convirtiéndose en antígeno extraño.

– Espectador inocente.• Antipalúdico, tuberculoestaticos, PCT.• Unión de heptano a proteína plasmáticas generando un

nuevo antígeno con formación de IgM y este se une a GR.

Hemoglobinuria Paroxística nocturna• Enfermedad adquirida de Stem cell, produciendo susceptibilidad

para ser lisada por complemento.

• Entre 30 y 50 años.

• Alteración del gen PIG en el X, que codifica fosfatidil inositol anclando proteínas que protegen contra el complemento. (CD 55 y 59)

• Cuadro:– Anemia hemolítica IV y hemoglobinuria nocturna.– Ferropenia– Trastornos tromboticos. S. Schrier, Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult, Uptodate, Jan

09, 2013.

Hemoglobinuria paroxística nocturna

• Biología molecular PIG, CD 55 y 59, pruebas de Dacie y sucrosa.

• Manejo– Fierro y acido fólico– Eculizumab anti C5.– Transplante de progenitores hematopoyéticos


Gracias.

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