Asma infantil neumologia

CONTENIDO

Editorial

I. Sánchez .....................................................................................................................................................................42

Definición

MA. Palomino. ..............................................................................................................................................................44

Consideraciones Epidemiológicas del Asma en Latinoamérica

V. Lezana, JC. Arancibia ................................................................................................................................................45

Aspectos Fisiopatológicos

R. González, MA. Pérez ................................................................................................................................................49

Factores de Riesgo para Asma Infantil

JA. Castro-Rodríguez ...................................................................................................................................................55

Fenotipos del Asma Infantil

D. Payne, A. Bush ........................................................................................................................................................59

Diagnóstico

P. Bertrand.....................................................................................................................................................................63

Clasificación del Asma en Niños

M. Calvo .......................................................................................................................................................................66

Función Pulmonar en Asma

M. Linares, I. Contreras ...............................................................................................................................................69

Corticoides Inhalados

NL. Holmgren ..............................................................................................................................................................73

Opciones Terapéuticas en el Asma Infantil

A. Bush .........................................................................................................................................................................77

Tratamiento de Urgencia

G. Rodrigo ....................................................................................................................................................................79

Asma de Difícil Control

ML. Boza ......................................................................................................................................................................82

El Buen Control del Asma: ¿Previene la Remodelación?

F. Prado, P. Brockmann .................................................................................................................................................85

Asma Infantil en Chile

P. Astudillo ....................................................................................................................................................................91

Comunicado SOCHINEP ..............................................................................................................................................94

N E U M O L O G I AP E D I A T R I C A

2006 Volumen 1 Número 2 Páginas 42-94

La evidente importancia del asma en la Salud Respiratoria de los niños ha hecho que un número completo de la Revista Neumología Pediátrica se dedique a este tema. Este número, reúne artículos de destacados especialistas de Chile -de diversos centros de Santiago y provincias - y del extranjero, los que resumen la enfermedad en sus diferentes ámbitos y aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, de laboratorio, formas de evolución y pronóstico. En países industrializados se ha observado un aumento progresivo en la prevalencia de asma, demostrando que en diferentes centros, existen prevalencias que pueden variar entre 3 y 30% en los niños de 6 y 7 años.

En nuestro país, los datos muestran frecuencia de 22% en niños de 6-7 y 11% a los 13-14 años respectivamente, con evidencia que revela un aumento significativo de su frecuencia, y en especial en varios colegios del sector oriente de Santiago que corresponden a los grupos de mejor nivel socioeconómico. Hay factores involucrados en este aumento de prevalencia que actuarían especialmente en las primeras etapas de la vida, incluso en la vida intrauterina, tales como la desnutrición de la madre y del feto, el hábito tabáquico de la madre, la ausencia de lactancia materna y la presencia de frecuentes infecciones respiratorias tanto virales como bacterianas durante los primeros años de la vida. En relación al tabaquismo intradomiciliario, existen muchos trabajos que demuestran los efectos deletéreos de la exposición pasiva del humo de tabaco, y su relación con el aumento de síntomas de asma en el niño. A lo anterior se suman los cambios en la incidencia de enfermedades alérgicas que pueden explicar el aumento en la prevalencia del asma.

La teoría de la higiene, vale decir la mejoría en la condiciones de vida de los niños, es otra razón importante en los cambios descritos, ya que no los hace verse expuestos en forma tan frecuente a infecciones respiratorias en sus primeros años de vida. Esto fue demostrado con la unificación de Alemania, en que la parte occidental presentaba un significativo mayor componente alérgico y asmático, lo que estaba en relación a sus mejores condiciones de vida. También se ha visto en niños que no asisten a salas cunas o en que tienen un núcleo familiar reducido debido a la disminución notoria del número de hijos que se ha visto en las últimas décadas. Lo anterior haría que los niños crezcan en un ambiente con menor exposición a infecciones y con una mayor tendencia a desarrollar un componente asmático.

De la nueva forma de vida occidental es destacable lo que sucede con el sedentarismo, la afición de los niños por los juegos computacionales, y con permanecer largas horas inactivos en espacios cerrados, con la consecuente exposición prolongada a polvo de habitación y a alergénos intradomiciliarios; la disminución del ejercicio físico y en forma muy especial, el marcado aumento del porcentaje de niños con sobrepeso y obesidad que se ha visto en la última década en nuestro país. Existe relación entre la frecuencia de asma y obesidad, en especial en mujeres en edad escolar, población que parece ser la de mayor riesgo. De la misma forma, se ha demostrado que algunos alimentos son protectores y otros están involucrados en el aumento de los afectados por asma; sin embargo, la información aún no es concluyente.

Desde el punto de vista fisiopatológico, el engrosamiento de la membrana basal es la característica patológica del asma y resulta conveniente medirlo. Lo anterior ha sido el centro de muchos estudios de remodelamiento, pero cabe destacar que solamente es un componente de un proceso complejo. El paradigma inicial fue que los repetidos ciclos inflamatorios llevan finalmente a establecer el remodelamiento, lo que ya no es sostenible. Diversos estudios de engrosamiento de la membrana basal en asma severa establecieron que este engrosamiento estaba presente en niños con asma severa que era igualmente pronunciado en adultos con asma leve o severa, y que el grado de engrosamiento de la membrana basal no guardaba relación con la duración del asma o la inflamación de la vía aérea.

Es interesante observar que no se encuentra presente (tampoco inflamación de la vía aérea) en niños sintomáticos en el primer año de vida, indicando que existe una ventana de uno a tres años en que sería posible la intervención terapéutica. El diagnóstico precoz de la enfermedad permite controlar los síntomas y evitar su progresión. Otro de los aspectos importantes a destacar es el nuevo conocimiento en relación a los fenotipos de asma en el niño, tema que se desarrolla en forma muy completa y concisa por el destacado grupo de investigadores del Hospital Royal Brompton, en Inglaterra. Los fenotipos asmáticos en pre-escolares ayudan en el diagnóstico diferencial para poder distinguir a los asmáticos verdaderos en este grupo etáreo, en que las pruebas de función pulmonar ayudan en forma parcial, y en que las infecciones virales y la atopia son factores que pueden colaborar a un sobrediagnóstico de la enfermedad.

En los últimos años ha habido importantes adelantos en la medición de la función pulmonar en niños, en particular en los pre-escolares (3 a 5 años), en que nuevas técnicas permiten una mayor colaboración de los pacientes. Junto a esto, el gran desarrollo de las técnicas de función pulmonar ha permitido conocer mejor los mecanismos envueltos en la fisiología del crecimiento y desarrollo pulmonar. En este número se describen también las alternativas de tratamiento, tanto en la Urgencia, como desde el punto de vista de una enfermedad crónica, considerando nuevos esquemas terapéuticos, los datos publicados en la población pediátrica y adulta, y los efectos adversos, en particular secundarios al uso de los corticoides inhalatorios. Se

4 2disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

EDITORIALINVITADO ESPECIAL

4 3

Ignacio Sánchez D.Departamento de Pediatría

Pontificia Universidad Católica de Chile

realiza una especial mención al asma de difícil control, en que en primer término hay que evaluar que el diagnóstico sea el correcto y que no existan otros problemas agregados que impliquen una compleja respuesta a tratamiento.

Dentro de los aspectos importantes a considerar en el desarrollo futuro de la investigación en asma en el niño, se puede mencionar la utilidad de los estudios endoscópicos en el diagnóstico de asma (utilidad y seguridad de la biopsia endobronquial en niños), correlación con la respuesta al tratamiento, en especial en los casos de asma de difícil manejo y su respuesta a corticoides, variaciones de la anatomía patológica (remodelación de la vía aérea), en respuesta al crecimiento, edad, injuria viral, efecto de la atopia y respuesta a tratamiento antiinflamatorio, etc.

Por otra parte, otro de los elementos a considerar en el nuevo conocimiento de la enfermedad, y que ha sido fuente de importantes y variadas investigaciones, es el tema de la forma de monitorizar la inflamación de la vía aérea desde el punto de vista clínico; desde el uso de la flujometría, espirometría, pruebas de provocación bronquial, hasta la implementación del óxido nítrico exhalado y recuento de eosinófilos en el esputo. Todas éstas nuevas técnicas nos permitirán indicar con mayor precisión el tipo y la dosis de los corticoides inhalatorios, y en especial poder conocer el mejor momento de la suspensión de una terapia que puede ser de largo plazo, pero no necesariamente debe acompañar el período de crecimiento del niño.

Para finalizar, destaco este número como una excelente iniciativa, la que dirigida por la Sociedad de Neumología Pediátrica debe continuar con la actualización de un Consenso Nacional del Asma en el Niño, considerando todo el progreso que se ha presentado en esta área. De acuerdo a este proceso y su realización y éxito, esta metodología puede ampliarse a otras patologías de la especialidad, como son el diagnóstico y manejo del lactante sibilante, neumonía, daño pulmonar crónico del prematuro, displasia broncopulmonar, fibrosis quística y otros cuadros clínicos de manejo complejo y multidisciplinario.

REFERENCIAS

1. Beasley R, Ellwood P, Asher I. International patterns of the prevalence of pediatric asthma: the ISAAC program. Pediatr Clin North Am 2003; 50:539-53.

2. J Mallol, E Cortez, L Amarales, I Sánchez, M Calvo, Kylling A, I Sanhueza, A Stricker, S Soto, C Albornoz. Prevalencia comparativa del Asma en escolares chilenos. Estudio descriptivo de 24.470 niños. Rev Med Chil 2000; 128: 279-85.

3. Payne D, Saglani S, Suri R, Hall P, Wilson N, Bush A. Asthma: beyond the guidelines. Current Paediatrics 2004; 14:336-46.4. Guill MF. Asthma update: epidemiology and pathophysiology. Pediatr Rev 2004;

25:299-305.5. Nockher W A, Renz H. Neurotrophins and Asthma: Novel insight into neuroim-

mune interaction. JACI 2006;117:67-71.6. Slade D.J., Kraft M. Airway remodeling from the bench to the bedside: Current

perspectives. Clin Chest Med 2006;27:71-85.7. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Morgan WJ, et al. Increased incidence of asthma

like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years.

Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1344-9.8. Morgan WJ, Stern DA, Sherrill DL, et al. Outcome of Asthma and Wheezing in

the First 6 years of Life: Follow-up through Adolescence. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-8.

9. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in ealry life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 199;354:541-45.

10.Guerra S, Wright AL, Morgan WJ, et al. Persitence of asthma symptoms during adolescence: role of obesity and age at the onset of puberty. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:78-85.

11.McKenzie SM, Bush A. Difficult asthma in children. Arch Dis Child 2003;88:168-9.

12.British Rhoracic Society and others. Guidelines on the management of asthma. Management of acute asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl):i32-50.13.Vonk JM, Postma DS, Boezen HM, et al. Childhood factors associated with asthma

remission after 30 year follow up. Thorax 2005;60-5-6.14.Vega-Briceño LE, Sánchez I. Nitric oxide in children with persistent asthma. J

Pediatr (Rio J) 2006;82:168-70.

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

M. Angélica PalominoHospital Roberto del Río

Correspondencia: M. Angélica Palomino. Pediatra Broncopulmonar.Universidad de Chile. Hospital Roberto del Río.E-mail: [email protected]

NEUMOLOGIA PEDIATRICAISSN 0718-3321

Definición


Resumen

Asma es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente en la edad pediátrica; sin embargo, es frecuente encontrar diversas definiciones en torno a una misma enfermedad. Los aspectos clínicos de ella, descansan sobre un sustrato fisiopatológico inflamatorio que en la práctica, no siempre puede ser objetivado y mucho menos medido; mas aún, los criterios epidemiológicos definidos y aceptados mundialmente, son inespecíficos. En el presente trabajo se comentan algunos aspectos relevantes en torno a esta frecuente condición.

Palabras Claves: Asma, GINA, definición, niños.

INTRODUCCIÓN

No existe una definición simple y precisa de asma. Diferentes sociedades científicas han elaborado una definición clínica de consenso. La estrategia global para el asma (GINA) la define como inflamación crónica de las vías aéreas en la que tienen un papel destacado determinadas células y mediadores.

Esto se asocia a hiperreactividad bronquial (HRB) con episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, especialmente durante la noche o la madrugada. Estos episodios se asocian generalmente con un mayor o menor grado de obstrucción generalizada al flujo aéreo, reversible en forma espontánea o con tratamiento.

Inflamación

Algunos autores especifican el tipo de inflamación, donde cumplen un rol prioritario los linfocitos Th2, mastocitos y eosinófilos, recordando la importancia de la cronicidad (remodelación de la vía aérea) en la clínica y la HRB. Otra proposición de definición de asma es la elaborada con fines epidemiológicos, basada en la presencia de síntomas sugerentes en el último año y la demostración de HRB mediante pruebas de provocación.

La reciente aplicación de un método estandarizado de medición de la prevalencia de asma y sibilancias en niños y adultos ha permitido hacer comparaciones regionales de la prevalencia de asma. El International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) ha permitido la comparación de la HRB, función pulmonar, variabilidad en el peak flow y atopia en niños.

Aspectos operacionales

Como definición operacional podemos decir entonces que el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías

aéreas, en la cual existe obstrucción parcial o totalmente reversible, acompañada de HRB. Esta visión del asma tiene implicancias en el diagnóstico y el tratamiento.

Cuando nos referimos a niños en edades tempranas de la vida, donde la fisiopatología del asma es desconocida, la definición más adecuada es la de los consensos pediátricos: sibilancias recurrentes y tos persistentes en una situación en la que el asma es probable y se han descartado otras enfermedades menos frecuentes tales como fibrosis quística, inmunodeficiencia, etc.

En el grupo de pacientes con asma atópica es de ayuda utilizar el índice clínico predictivo de asma de Castro-Rodriguez. Este índice permite predecir con un 77% de certeza que un niño que presenta más de 3 episodios de sibilancias en un año y tiene al menos un criterio mayor (dermatitis atópica o antecedentes de asma en los padres) o dos criterios menores (rinitis alérgica, sibilancias no asociadas a resfríos y eosinofilia periférica mayor o igual a 4% en los primeros 3 años de la vida) presentará asma en la edad escolar. Por el contrario, sino cumple con estos requisitos permite asegurar con un 70% de certeza que el niños no presentará asma en la edad escolar.

A partir de los 3 años el diagnóstico de asma se hace progresivamente más definitivo y a partir de los 6 a 7 años, ya pueden aplicarse las definiciones fisiopatológicas más estrictas de los consensos generales.

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LECTURAS RECOMENDADAS

1. Guidelines on the management of Asthma. Statement of the British Thoracic Society, Research Unit of the Royal College of Physicians of London, King's Found Centre, National Asthma Campaign. Thorax 1993;48 (Suppl 2): S1-S24.

2. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health. Heart, Lung and Blood Institute. 1995.

3. ISAAC Steering Committee. World-wide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:1225-1232.

4. Castro-Rodriguez JA, Wright AL, Taussig LM, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in joung children with recurrent wheezing. Am J Resp Crit Care Med 2000;162:1403-1406.

5. Consenso sobre tratamiento del asma en Pediatría. Busquet Monge RM, Escribano Montaner A, García Marcos L et al. Sociedad Española de Neumología Pediátrica y Sociedad Española de Alergia e Inmunología pediátrica. An Pediatr (Barc) 2006;64:365-78.

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Viviana Lezana, J. Carlos ArancibiaUniversidad de ValparaísoHospital Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar

Correspondencia: Juan Carlos Arancibia. Pediatra Broncopulmonar.Universidad de Valparaíso. Hospital Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar.E-mail: [email protected]


Consideraciones epidemiológicas del asma en Latinoamérica


Resumen

La epidemiología del asma en Latinoamérica ha sido abordada recientemente gracias a estudios poblacionales comparativos en todo el mundo, los cuales han mostrado grandes diferencias geográficas, étnicas, socioeconómicas y culturales, entre otras, asociadas a factores protectores y favorecedores no siempre congruentes; por lo que debe observarse con cautela a la luz de nuevos conocimientos que revelen los estudios aún en proceso de análisis. Se revisa la realidad Latinoamericana en base a estas investigaciones a nivel general y particular, de acuerdo a los trabajos realizados en los países de la región.

Palabras Claves: Asma, epidemiología, Latinoamérica, Chile.

INTRODUCCIÓN

El asma es la enfermedad respiratoria crónica más frecuente en pediatría. Su prevalencia se ha estimado gracias a grandes estudios poblacionales, siendo el más relevante para Latinoamérica el Estudio Internacional de Asma y Alergia en la Infancia (ISAAC, por sus siglas en inglés). Hemos aprendido que la evolución no siempre es predecible en base a los antecedentes y factores de riesgo y que la variación geográfica dentro de un mismo país puede dar cuenta de fenotipos muy distintos y de evoluciones erráticas que no permiten hasta hoy definir con certeza qué niños serán asmáticos, quiénes evolucionarán a una forma leve, moderada o severa y quiénes responderán adecuadamente a un determinado fármaco o terapia.

El estudio de la epidemiología en el mundo y en particular en nuestra región, nos permitirá evaluar los actuales programas en marcha para proyectar estrategias que signifiquen un real aporte y beneficio para los pacientes que acuden a los distintos niveles de atención sanitaria, con el objetivo de prevenirlos, aliviarlos, mejorarlos y -por qué no- algún día no lejano, curarlos de su patología respiratoria.

Historia natural

Los estudios de cohortes han permitido identificar diferentes fenotipos de la enfermedad asmática así como posibles escenarios evolutivos, aplicables a Latinoamérica con diferencias en la proporción de pacientes que evolucionará hacia uno u otro de ellos. En forma sintética, podemos agruparlos en tres fenotipos clínicos:

1. Sibilancias tempranas transitorias2. Sibilancias-asma persistente no atópica3. Sibilancias-asma persistente atópica

Prevalencia

El ISAAC es un proyecto mundial de investigación sobre la prevalencia y factores de riesgo asociados a asma y enfermedades alérgicas en la infancia. El total de centros colaboradores (donde se desarrolla efectivamente cada estudio) es de 156, distribuidos en los 5 continentes del globo. En su fase 1, se han investigado 721.601 niños. El

Tabla 1.- ISAAC América Latina. Prevalencia de asmaen 52549 niños de 13-14 años de edad

Centro N Asma (%)

Cuernavaca 3102 5.5Costa Rica 3200 18.5David-Panamá 2885 16.9Recife 3086 20.9Lima 3158 28.0 Salvador 3162 12.5Sao Paulo 3007 10.0Asunción 2966 12.2Curitiva 3004 8.6Puerto Alegre 3195 21.9Rosario 3008 7.9Santiago Sur 3051 11.5Santiago Centro 2944 12.4Buenos Aires 2996 6.6Montevideo 3072 15.3Valdivia 3231 11.9Punta Arenas 3482 7.3

46Consideraciones epidemiológicas del asma en Latinoamérica

objetivo principal en su primera fase fue obtener datos comparativos de prevalencia y severidad de asma, rinitis y eczema en niños de 6-7 y 13-14 años viviendo en diferentes localidades del mundo, con obvias diferencias culturales, socio-económicas, genéticas y ambientales. En la región de América Latina, participaron 18 centros de 9 países, que produjeron cerca de 90.000 encuestas evaluables que incluyen datos de asma, rinitis y eczema para cada niño, y datos obtenidos por video-cuestionario referentes a asma en los niños de 13 años. La (tablas 1 y 2) muestran la prevalencia del asma en la región Latinoamericana.

Tabla 2.- ISAAC América Latina. Prevalencia de asmaen 36264 niños de 6-7 años de edad

Centro N Asma (%)

Cuernavaca 3097 5.1Costa Rica 2942 26.9David-Panamá 3043 19.3Sao Paulo 3005 10.0Asunción 2966 6.1Puerto Alegre 2846 16.8Rosario 3007 6.5Santiago Sur 3182 10.5Santiago Centro 1458 4.1Buenos Aires 3005 6.6Montevideo 3071 12.0Valdivia 3136 16.5Punta Arenas 3060 10.4

La tabla 3 muestra la prevalencia de síntomas de asma en un contexto mundial, situándose Latinoamérica en una posición intermedia con amplio rango entre los países.

Tabla 3.- Prevalencia de síntomas de asma segúnregión en niños de 13-14 años en los últimos 12 meses

(n=463.800 encuestas)*

Región del Mundo Sibilancias (%)

Europa Occidental 16.9 (2.7-36.7)

Europa del Norte y del Este 9.7 (2.6-19.8)

Mediterránea del Este 10.9 (5.6-17)

América Latina 17 (6.6-27)

África 10.7 (1.9-17.1)

Asia Pacífico 8.1 (2.1-13.5)

Australia y Nueva Zelanda 29.7 (24.7-3.5)

Asia Suroriental 6.6 (1.6-17.8)

Norte América 24.4 (19.8-0.6)

Prevalencia global 14.3 (1.6-36.7)

* El rango está entre paréntesis

En aquellos países latinoamericanos donde se ha realizado el ISAAC, tenemos que México, Chile y Argentina sitúan su prevalencia entre el 5-10%. Uruguay, Panamá y Paraguay entre el 15-20%. Por encima de este porcentaje aparecen Perú, Costa Rica y Brasil.

FACTORES DE RIESGO

No existe duda que el asma está determinada genéticamente, pero los factores que determinan que en algunos pacientes se desarrolle más precozmente y los que se relacionan con la severidad de la enfermedad están siendo estudiados. Las líneas de investigación epidemiológicas actuales se encaminan en dos direcciones: la búsqueda de los genes que determinan el asma y la valoración de los factores de riesgo que determinan cuándo y de qué manera se desarrolla el asma.

Genética

Su forma de transmisión sería poligénica lo cual explica las variaciones de severidad de la enfermedad y sus diferentes formas de presentación. Habría, al menos, tres tipos de genes relacionados con la enfermedad: genes que determinan de forma primaria tener o no asma; genes que modularían el grado de severidad del asma y genes relacionados con la respuesta de tratamiento. Algunos aspectos muy relacionados con el asma también tienen un componente genético: atopia; hiperreactividad bronquial; remodelación de la vía aérea.

En un reciente estudio realizado en Qatar(1), donde se evaluó factores de riesgo para desarrollar asma en escolares, se encontró como factores predictivos de la enfermedad: alergia a alimentos y medicamentos; historia de asma de los padres, madre y hermanos; hábito tabáquico de los padres. Este estudio revela que la historia familiar de asma contribuye más que los factores ambientales intra o extradomiciliarios, destacando la importancia del componente genético en la enfermedad. En América Latina no existe evidencias claras sobre el componente genético, pero el factor ambiental parece jugar un rol muy importante en el desarrollo de asma.

Género

En el niño pequeño y en el escolar, el asma es más frecuente en varones, en lo cual coincide la gran mayoría de los estudios, con una relación que varía entre 1,2:1 y 1,5:1. En el estudio ISAAC la prevalencia de asma en reposo, tanto alguna vez, como en el último año, es más alta en varones, pero esto no coincide con lo publicado por algunos autores que encuentran en adolescentes de sexo femenino una mayor proporción de síntomas de asma. En Latinoamérica, la aplicación del cuestionario del estudio ISAAC en una población escolar de Brasil, demostró más síntomas relacionados con asma en el sexo femenino.

Industralización y nivel socioeconómico

Publicaciones a nivel mundial coinciden en señalar que la

Lezana V, et al.4 7

prevalencia de asma en los países industrializados ha ido aumentando, particularmente en los niños y adultos jóvenes. Este hallazgo sugiere que factores ambientales relacionados con las condiciones de vida en estos países pueden ser importantes. La “teoría de la higiene” propone factores ambientales que actuarían como “protectores de asma", que son de baja ocurrencia en países industrializados. Los factores protectores propuestos son(3): mayor número de hijos; alta ocurrencia de parasitosis gastrointestinales; mayor carga anual de infecciones respiratorias agudas virales; presencia precoz de bacterias en tracto respiratorio y digestivo y deficientes niveles de higiene.

En Latinoamérica, estos “factores protectores” no son aplicables. En la mayoría de los países de esta región, estos factores están presentes y, sin embargo, la prevalencia de asma es alta. Un ejemplo es Perú, que tiene una prevalencia de asma tan alta como países desarrollados y una severidad mayor de la enfermedad. Se sugiere que en países menos industrializados y de menor condición socioeconómica, factores ambientales adversos en la infancia temprana (como infecciones respiratorias agudas bajas), no serían protectores y favorecerían un fenotipo diferente de asma caracterizado por una enfermedad más severa en los niños pequeños (menores de 2 años), más hiperreactividad bronquial y menor grado de atopia(3).

Enfermedad alérgica

El estudio ISAAC demostró que la prevalencia de otras enfermedades alérgicas como rinoconjuntivitis y eczema atópico, no se relaciona con la prevalencia de asma. Además se ha demostrado que la diferencia en la prevalencia de asma en diferentes poblaciones, no se relaciona con la prevalencia de sensibilización alérgica. En un estudio efectuado en Perú, en el que se analizó la asociación de asma y atopia, no se la encontró entre la primera y síntomas relacionados con atopia

medida por test cutáneo(4). Estos hallazgos sugieren que otros factores independientes de la sensibilización alérgica (factores ambientales) juegan un rol importante en el desa-rrollo de asma, rinoconjuntivitis y eczema atópico en la población susceptible.

Contaminación atmosférica

En el estudio ISAAC se demostró que la contaminación ambiental no es un factor de riesgo importante para el desarrollo de asma. En Latinoamérica, la contaminación atmosférica aparece jugando un rol paradojal: en localidades con mayor contaminación, la prevalencia de asma no fue mayor; por el contrario, la tendencia fue a ser menor, como se ha observado y descrito previamente en estudios europeos. La aplicación del estudio ISAAC en Chile(5) encontró que en localidades con alta contaminación atmosférica (Santiago Centro y Santiago Sur) hubo una prevalencia actual de síntomas de asma igual o menor que en lugares con mucho menor contaminación como Valdivia y Punta de Arenas. Este hallazgo ha sido también informado por Oyarzún y colaboradores en Chile(6), cuando estudió la prevalencia de síntomas sugerentes de asma y reactividad bronquial, respectivamente, en niños de ciudades con niveles notablemente diferentes de contaminación del aire, encontrando que las prevalencias fueron iguales o menores en ciudades con alto grado de contaminación atmosférica.

Se especula que quizá la vía aérea consigue acostumbrarse a la inhalación crónica de aire contaminado y subsecuente-mente disminuye su respuesta. Este mecanismo adaptativo resultaría en una disminución de la respuesta sintomática de la vía aérea en los individuos crónicamente expuestos(5).

MORTALIDAD

En la mayoría de los países, la mortalidad por asma fue aumentando desde mediados de los años 70 hasta alcanzar en la década de los 90 una meseta y comenzar un progresivo descenso. La tasa bruta de mortalidad por asma en el mundo estimada por la OMS en el año 2001 fue de 3,73 por 100.000 habitantes(7). México, tiene una tendencia descendente(8); sin embargo, en Sao Paulo (Brasil), aunque la mortalidad se mantiene en rangos similares en las dos últimas décadas en la población general(9), ha aumentado en la población pediá-trica (10). En Uruguay, la mortalidad global y muy especialmente la pediátrica, se está reduciendo(11).

CONCLUSIONES

De lo expuesto, se desprenden las siguientes conclusiones:

1) Existe gran variabilidad de las prevalencias de asma entre los centros latinoamericanos.

2) Los factores que eventualmente actuarían como “protectores para asma” parecen no ser aplicables en esta Región, pues existen en mayor o menor grado en los centros que participaron en ISAAC América Latina; sin embargo, sus

Estudio ISAACPrevalencia de síntomas de asma infantil en

países latinoamericanos

México 6%

Costa Rica 22%

Panamá 17%

Perú 27%

Chile 6-12%

Brasil 19-16%

Paraguay 17%

Uruguay 16%

Argentina 10%

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REFERENCIAS

1. Bener A, et al. Genetics and environmental risk factor associated with asthma in schoolchildren. Allerg Immunol 2005;37:163-68.

2. Maia JG, et al. Prevalence of asthma and symptoms among 13 and 14 years old schoolchildren. Brazil. Rev Saude Pública 2005;39:319-20.

3. Mallol J. Satellite symposium: Asthma in the World. Asthma among children in Latin America. Allergol Immunopathol 2004;323:100-3.

4. Penny ME, et al. Respiratory symptoms, asthma, exercise test spirometry, and atopy in schoolchildren from a Lima shanty town. Thorax 2001;56:607-12.

5. Mallol J, et al. Prevalencia del asma en escolares chilenos: Estudio descriptivo de 24.470 niños. ISAAC-Chile. Rev Méd Chile 2000;128:279-285.

6. Oyarzún M, et al. Bronchial hyperresponsiveness and air pollution: the baseline of a cohort study in Chilean schoolchildren. Am Rev Respir Dis 1993;147:A826.

7. OMS. Proyecciones de mortalidad para el año 2001. Disponible en www.who.int8. Salas Ramirez M, et al. Asthma mortality trends in Mexico. Bol Oficina Sanit Panam

1994;116:298-306.9. Río EM, et al. Asthma mortality in the city of Sao Paulo, Brazil. Rev Saude Publica

2002; 36: 149-54.10.Salto Junior JJ, et al. Asthma and respiratory disease mortality rates in the state of

Sao Paulo, Brazil: 1970-1996. Allergol Immunopathol (Madr) 2002; 30: 30-5.11.Baluga JC, et al. Asthma mortality in Uruguay, 1984-1998. Ann Allergy Asthma

Immunol 2001; 87: 124-8 12.Tamburlini G, et al. Children’s health and environment: A review of evidence. A

joint report from the European Environment Agency and the WHO regional Office for Europe. EEA. Report # 29. April 2002.

prevalencias de asma son por lo menos tan altas como varios de los países desarrollados en los cuales estos supuestos factores protectores son mínimos o no existen.

3) La contaminación ambiental aparece jugando un rol paradojal, puesto que en localidades con mayor contaminación atmosférica la prevalencia de asma no fue mayor; por el contrario, la tendencia fue a ser menor, como se ha observado y descrito previamente en estudios realizados en Europa (Alemania)(12).

4) El grado de industrialización no se relaciona con la prevalencia de asma; las prevalencias obtenidas en América Latina son tan altas como las obtenidas en países industrializados y con alto grado de desarrollo.

5) La mortalidad ha evolucionado hacia un descenso sostenido.

6) No hay suficientes estudios en la Región para evaluar en forma integral el impacto del asma en salud (morbilidad directa y asociada), a nivel social (ausentismo laboral y escolar) y económico (costos directos e indirectos) que permitan racionalizar los recursos disponibles para la atención de los pacientes y sus familias, y tomar la medidas políticas para enfrentar la llamada “epidemia del siglo XXI”.

Consideraciones epidemiológicas del asma en Latinoamérica

Resumen

Durante los últimos 20 años, grandes estudios de la labilidad de la vía aérea en asma se han desarrollado, para entender mejor los diferentes mediadores y las células involucradas en la patogenia de esta condición crónica. La composición del cuadro es que es una compleja enfermedad, que afecta a sujetos diferentes y en tiempos distintos. En niños, la inflamación crónica puede ser responsable de cambios irreversibles de la función y estructura de la vía aérea, que puede agravar más tarde la expresión clínica de la enfermedad.

Palabras Claves: Asma, etiopatogenia, fisiopatología, inflamación.

Ramiro González, M. Angélica PérezDepartamento de Pediatría. Universidad de Chile Sede SurHospital Exequiel González Cortés

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl4 9

Correspondencia: Ramiro González. Pediatra Broncopulmonar. Departamento de Pediatría. Universidad de Chile Sede Sur. Hospital Exequiel González Cortés E-mail: [email protected]


Aspectos fisiopatológicos

ORÍGENES Y EVOLUCIÓN

Por décadas el asma había sido mirada como una clásica reacción de hipersensibilidad de tipo I de Gell y Coombs, mediada por IgE con liberación de mediadores celulares que conducían a la broncoconstricción intermitente que la caracteriza. Estos mecanismos son importantes, pero no explican muchos hechos biológicos descritos en la enfermedad. El asma es una compleja entidad caracterizada fisiológicamente por una obstrucción variable al flujo aéreo y patológicamente por múltiples anormalidades de la vía aérea, en su epitelio, lámina propia y submucosa. Los síntomas clínicos de sibilancias, disnea y expectoración, reflejan estas anomalías y no pueden explicarse sólo por una alteración en la reactividad del músculo liso bronquial. Cualquier explicación fisiopatológica del asma debe darse en el contexto que es una enfermedad heredable, con múltiples fenotipos, que en largo plazo conduce a pérdida de función pulmonar, fuertemente asociada a atopia y actualmente con una prevalencia en aumento.

La inflamación y remodelación de la vía aérea son dos características del asma que se han estudiado profundamente en los últimos 20 años; el reconocimiento de que la inflamación es el hecho clave en el asma, producida por una compleja interacción entre células inflamatorias y células residentes de la vía aérea, ha llevado a formular hipótesis sobre cuál o cuáles de éstas células puedan dirigir este proceso. Así mastocitos, eosinófilos, células epiteliales y linfocitos CD4 han sido propuestos cómo las células que conducen el proceso inflamatorio. Existe un creciente consenso sobre la teoría de la evolución del asma, que propone que individuos susceptibles genéticamente y que están expuestos tempranamente en la

vida a un medio ambiente específico, desarrollan un tipo peculiar de inflamación linfocítica de la vía aérea que resulta en asma. Así, si el feto es “programado” por la madre en la vida intrauterina y tiene una ausencia relativa de infecciones o exposición limitada a los organismos microbianos en la niñez, se puede crear un ambiente biológico por el que se estimule a las células de T inmaduras del recién nacido para diferenciarse hacia un subtipo Th2. Existen evidencias recientes de que las infecciones virales que ocurren el primer trimestre de la vida, pueden tener el mismo efecto (Figura 1).

La secreción de las citoquinas Th2 tales como IL-4, IL-5, e IL-13 en la vía aérea pueden promover la inflamación eosinofílica y por mastocitos y también los cambios estructurales típicos del fenotipo asma. La inflamación crónica de la vía aérea originada de esta manera, puede exacerbarse por los episodios de inflamación aguda, causados por exposiciones virales o alergenos, que se potencian entre sí, generando ciclos de inflamación adicionales, que contribuyen a producir remodelación y a reactividad anormal de la vía aérea. Esta

Figura 1.- Orígenes y evolución del asma según S. Holgate

Inflamación aguda Mediadores

Síntomas

Remodelacióntisular

AlergenosVirus

PoluciónDieta

Citoquinas

Citoquinas

Citoquinas

Inflamacióncrónica

Genes desuceptibilidad

Desviacióninmunea Th2

Ambiente en infanciaAlergenos (+)Infecciones (-)Polución (±)

Factores decrecimiento

Riesgo deenfermedad

Inducción a laenfermedad

Consolidaciónde la enfermedad

Progresiónde la enfermedad

Aspectos fisiopatológicos 5 0

teoría del origen y de la evolución del asma tiene bases epidemiológicas y experimentales. Se han hecho estudios detallados de células y de mediadores individuales, en modelos de asma alérgica en ratas y en estudios clínicos en pacientes asmáticos incluyendo análisis de las secreciones y del tejido de la vía aérea por medio de biopsias. Estos estudios han validado en gran parte la hipótesis que la célula CD4 es la orquestadora de la inflamación de la vía aérea en asma y que los eosinófilos, mastocitos, basófilos y los linfocitos B son células efectoras importantes; sin embargo, estos estudios también demuestran que los acontecimientos inflamatorios en la vía aérea son dinámicos y que las células tales como células epiteliales de la vía aérea, las del músculo liso del cartílago y fibroblastos, previamente consideradas solo como células blanco, cuando son estimuladas, responden con liberación de mediadores y tienen su rol propio en la cascada inflamatoria.

BASES CELULARES Y DE MEDIADORES

Descripción de mecanismos inmunes en asma

La investigación en los últimos 10 años ha demostrado que la respuesta inmune de la vía aérea en el asma es probablemente la responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La inflamación alérgica de la vía aérea comienza con la presentación y el procesamiento de los alergenos inhalados (aeroalergenos) por las células presentadoras de antígeno tales como células dendríticas y macrófagos. El contexto en el cual el antígeno es procesado y presentado a las células de T, influye de modo determinante en la naturaleza de la inflamación posterior. Dependiendo de las citoquinas que actúan en las células T precursoras y el tiempo de presentación del antígeno, se diferencian en efectoras, que pueden ser Th1 o Th2. Las fuentes de estas citoquinas, que afectan la diferenciación de la célula de T, de modo tan crítico son muchas, incluyendo las propias células T, las células presentadoras de antígeno (especialmente las dendríticas), las células epiteliales de la vía aérea, eosinófilos, mastocitos, macrófagos, y quizás células del músculo liso y fibroblastos. Los tipos de citoquinas liberadas durante la presentación del antígeno, y así el tipo de célula de T efectoras, se pueden determinar en parte por infecciones concomitantes y la naturaleza de los alergenos, con las implicancias para el asma. Los patrones de la secreción de citoquinas de las células Th1 y Th2 son enteramente distintos. Solamente el patrón tipo Th2 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13) se asocia a asma, las citoquinas tipo THI (IFN γ, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF α), linfotoxina y la IL-2) contrarrestan las citoquinas tipo 2 y atenúan la inflamación alérgica.

La investigación para establecer el mecanismo por el cual la hiperreactividad de la vía aérea y otras características fenotípicas del asma son mediadas por los linfocitos Th2 está en curso. Una posibilidad es que las citoquinas Th2, tales como IL-4 e IL-5 actúen indirectamente a través de las células efectoras, tales como células B, mastocitos y eosinófilos. En este panorama la célula de B, los mastocitos y los eosinófilos

juegan un rol importante en la expresión de la enfermedad. Otra posibilidad es que los productos de las citoquinas de las células Th2, tales como IL-13 e IL-4, actúen directamente para intervenir parcialmente o totalmente en el fenotipo del asma. En este panorama, las células B, los mastocitos y eosinófilos pueden tener un rol que aumenten o intervengan en las características del asma encontradas en algunos individuos, pero pueden ser no indispensables para la expresión de la enfermedad.

MECANISMOS INMUNES

Células dendríticas, presentación del antígeno, células T y citoquinas

Aunque muchas células (incluyendo las células epiteliales y los macrófagos) pueden presentar antígenos, las células dendríticas son las células presentadoras de antígeno más importante y las más potentes en iniciar y la inflamación. Las células dendríticas o células de Langerhans se encuentran en y debajo del epitelio, idealmente situadas para recibir, procesar y presentar el antígeno. Estas células tienen un período de vida corto (<2 días) y su densidad puede aumentar rápidamente cuando la vía aérea es estimulada por alergenos.

Las células dendríticas inician y sostienen la inflamación de la vía aérea a través de la expresión de moléculas co-estimulatorias que facilitan la activación y la diferenciación de la célula T. Las células T CD4 son los receptores principales del antígeno presentado por las células dendríticas. En algunas circunstancias, los lipopolisacáridos ambientales pueden iniciar la enfermedad alérgica pulmonar. El mecanismo para que esto ocurra involucra la activación del receptor del lipopolisacárido Toll-like 4 (TLR4), que es importante en la maduración de las células dendríticas a células presentadoras de antígeno competentes, que expresan los altos niveles de moléculas co-estimulatorias tales como CD86. Las células dendríticas también secretan varios mediadores, incluyendo IL-12, prostaglandina E2, e IL-10, que influencian significativamente el desarrollo de la célula T CD4 efectora. Las células Th2 se acumulan selectivamente en los pulmones durante la inflamación alérgica, en gran parte debido a la expresión en el pulmón de las quemokinas Th2 especificas tales como TARC (CCL17). La presencia de las células Th2 activadas ha sido demostrada directamente e indirectamente por los niveles aumentados de citoquinas Th2, tales como IL-4, IL-5, e IL-13, en biopsias de la vía aérea y lavado broncoalveolar de pacientes asmáticos. A través de esas citoquinas, las células Th2 determinarían en última instancia la expresión de la enfermedad. Aunque todas las citoquinas Th2 contribuyen al fenotipo del asma, IL-4 e IL-13 son particularmente relevantes. Estas citoquinas son similares en estructura, función, y organización cromosómica. IL-4 funciona como un factor de crecimiento o de diferenciación de células Th2 y promueve la secreción de IgE por las células B. IL-13, se asocia con el fenotipo hipersecretor e hiperreactividad.

González R, et al.5 1

Otras células T como la gama-delta y las CD8 pueden tener importantes roles regulatorios de la inflamación, lo cual confirma la existencia de múltiples caminos que conducen al fenotipo del asma.

Rol del epitelio de la vía aérea

Las células epiteliales de la vía aérea tienen funciones que van más allá de las de barrera protección, secreción del moco y del clearance mucociliar, necesarias para la defensa del huésped. Otras funciones defensivas del huésped incluyen la modulación de respuestas inmunes locales y la limitación de procesos inflamatorios por degradación o inhibición de mediadores proinflamatorios y proteínas. El epitelio puede responder a una gama de estímulos proinflamatorios produciendo mediadores biológicamente activos que también pueden influir en la inflamación de la vía aérea. Estos mediadores incluyen citoquinas y quemoquinas que actúan en el transporte y activación de las células inflamatorias, así como de los mediadores lipídicos y péptidos (incluyendo metabolitos del ácido aracquidonico), endotelina-1, óxido nítrico y especies oxígeno reactivas. Así, con una comprensión mejorada de la biología de las células epiteliales de la vía aérea en sanos y enfermos, el concepto clásico del epitelio como barrera física entre el huésped y el ambiente ha sido sustituido por un concepto más complejo, en el cual las células epiteliales también actúan como moduladores centrales de la respuesta inflamatoria. Los mediadores inflamatorios, generados por el epitelio de la vía aérea tienen consecuencias múltiples, incluyendo el reclutamiento de leucocitos circulantes, regulación del tono, de las secreciones y promoción de la actividad antimicrobiana y antiviral.

Los mecanismos responsables de la activación de la célula epitelial no están bien entendidos; pero un número de estímulos incluyendo los agentes contaminantes del aire, los virus respiratorios, los aeroalergenos, los productos bacterianos, los eosinófilos y neutrofilos, y las citoquinas Th2 pueden activar las células epiteliales directamente o indirectamente. Las células epiteliales de la vía aérea y del intestino también expresan un canal del cloro (Gob-5) que es esencial para la hipersecreción del mucus y el hiperrespuesta de la vía aérea. Interesantemente, la expresión del factor de transcripción STAT6 en las células clara habilita la inducción IL-13-dependiente de hiperrespuesta de la vía aérea y de metaplasia de las células mucosas. Además, las células clara, secretan su proteína (CCSP), una de las proteínas más abundantes de la vía aérea y un inhibidor potente de la inflamación alérgica. Estos resultados indican que las células epiteliales de la vía aérea subespecializadas desempeñan roles distintos en controlar los aspectos importantes del fenotipo del asma. Otras respuestas potencialmente protectoras del epitelio incluyen la secreción de IL-10 y del factor beta de crecimiento (TGF), citoquinas que inhiben muchas respuestas inflamatorias.

Células B, Mastocitos, Basófilos e IgE

La reacción de hipersensibilidad de tipo I se considera una

causa importante de las exacerbaciones agudas del asma y puede contribuir a la inflamación crónica de la vía aérea. En estas reacciones, un antígeno unido a la IgE (y quizás otras clases del anticuerpo) rodea a los receptores de alta afinidad en los mastocitos o basófilos. Esta unión cruzada activa a las células para elaborar una variedad de productos, incluyendo la histamina, triptasa, quimasa, leucotrienos, factor activador de plaquetas y varias citoquinas (IL-4, IL-5, TNFα) que alternadamente promueven la hiperrespuesta de la vía aérea, la hiperproducción de mucus, la activación de fibroblastos y la degradación de neuropéptidos. La activación mediada por IgE de mastocitos y basofilos y la presentación IgE facilitada del antígeno a las células T se consideran los mecanismos importantes de la fase temprana y de las respuestas de la tarde-fase tardía al alergeno inhalado.

Eosinófilos

Los eosinófilos secretan gran cantidad de mediadores inflamatorios incluyendo, proteínas, enzimas proteolíticas, mediadores lipídicos, metabolitos y citoquinas. Estos mediadores son capaces (directa o indirectamente) de causar broncoespasmo, hiperreactividad de la vía aérea y la hipersecreción de mucus. Los eosinófilos han sido considerados previamente cómo la célula efectora más importante en el asma, ya que su número aumenta dramáticamente en las vías aéreas de los pacientes asmáticos, 4 a 24 horas posterior a la exposición de alergénos en aerosol y coincide con el desarrollo de la fase tardía de la respuesta asmática. En segundo lugar, el número de eosinófilos también aumenta en las secreciones de la vía aérea durante las exacerbaciones del asma inducidas por el retiro de los corticoesteroides y en las secreciones y en la pared de la vía aérea en casos fatales de asma. En tercer lugar, hay una relación entre la eosinofilia de la vía aérea y la severidad del asma. Finalmente, los efectos beneficiosos de los corticoesteroides en asma se presume se debe a los efectos eosinofilopénicos de estas drogas. Aunque los productos secretados por los eosinófilos tales como la proteína básica mayor, la proteína catiónica del eosinófilo, y peroxidasa pueden inducir hiperrespuesta de la vía aérea bajo algunas condiciones; numerosos estudios demuestran que los eosinófilos tienen poca o nada contribución de hiperrespuesta de la vía aérea o a la metaplasia de las células epiteliales. Así, los datos actuales de modelos experimentales indicarían que los eosinófilos pueden potenciar el asma, pero no se requerirían para la expresión de la enfermedad.

Neutrófilos

El papel de los neutrófilos en la inflamación de la vía aérea en asma ha sido clarificado por estudios recientes. El número de los neutrófilos esta aumentado en las secreciones y biopsias tanto en el asma aguda cómo en el asma crónica. La elastasa de los neutrofilos, la catepsina G, y la proteinasa 3 son secretados por neutrofilos y son mediadores importantes de las células epiteliales y de la degranulación submucosa. Así,

5 2

los neutrófilos pueden potenciar el asma, particularmente exacerbaciones agudas, induciendo la hipersecreción y posiblemente aumentando permeabilidad broncovascular. La acumulación anormal de neutrofilos en las vías aéreas durante exacerbaciones agudas puede ser mediada por la secreción de IL-8 de las células epiteliales de la vía aérea activadas por la exposición del virus o del antígeno. Las moléculas de adhesión como el VCAM-1, ICAM-1 y ciertas integrinas son fundamentales en el tráfico de leucocitos hacia la vía aérea.

Macrófagos

Los macrófagos pueden estar implicados en la inducción y en la fase efectora de la respuesta inmune en asma. En la fase de la inducción, los macrófagos podrían funcionar de varias maneras, incluyendo el procesamiento, la presentación de antígenos y la secreción de hormonas immunoestimula-torias. En la fase efectora, los macrófagos podrían funcionar como las células citotóxicas y como las células efectoras capaces de secretar una gran cantidad de mediadores proinflamatorios incluyendo citoquinas, metabolitos del ácido araquidonico y proteasas. Los macrófagos alveolares de pacientes asmáticos son activados fenotípica y funcionalmente, pero las consecuencias de esto para la inflamación aguda y crónica de la vía aérea en el asma no están totalmente aclaradas. La evidencia de la importancia de los macrófagos activados en la vía aérea es indirecta y viene de los estudios que han demostrado que los efectos beneficiosos de corticoesteroides pueden ser mediados por la regulación de ellos. Los macrófagos de sujetos asmáticos pueden ser estimulados por alergenos específicos para aumentar la proliferación de las células T y para aumentar la secreción de IL-5 por las células periféricas de la sangre CD4. Esto es lo opuesto a lo que ocurre en condiciones normales. Así, las hipótesis proponen que existiría una a falla en la regulación de la célula T mediada por macrófagos y sería un factor importante en la proliferación de la célula T y en la activación del asma. El papel exacto del macrófago en la disregulación inmune del asma aún no se conoce.

MUSCULO LISO E HIPERREACTIVIDAD

Las medidas de la tensión isométrica en tejido del músculo liso de la vía aérea de pacientes asmáticos no han demostrado evidencia de aumento de la fuerza, sino que las pocas medidas isotónicas que se han hecho han demostrado acortamiento aumentado de esos tejidos. Tales aumentos en el acortamiento isotónico podrían resultar de alteraciones en el aparato contráctil o matriz extracelular. Los cambios en geometría de la vía aérea como la hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y el edema de la mucosa pueden producir un aumento mayor de su resistencia frente a un mismo acortamiento. Los estudios de las células del músculo liso de la vía aérea en cultivos han identificado varios mitógenos potenciales. Las células cultivadas del músculo liso de la vía aérea del fenotipo secretor-proliferativo secretan citoquinas, incluyendo GM-CSF, y expresan moléculas de adhesión tales como ICAM-1 y

VCAM-1. Estos efectos, pueden contribuir a la persistencia de la inflamación crónica en asma. La relajación del músculo liso bronquial en el asma frente a los B2 adrenérgicos esta disminuida por efecto del aumento en la expresión de la proteína G, inducido por las citoquinas.

Mecanismos de la hipersecreción del mucus

La hipersecreción del mucus en asma representa los efectos combinados de la hipersecreción de las glicoproteínas de las células epiteliales de la vía aérea y de las células submucosa, de la pérdida excesiva de proteínas del plasma hacia la vasculatura bronquial, acumulación de productos de la lisis de la célula (ej:DNA y actina) y clearance mucociliar anormal. Se han medido las concentraciones aumentadas de las proteínas del plasma en secreciones de la vía aérea de pacientes con asma. El clearance mucociliar está anormalmente reducido en los pacientes asmáticos y la causa es multifactorial, esto exacerba las consecuencias de la hipersecreción del mucus.

Nervios y mediadores neurogénicos

Los pulmones están altamente inervados y mediadores, hay evidencia que hay puntos de interacción importantes entre mecanismos neurales e inmunológicos de inflamación y así mediadores peptidérgicos, colinérgicos, adrenérgicos y otros neurogénicos y sus receptores pueden contribuir a modular el tono e incluso la inflamación de la vía aérea. En las vías aéreas, la inflamación neurogénica produce en respuestas a la liberación de taquininas que actúan en receptores específicos del sistema no-adrenérgico no-colinérgico (NANC). Los efectos excitatorios de NANC (eNANC) son mediados por la liberación de taquininas tales como neurokinina A y sustancia P que actúan en los receptores NK1 y NK2. En general, los receptores NK1 median en la secreción de las glándulas mucosas, la extravasación del plasma, la vasodilatación, y la adherencia del leucocito, mientras que los receptores NK2 median la contracción del músculo liso de la vía aérea. Los efectos inhibitorios de NANC (iNANC) son mediados principalmente por el Péptido Vasoactivo Intestinal y el óxido nítrico. La evidencia para la participación del sistema de NANC en el asma, viene de los estudios que demuestran que los pacientes asmáticos desarrollan broncoconstricción después de inhalar neuroquinina A o la sustancia P. Estas taquininas son degradadas por la endopeptidasa neutral (NEP), que es activa en el epitelio de la vía aérea. Un desbalance entre la actividad de la taquinina y la actividad del NEP se ha postulado como mecanismo fisiopatológico del asma. La infección por Virus Sincicial respiratorio altera drásticamente el desarrollo del sistema NANC, favoreciendo la expresión de sus funciones exitatorias.

REMODELACION DE LA VÍA AÉREA

La remodelación de la vía aérea es un término que describe


REFERENCIAS

1. Holt PG, Upham JW. The role of dendritic cells in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:39–44.

2. Eisenbarth SC, Piggott DA, Huleatt JW, et al. Lipopolysaccharide-enhanced, Toll-like receptor 4-dependent T helper cell type 2 responses to inhaled antigen. J Exp Med 2002; 196:1645–51.

3. Kalinski P, Schuitemaker JH, Hilkens CM, Kapsenberg M. Prostaglandin E2 induces the final maturation of IL-12-deficient CD1a + CD83+ dendritic cells: The levels of IL-12 are determined during the final dendritic cell maturation and are resistant to further modulation. J Immunol 1998;161:2804–09.

4. Robinson DS, Hamid Q, Ying S, et al. Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. N Engl J Med 1992;326:298–304.

5. Zuany-Amorim C, Ruffié C, Hailé S, et al. Requirement for gamma delta T cells in allergic airway inflammation. Science 1998;280:1265–67.

6. Kuperman DA, Huang X, Koth LL, et al. Direct effects of interleukin-13 on epithelial cells cause airway hyperreactivity and mucus overproduction in asthma. Nat Med 2002;8:885–89.

7. Venkayya R, Lam M, Willkom M, et al. The Th2 lymphocyte products IL-4 and IL-13 rapidly induce airway hyper-responsiveness through direct effects on resident airway cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2002;26:202–08.

8. Akbari O, DeKruyff RH, Umetsu DT. Pulmonary dendritic cells producing IL-10 mediate tolerance induced by respiratory exposure to antigen. Nat Immunol 2001;2:725–31.

9. Akbari O, Freeman GJ, Meyer EH, et al. Antigen-specific regulatory T cells develop via the ICOS-ICOS-ligand pathway and inhibit allergen-induced airway hyperreactivity. Nat Med 2002; 8:1024–32.

10.Okamura H, Tsutsi H, Homatsu T, et al. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells. Nature 1995;378:88–91.

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cambios estructurales en la vía aérea (Tabla 1). Estos cambios incluyen la metaplasia de células epiteliales, el depósito de colágeno en el espacio subepitelial, la hiperplasia del músculo liso de la vía aérea y la proliferación de glándulas submucosas. El resultado neto de estos cambios es engrosamiento de la pared de la vía aérea, e implica vías aéreas mayor y periférica. El engrosamiento de la vía aérea es evidente en estudios anatomopatológicos y en estudios radiográficos (Figura 2).

Una amplia gama de mediadores y factores del crecimiento han estado implicados en la patogénesis de la remodelación de la vía aérea en el asma. Particularmente las citoquinas como IL-4, IL-5, IL-9, IL-11, o IL-13 serían responsables de muchos de los cambios patológicos típicos del asma. El patrón del cambio patológico varía con cada citoquina. Los cambios en las células mucosas del epitelio son prominentes con la sobre expresión de IL-4, 5, 9 y 13; mientras que el depósito de colágeno y la hipertrofia de la musculatura se deberían a IL-11 y 13. Además, entre las citoquinas TH2 la IL-13 es la más potente y pleotrópica en causar el fenotipo asmático. Se han hecho progresos significativos en la determinación del mecanismo de la hiperplasia de las células mucosas epiteliales; según lo observado IL-9 e IL-13 han emergido como factores importantes y estas moléculas se han demostrado que interactúan con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para mediar sus efectos.

La remodelación en el asma, puede tener por lo menos tres consecuencias distintas. Primero, un engrosamiento moderado de la pared bronquial, que tienen poco efecto en la resistencia basal de la vía aérea, puede afectar profundamente el estrechamiento la vía aérea causado por el acortamiento del músculo liso y contribuir a la hiperrespuesta bronquial. En segundo lugar, por este mecanismo se puede explicar la ocurrencia de obstrucción bronquial persistente e incompletamente reversible en un subgrupo de pacientes asmáticos. Tercero, la vascularidad aumentada de la pared de la vía aérea, junto con la hiperplasia de las células mucosas epiteliales y la hipertrofia de las células submucosa pueden amplificar la secreción del mucus y la salida de la proteína del plasma responsable de la formación de tapones mucus que obstruyen comúnmente los bronquios en las exacerbaciones severas del asma.

Los efectos del tratamiento del asma en la vía aérea remodelada son en gran parte desconocidos porque los resultados de la remodelación son difíciles de medir. La biopsia estudia solamente cambios en las vías aéreas grandes y es limitada por ser invasiva. Hay un interés creciente en las técnicas radiográficas para medir calibre de la vía aérea. El Helium 3 hiperpolarizado es un agente gaseoso de contraste que proporciona una nueva técnica para la proyección de imagen en resonancia magnética en asma. Los estudios preliminares han demostrado que este método puede detectar broncoconstricción inducida por metacolina, y puede ser útil para determinar los efectos del tratamiento en el estrechamiento de la vía aérea secundaria a la remodelación

Tabla 1.- Mediadores de los cambios estructuralesde la vía aérea en el asma

EGF: Epidermal growth factor; EGFR: Epidermal growth factor receptor; HB-EGF: Heparin-binding epidermal growth factor; IGF: Insulin-like growth factor; PDGF: Platelet-derived growth factor; VEGF: Vascular endothelial growth factor.

Metaplasia e EGFR ligands (EGF, HB-EGF,hiperplasia de las amphiregulin, TGF), IL-4,células mucosas IL-5, IL-9, IL-13

Angiogénesis bFGF, VEGF, TNFα, EGF

Hipertrofia e EGF, tryptase, lysophosphatidichiperplasia del acid, endothelin-1,músculo liso bronquial leukotriene D4 , histamine,

5-hydroxytryptamine,thrombin, IL-1, IL-11

Fibrosis subepitelial TGF1, TGF2, bFGF, PDGF, endothelin-1, IGF-1, IL-4,IL-11, IL-13, GM-CSF

González R, et al.

Músculo

Figura 2.- Vía aérea remodelada

Célulascaliciforme

Glándulasubmucosa

Epitelio

Cartílago

Vaso sanguineo

Fibrosissubepitelial

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11.Gavett SH, O'Hearn DJ, Li X, et al. Interleukin 12 inhibits antigen-induced airway hyper-responsiveness, inflammation, and Th2 cytokine expression in mice. J Exp Med 1995;182:1527–36.

12.Hofstra CL, Van Ark I, Hofman G, et al. Differential effects of endogenous and exogenous interferon-gamma on immunoglobulin E, cellular infiltration, and airway responsiveness in a murine model of allergic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;19:826–35.

13.Broide D, Schwarze J, Tighe H, et al. Immunostimulatory DNA sequences inhibit IL-5, eosinophilic inflammation, and airway hyper-responsiveness in mice. J Immunol 1998;161:7054–62.

14.Kline JN, Waldschmidt TJ, Businga TR, et al. Modulation of airway inflammation by CpG oligodeoxynucleotides in a murine model of asthma. J Immunol 1998;160:2555–59.

15.Yoshimoto T, Mizutani H, Tsutsui H, et al. IL-18 induction of IgE. Dependence on CD4+ T cel ls, IL-4 and STAT6. Nat Immunol 2000;1:132–37.

16.Rankin JA, Picarella DE, Geba GP, et al. Phenotypic and physiologic characterization of transgenic mice expressing interleukin 4 in the lung: Lymphocytic and eosinophilic inflammation without airway hyperreactivity. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:7821–25.

17.Zhu Z, Homer RJ, Wang Z, et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. J Clin Invest 1999;103:779–88.

18.Lee CG, Homer RJ, Cohn L, et al. Transgenic overexpression of interleukin (IL)-10 in the lung causes mucus metaplasia, tissue inflammation, and airway remodeling via IL-13-dependent and -independent pathways. J Biol Chem 2002;277:35466–74.

19.Davies RJ, Devalia JL. Epithelial cells. Br Med Bull 1992;48:85–96.20.Davies DE: The bronchial epithelium: translating gene and environment interactions

in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001;1:67–71.21.Polito AJ, Proud D. Epithelial cells as regulators of airway inflammation. J Allergy

Clin Immunol 1998;102:714–18.22.Li L, Xia YX, Nguyen A, et al. Effects of Th2 cytokines on chemokine expression

in the lung: IL-13 potently induces eotaxin expression by airway epithelial cells. J Immunol 1999;162:2477–87.

23.Cocks TM, Fong B, Chow JM, et al. A protective role for protease-activated receptors in the airways. Nature 1999;398:156–60.


24.Nockher W A, Renz H Neurotrophins and Asthma: Novel insight into neuroimmune interaction JACI 2006;117:67-71.25.Chen Y, Zhao YH, Wu R. Differential regulation of airway mucin gene expression

and mucin secretion by extracellular nucleotide triphosphates. Am J Respir Cell Mol Biol 2001;25:409–17.

26.Wang SZ, Rosenberger CL, Espindola TM, et al. CCSP modulates airway dysfunction and host responses in an ova-challenged mouse model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;281:1303–11.

27.Nakanishi A, Morita S, Iwashita H, et al. Role of gob-5 in mucus overproduction and airway hyper-responsiveness in asthma. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:5175–80.

28.Bonfield TL, Konstan MW, Burfeind B, et al. Normal bronchial epithelial cells constitutively produce the anti-inflammatory cytokine interleukin-10, which is downregulated in cystic fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol 1995;13:257–61.

29.Coyle AJ, Bertrand C, Tsuyuki S, et al: IL-4 differentiates naive CD8+ T cells to a "Th2-like" phenotype: A link between viral infections and bronchial asthma. Ann NY Acad Sci 1996; 796:97–103.

30.Lack G, Oshiba A, Bradley KL, et al. Transfer of immediate hypersensitivity and airway hyper-responsiveness by IgE-positive B cells. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1765–73.

31.Oshiba A, Hamelmann E, Takeda K, et al: Passive transfer of immediate hypersensitivity and airway hyper-responsiveness by allergen-specific immunoglobulin (Ig) E andIgG1 in mice. J Clin Invest 1996;97:1398–1408.

32.Hogan SP, Koskinen A, Foster PS. Interleukin-5 and eosinophils induce airway damage and bronchial hyperreactivity during allergic airway inflammation in BALB/c mice. Immunol Cell Biol 1997;75:284–88.

33.MacLean JA, Sauty A, Luster AD, et al. Antigen-induced airway hyper-responsiveness, pulmonary eosinophilia, and chemokine expression in B cell-deficient mice. Am J Respir Cell Mol Biol 1999;20:379–87.

34.Busse WW, Sedgwick JB. Eosinophils in asthma. Ann Allergy 1992;68:286–90.35.Slade D.J., Kraft M. airway Remodeling from the Bench to the Bedside: Current

perspectives Clin. Chest .Med. 27 (2006) 71-85.36.Pascual R.M., Peters S. P. Airway remodelling contributes to the progressive loss

of lung function in asthma: An overview JACI 2005; 116:477-86.

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José A. Castro-RodríguezDepartamento Medicina Respiratoria InfantilUniversidad de Santiago de Chile

Correspondencia: José A. Castro-Rodríguez, MD, PhD. Profesor Asociado, Jefe de Investigación. Departamento de Medicina Respiratoria InfantilUniversidad de Santiago de Chile. E-mail: [email protected]


Factores de riesgo para asma infantil


Resumen

Diversos estudios epidemiológicos han revelado el comportamiento y la evolución de las sibilancias en la edad pediátrica. Se acepta que el asma infantil es una enfermedad inflamatoria heterogénea con diferentes fenotipos cuya característica final es la presencia de episodios recurrentes de obstrucción bronquial. EL reconocimiento precoz de esta condición y la introducción de esteroides inhalados puede cambiar su historia natural. Es importante aceptar que existen factores de riesgo para el desarrollo de asma alérgica en la infancia cuya presencia debe alertar a todo medico y discutirse con la familia la necesidad de una terapia específica en ellos.

Palabras Claves: Asma, fenotipos, infancia, factores de riesgo

INTRODUCCIÓN

La mayoría de estudios epidemiológicos longitudinales sugieren que el asma infantil es una enfermedad inflamatoria heterogénea con diferentes fenotipos y expresión clínica que depende de la edad, sexo, antecedentes genéticos y exposición ambiental pero que siguen una vía común caracterizada por cuadros recurrentes de obstrucción de la vía aérea (1). Para mejorar el pronóstico del asma, es importante comenzar con el tratamiento de manera precoz. Se sabe que la inflamación de la vía aérea está presente en los escolares con asma (2)

e incluso en lactantes con sibilancias persistentes (3), pero no sólo hay evidencia de inflamación sino que existen reportes de la presencia de remodelación en la vía aérea en los niños asmáticos (4) y lo mas asombroso es que el grosor de la membrana basal de la vía aérea de los niños asmáticos no bien controlados no es diferente del grosor de la membrana basal de los adultos con asma severa y no está relacionada con la duración de la enfermedad (5). Por otra parte, se postula que la intervención y tratamiento precoz podría prevenir este daño irreversible de la vía aérea (6-8). Por lo tanto, es importante distinguir precozmente a aquellos niños pequeños con sibilancias que van a desarrollar asma en el futuro.

Un reciente estudio de cohorte realizado en el área Sur de Santiago (9) señaló que 43% de los niños menores de un año de vida tuvieron sibilancias recurrentes (definida como 3 ó mas episodios). El problema surge que en los primeros 5 a 6 años de vida existen varios fenotipos de niños con problemas de sibilancias recurrentes o asma. Hace casi una década se determinó claramente al menos tres fenotipos

diferentes de asma en los niños pequeños(10). Un cuarto fenotipo de aparición tardía de asma se ha descrito recientemente y está relacionado probablemente con obesidad en niñas con pubertad precoz(11-12), pero que no vamos desarrollar en esta revisión.

FENOTIPOS DE ASMA

El primer fenotipo lo constituyen los sibilantes transitorios, que son alrededor del 20% de los niños en la cohorte de Tucson(10) y del 29% en la cohorte del área norte de San-tiago (13). Estos niños se caracterizan porque sus cuadros obstructivos o sibilancias se resuelven en la inmensa mayoría de los casos a la edad de 3 años y generalmente estos niños no tienen antecedentes familiares de asma ni a sensibilización alérgica (poseen un test cutáneo negativo y valores séricos de IgE total dentro del rango normal). El principal factor de riesgo para éste fenotipo sería el nacer con una menor función pulmonar(10). Recientemente se ha demostrado que la función pulmonar permanece baja en estos niños a los 6 años de vida, mejora un poco a los 11 años pero a los 18 años sigue significativamente mas baja que los sujetos controles sanos(14). Otra característica de éste fenotipo es que no presentan hiperreactividad bronquial (HRB) a metacolina, ni variabilidad bronquial en la flujometría (PEF) medida a la edad de los 11 años(15,16). Por todo lo expuesto, se puede inferir que la particularidad de este fenotipo sería una alteración en la mecánica pulmonar, por ejemplo una reducción en la resistencia de la vía aérea o incremento en la compliance dinámica y no un incremento en la labilidad en la vía aérea (17). Recientemente, en un estudio longitudinal se midió la resistencia de la vía aérea usando el Sistema de MicroRint® y se confirmó que estos niños con sibilancias transitorias tienen menor resistencia que los sibilantes persistentes (18). Otros factores de riesgo asociados a los sibilantes transitorios son la prematuridad (19), la exposición

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a hermanos y a otros niños en las salas cunas o jardines infantiles (20), el tabaquismo materno durante el embarazo y la exposición al tabaco durante los primeros años de vida (21).

El segundo fenotipo de niños sibilantes lo constituyen los sibilantes ó asmáticos no atópicos. Del total de niños que continúan sibilando después de los 3 años de edad, el 40% lo constituyen este segundo fenotipo, que a diferencia de los sibilantes transitorios, nacen con una función pulmonar que es igual a los controles y que se mantiene estadísticamente normal hasta los 18 años de vida (14) pero con HRB a meta-colina. Estos niños usualmente tienen cuadros de obstrucción bronquial secundarios a infecciones virales (particularmente por virus respiratorio sincicial [VRS]) durante el primer año de vida. Stein y colaboradores (22), demostraron que los niños que tuvieron infección por VRS en los primeros 3 años de vida tuvieron significativamente más riesgo de presentar sibilancias hasta los 11 años que los controles (independiente de la atopía), pero después de esa edad el hecho de haber tenido una infección por VRS en los primeros años de vida no les confirió más riesgo de presentar sibilancias. Estos niños con historia de VRS tuvieron una menor función pulmonar y una mayor respuesta a los broncodilatadores a los 11 años de vida comparada con sus controles. Lo que sugiere que los niños de este fenotipo no atópico hacen obstrucción bronquial como resultado de una alteración en el control del tono de la vía aérea. Es interesante precisar que el fenotipo de asmáticos no atópicos presentan un cuadro clínico que tienden a ser menos severo, menos persistente y menos prevalente que el tercer fenotipo (los asmáticos atópicos); esto es cierto sobretodo en los países desarrollados. Sin embargo, evidencias sugieren que en países en vías de desarrollo el fenotipo de los asmáticos no atópicos es más prevalente que los atópicos. Por ejemplo, un estudio en Perú demostró que el asma en los escolares no estuvo asociada a la sensibilización alérgica ni a otros marcadores atópicos (23). Hoy en día, son cada vez más los estudios que demuestran que, aún en países desarrollados, al menos el 40% de los escolares asmáticos no son atópicos (24, 25).

El tercer fenotipo son los asmáticos atópicos clásicos. Sabemos que casi cerca del 80% de los asmáticos persistentes inician su enfermedad muy temprano, generalmente antes de los 6 años (26). Según varios estudios epidemiológicos (10, 27-30), los mayores factores asociados a este grupo de asmáticos son la atopía y la HRB. Estos asmáticos atópicos nacen con una función pulmonar que es estadísticamente igual que los controles sanos pero experimentan un rápido y significativo deterioro de ella antes de los primeros 6 años de vida; deterioro que se prolonga a lo largo de 18 años de vida (14) y que no se recupera durante la vida adulta (28-29). Sin embargo, es muy importante señalar que la principal pendiente de la caída en la función pulmonar ocurre antes de los primeros 5 años de vida (14), lo que claramente indica que existirían cambios en la fisiología de la vía aérea que comienzan muy temprano en la vida (10). La sensibilización precoz incrementa el riesgo de mayor morbilidad obstructiva e inflamación de vía aérea y mayor riesgo de declinación de

la función pulmonar en este fenotipo de asma atópica. Lowe y colaboradores demostraron que los niños con atopía tienen una menor función pulmonar a los 3 años de vida (31). Varios estudios han reportado que los cuadros de sibilancias recurrentes durante la infancia están fuertemente asociados a niveles elevados de IgE y sensibilización a aeroalergénos locales (32-34). Se ha demostrado que la sensibilización precoz (antes de los 8 años), pero no así la tardía, estaba asociada a un incremento del riesgo de desarrollar HRB y asma (35,36). Sherill y colaboradores (37) en un estudio de la cohorte de Tucson, también demostraron que niveles elevados de IgE a los 9 meses estuvieron directamente correlacionados con mayor riesgo de sibilancias persistente sugiriendo que ya existe una forma de sensibilización mediada por IgE durante los primeros años de vida. Todo esto señala que una predisposición genética para la sensibilización a ciertos aeroalergénos esta presente y que además esta asociada a síntomas de asma que se inician precozmente en la vida. Es importante recalcar que la atopia es un factor de riesgo muy importante para la persistencia y mayor severidad de síntomas de asma (38,39) y también para recaídas durante la adolescencia (27, 40).

Por todo lo anteriormente expuesto, resulta clave el tratar de identificar precozmente -antes de los primeros 5 a 6 años de vida y dentro de este gran universo de niños con sibilancias recurrentes, a aquellos que se desarrollarán o comportarán como futuros asmáticos atópicos, para de esta manera tratar de intervenir terapéuticamente con el fin ulterior de evitar el deterioro de su función pulmonar y frenar ese mayor riesgo de morbilidad y recaída de la enfermedad. Curiosamente un estudio suizo señala que son justamente los niños menores de 6 años los que están peor tratados comparados con los niños con edades entre 13-16 años, alcanzando el control de su enfermedad en 38% vs. 66%, respectivamente (41). Recordemos que casi cerca del 80% de los sujetos asmáticos comenzaron su enfermedad en los primeros 6 años de vida (26) y que el asma es una enfermedad progresiva que se caracteriza por seguir un tracking de síntomas clínicos (el individuo que de niño tiene un asma severo se seguirá presentando con la misma severidad en la vida adulta y por el contrario el que es leve de niño seguirá siendo leve de adulto en la inmensa mayoría de casos) y también seguir un tracking en la función pulmonar (los niños asmáticos que presentan deterioro de función pulmonar seguirán con una menor función pulmonar a lo largo de toda la vida) (14,27-29).

Lamentablemente hasta la actualidad no existen marcadores biológicos únicos, certeros de fácil ejecución en todo nivel de atención de salud y que nos sirvan para identificar a estos lactantes con sibilancias persistentes (asmáticos atópicos) del resto de los fenotipos de sibilancias (42). Recordemos que son los asmáticos atópicos los que naciendo con una función pulmonar normal presentan un deterioro irreversible de su función pulmonar en los primeros 5 años de vida y representan a los asmáticos con mayor persistencia y severidad clínica y mayor índice de recaída de la enfermedad (14,37-40).

Una manera de poder diferenciar que lactante con cuadros de sibilancias o bronquitis obstructivas recurrentes va a ser


5 7

un futuro asmático atópico es mediante un algoritmo que reúne simples criterios clínicos y de laboratorio que es el Algoritmo Predictor de Asma o Asthma Predictive Index (API) (43). Castro-Rodríguez y colaboradores (43) seleccionaron, de la cohorte de Tucson, a aquellos lactantes con más de tres episodios de sibilancias o crisis de bronquitis obstructivas por año durante los primeros 3 años de vida que además cumplieran con un criterio mayor o dos criterios menores y los llamaron “API positivo”. Los criterios mayores fueron: diagnóstico médico de eczema en los primeros 3 años de vida y tener un padre o madre con diagnóstico médico de asma. Los criterios menores fueron: diagnóstico médico de rinitis alérgica en los primeros 3 años de vida, episodios de sibiliancias no asociadas a resfríos en los primeros 3 años de vida y eosinofilia en sangre periférica mayor igual a 4% (Figura 1). La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo del API para predecir que lactante con sibilancias recurrentes desarrollará asma a edad escolar (6-13 años) fue de: 16%, 97%, 77% y 68%, respectivamente. Dicho de otra manera si un lactante con sibilancias recurrentes llega a la consulta y al aplicarle este algoritmo (API) sale positivo, podemos con 77 % de certeza decir que ese lactante será un futuro asmático cuando sea escolar; en cambio si el API es negativo con un 68% de

Castro-Rodríguez JA.

REFERENCIAS

1. Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Curr Opin Pulm Med 2004;10:44-50.2. Stevenson EC, Turner G, Heaney LG, et al. Bronchoalveolar lavage findings suggest

two different forms of childhood asthma. Clin Exp Allergy 1997;27:1027-35.3. Krawiec ME, Westcott JY, Chu HW, et al. Persistent wheezing in very young children

is associated with lower respiratory inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1338-43.

4. Pohunek P, Roche WR, Turzikova J, et al. Eosinophilic inflammation in the bronchial mucosa of children with bronchial asthma. Eur Resp J 1997;10(suppl 25):160s.

5. Payne DN, Rogers AV, Adelroth E, et al. Early thinckening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:78-82.

6. Bisgaard H. Use of inhaled corticosteroids in pediatric asthma. Pediatr Pulmonol Suppl 1997;15:27–33.

7. Pedersen S, Szefler S. Pharmacological interventions. Eur Respir J 1998;12:40s–45s. 8. Haahtela T. Early treatment of asthma. Al lergy 1999;54:74–81.9. Mallol J, Andrade R, Auger F, et al. Wheezing during the first year of life in infants

from low-income population: a descriptive study. Allergol Immunopathol (Madr) 2005;33:257-63.

¿Cómo poder predecir si un lactante con Síndrome Bronquial Obstructivo Recurrente será un

futuro asmático?

Si un niño menor de 3 años presenta:

“Sibilancias frecuentes” (³ 3 episodios SBO/año)

1 criterio mayor ó 2 criterios menores

Tiene un “API positivo” y se puede asegurar con 77% de certeza que ese niño va a padecer de asma a edad escolar (6-13 años). Si por el contrario el “API es negativo”, con 68% de certeza se puede asegurar que los cuadros de bronquitis obstructiva o sibilancias van a desaparecer con el tiempo y ese niño no será un futuro asmático. Los niños con API positivo tienen 7 veces más riesgo de tener asma a edad escolar que los niños con API negativo.

Criterios mayores: - Diagnóstico médico de eczema en los primeros 3

años de vida.- Antecedente de asma en alguno de los padres.

Criterios menores:- Diagnóstico médico de rinitis alérgica en los primeros

3 años de vida.- Sibilancias no asociadas a resfríos en los primeros

3 años de vida.- Eosinofilía periférica mayor igual 4% en los primeros

3 años de vida.

Figura 1.- Algoritmo predictor de asma (Asthma Predictive Index) Ref. 43*

+

certeza podremos decirle a la madre que el niño va a dejar de tener cuadros de sibilancias cuando alcance la edad escolar. Los lactantes con un API positivo tuvieron 7 veces mas riesgo de ser asmáticos en la edad escolar que aquellos con API negativo (OR = 7.1, IC 95% = 3.5-14.1).

En resumen, con este simple método del API, podemos identificar precozmente al grupo de lactantes con sibilancias recurrentes que tiene el mayor riesgo de presentar deterioro de su función pulmonar, mayor persistencia, mayor progresión y riesgo de recaídas de su enfermedad asmática, es decir al grupo de asmáticos atópicos (Figura 2). Futuros estudios clínicos de intervención con fármacos controladores, como corticoides inhalados u otros, en el momento oportuno, a dosis correctas y por el tiempo adecuado, debieran incluir a este grupo de lactantes sibilantes de riesgo (API positivo) para averiguar si el tratamiento farmacológico precoz podría modificar el curso natural de la enfermedad asmática.

Figura 2.- Diferentes fenotipos de asma/sibilancias en niños

Función pulmonardisminuída nacer

asmáticosatópicosc/HRB

Obesasmenarquia

precoz

IgE-associatedwheeze/asthma

Non-atopicwheezers

Transient earlywheezers

HRB al nacer

*Algoritmo Predictor Asma

0 3 6 11Age in yearsModificado de ref. 15

Whe

ezin

g pr

evale

nce

HRB: Hiperreactividad bronquial

5 8

10.Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133–38.

11.Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Morgan WJ, et al. Increased incidence of asthma like symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1344-9.

12. De Marco R, Locatelli F, Cerveri, et al. Incidence and remission of asthma: a retros-pective study on the natural history of asthma in Italy. J Allergy Clin Immunol 2002;110:228-35.

13.López IM, Sepúlveda H, Valdés I. Risk factors in infants with lower respiratory tract diseases. Rev Chil Pediatr 1994;65:154-157.

14.Morgan WJ, Stern DA, Sherrill DL, et al. Outcome of Asthma and Wheezing in the First 6 Years of Life: Follow-up through Adolescence. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1253-8.

15.Stein RT, Holberg CJ, Morgan WJ, et al. Peak flow variability, methacholine respon-siveness and atopy as markers for detecting different wheezing phenotypes inchildhood. Thorax 1997; 52:946-52.

16.Lau S, Illi S, Sommerfeld C, et al. Transient early wheeze is not associated with impaired lung function in 7-yr-old children. Eur Respir J 2003;21:834-41.

17.Martinez FD. Development of wheezing disorders and asthma in preschool children. Pediatrics 2002;109(2 Suppl):362-7.

18. Brussee JE, Smit HA, Koopman LP, et al. Interrupter resistance and wheezing phenotypes at 4 years of age. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:209-13

19. Speer CP, Silverman M. Issues relating to children born prematurely. Eur Respir J 1998;27:13S–16S.

20. Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, et al. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N Engl J Med 2000; 343:538–43.

21. Stein RT, Holberg CJ, Sherrill D, et al. Influence of parental smoking on respiratory symptoms during the first decade of life: the Tucson Children’s Respiratory Study. Am J Epidemiol 1999;149:1030–37.

22. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999; 354:541–545.

23. Penny ME, Murad S, Madrid SS, et al. Respiratory symptoms, asthma, exercise test, spirometry, and atopy in schoolchildren from a Lima shanty town. Thorax 2001; 56:607-612.

24. Pearce N, Pekkanen J, Beasley R. How much asthma is really attributable to atopy? Thorax 1999;54:268-72.

25. Garcia-Marcos L, Castro-Rodriguez JA, Suarez-Varela MM, et al. A different pattern of risk factors for atopic and non-atopic wheezing in 9-12-year-old children. Pediatr Allergy Immunol 2005;16:471-77.

26. Yunginger JW, Reed CE, O’Connell EJ, et al. A community-based study of the epidemiology of asthma. Incidence rates 1964:1983. Am Rev Resp Dis 1992;146:888-94.


27. Sears MR, Greene JM, Willan AR, et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003;349:1414–22.

28. Jenkins MA, Hopper JL, Bowes G, et al. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life. BMJ 1994;309:90–3.

29. Phelan PD, Robertson CF, Olinsky A. The Melbourne asthma study: 1964–1999. J Allergy Clin Immunol 2002;109:189–94.

30. Oswald H, Phelan PD, Lanigan A, et al. Outcome of childhood asthma in mid-adult life. BMJ 1994;309:95–96.

31. Lowe L, Murray CS, Custovic A, et al. Specific airway resistance in 3-year-old chi ldren: a prospective cohort study. Lancet 2002;359:1904–08.

32. Freidhoff LR, Marsh DG. Relationship among asthma, serum IgE and skin test reactivity to inhaled allergens. Int Arch Allergy Immunol 1993;100:355–361.

33. Sears MR, Burrows B, Flawndry EM, et al. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. N Engl J Med 1991;325:1067–71.

34. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:271–77.

35. Peat K, Salome CM, Woolcock AJ. Longitudinal changes in atopy during a 4-year period, relation to bronchial hyperresponsiveness and respiratory symptoms in a population sample of Australian school children. J Allergy Clin Immunol 1990;85:65–74.

36. Illi S, von Mutius E, Lau S, et al. The pattern of atopic sensitization is associated with the development of asthma in childhood. J Allergy Clin Immunol 2001;108:709–14.

37. Sherrill DL, Stein RT, Halonen M, et al. Total serum IgE and its association with asthma symptoms and allergic sensitization among children. J Allergy Clin Immunol 1999;104:28–36.

38. Belessis Y, Dixon S, Thomsen A, et al. Risk factors for an intensive care unit admission in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2004;37:201-9.

39. Jorgensen IM, Jensen VB, Bulow S, et al. Asthma mortality in the Danish child population: risk factors and causes of asthma death. Pediatr Pulmonol 2003;36:142-7.

40. Guerra S, Wright AL, Morgan WJ, et al. Persistence of asthma symptoms during adolescence: role of obesity and age at the onset of puberty. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:78-85.

41. Kuehni CE, Frey U. Age-related differences in perceived asthma control in childhood: guidelines and reality. Eur Respir J 2002;20:880-9.

42. Martínez FD. Recognizing early asthma. Allergy 1999;54(Suppl.49):24-8.43. Castro-Rodriguez JA, Wright AL, Taussig LM, et al. A clinical index to define risk

of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Resp Crit Care Med 2000;162:1403-1406.

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Donald Payne, Sejal Saglani, Andrew BushDepartamento de Pediatría.Hospital Royal Brompton, Londres. Inglaterra

Correspondencia: Andrew Bush. Departamento de Pediatría.Hospital Royal Brompton, Londres UK.E-mail: [email protected]


Fenotipos del asma infantil


Resumen

Estudios prospectivos sugieren que hasta el 50% de los niños sibilan en la etapa preescolar. Sería absurdo sugerir que todos tienen inflamación eosinofílica de la vía aérea y que todos necesitan terapia con corticoides inhalados. Seguramente es prioritario un análisis crítico de los fenotipos. Las diferentes condiciones fenotípicas no son mutuamente excluyentes y si coexisten de hecho en un solo individuo, las contribuciones relativas podrían ser difíciles de identificar. El reconocimiento de las distintas categorías no ha sido posible hasta ahora debido al sesgo en la selección. La mayoría de los niños tienen cuadros virales asociados a sibilancia o asma persistente. Sin embargo, los fenotipos intermedios suelen confundir el panorama, y en última instancia puede ser necesario un ensayo terapéutico para determinar el mejor tratamiento en ese niño.

Palabras Claves: Asma, fenotipos, manifestaciones, niños.

COMPONENTES DE LOS DIFERENTES FENOTIPOS

La gran mayoría de los niños asmáticos responde a corticoides inhalados en dosis baja, sin efectos colaterales. Solamente en niños con asma más problemática, la discusión sobre fenotipos es provechosa (1,2). Creemos que resulta útil considerar los componentes de los síndromes asmáticos, a saber:

• Grado y naturaleza de cualquier inflamación de la vía aérea.

• Grado de hiperreactividad bronquial (HRB).

• Grado de la obstrucción permanente y aparentemente irreversible al flujo aéreo (LCFA).

Nuestra hipótesis es que al tratar de identificar estos componentes, se puede obtener un plan terapéutico racional en aquellos niños asmáticos que no responden a la terapia. Está claro que antes de embarcarse en una evaluación detallada, es fundamental asegurarse que el diagnóstico es correcto, y que el medicamento que se utiliza y los problemas ambientales y psicológicos han sido abordados en la medida de lo posible (3,4).

Inflamación de la vía aérea

Tradicionalmente el asma ha sido considerada, al menos en niños mayores, como una enfermedad inflamatoria de la vía aérea inducida por eosinófilos y mediada por linfocitos Th2 (5). Aunque indudablemente bien fundamentado en muchos niños asmáticos, el concepto de que éste es el único mecanismo inflamatorio ha sido puesto en duda. Estudios

que utilizaron lavado broncoalveolar (LBA) y biopsia bronquial y esputo inducido, caracterizaron formas no eosinofílicas de asma, que podrían representar hasta el 50% del asma infantil, independiente de la edad (6). Han surgido dudas adicionales al demostrarse la capacidad de la terapia anti-citoquinas (IL- 5, IL-12) para reducir drásticamente la eosinofilia en sangre periférica y vía aérea, con pocos cambios en la severidad del asma (7). Se han descrito fenotipos asmáticos no inflama-torios (8). Existen muchas vías inflamatorias potenciales de la vía aérea y asumir que la sibilancia equivale a inflamación eosinofílica de la vía aérea, o incluso inflamación sola, podría ser un error.

Hiperreactividad bronquial

Siempre ha sido considerada uno de los referentes del asma. El modelo tradicional ha sido que la inflamación produce HRB, y que la HRB causa los síntomas del asma. Este paradigma también ha sido criticado. En primer lugar, aunque existe una buena correlación entre HRB y severidad del asma para grupos, existe mucha superposición entre individuos al interior de los grupos, y por lo tanto una correlación muy baja a nivel individual entre HRB y severidad del asma (9). Además, la HRB no es una entidad única, ya que puede ser determinada de maneras muy distintas, y las anomalías puede deberse a muchos mecanismos distintos. Existen diferentes curvas dosis-respuesta a la terapia con corticoides inhalados; la curva es relativamente plana en HRB inducida por ejercicio comparada la provocada con alergenos (10). Existe una muy mala correlación entre inflamación eosinofílica de la vía aérea y HRB (11). Es verdad que un estudio individual en adultos mostró una mejor correlación entre cambio en HRB y cambio en inflamación eosinofílica de la vía aérea, y utilizó HRB como sustituto para inflamación (12), pero a pesar de esto nuestra

6 0Fenotipos del asma infantil

hipótesis es que en un modelo clínico, HRB e inflamación debieran ser considerados a lo más como fenómenos superpuestos.

Limitación persistente al flujo aéreo

Esta es una consideración práctica importante; no hay razón para un tratamiento escalonado si no existe capacidad adicional para dilatar la vía aérea. La limitación al flujo puede deberse a una reducción anatómica en el calibre de la vía aérea, ya sea prenatal o postnatal; y alteración en la distensibilidad de la pared de la vía aérea, ya sea como un efecto primario en la estructura de la pared o por pérdida del efecto del “entramado” alveolar. Los factores prenatales que pueden reducir el calibre de la vía aérea incluyen tabaquismo materno, atopía materna, e hipertensión materna durante el embarazo (13). A nivel postnatal, la bronquiolitis obliterante podría deberse a infección por adenovirus (u otros virus) o reflujo y aspiración. Se observa una asociación entre remodelamiento de la vía aérea e inflamación de la vía aérea en algunos de los síndromes asmáticos; evidencia reciente ha puesto en duda si se debe a ciclos recurrentes de inflama-ción (14). Finalmente, se ha sugerido la importancia de las alteraciones en la distensibil idad de la pared de la vía aérea (15).

FENOTIPOS ASMÁTICOS EN PREESCOLARES

Enfermedad pulmonar crónica (EPC) de la prematurez

Los neonatos prematuros con enfermedad pulmonar por déficit de surfactante (enfermedad de la membrana hialina) y necesidad prolongada de soporte respiratorio son derivados con frecuencia a la casa con oxigenoterapia con flujo bajo. Resulta habitual que la necesidad de oxigenoterapia disminuya a medida que crecen, y se supone que se encuentran bien cuando ya no necesitan oxígeno. Sin embargo, un estudio de Edimburgo refuta ésta suposición (16). El grupo estudió lactantes prematuros durante un año demostrando que la saturación inicialmente baja de oxígeno y una elevada variabilidad de saturación mejoraron en forma sostenida el rango normal durante el año. Sin embargo, las mediciones de resistencia de la vía aérea usando la técnica de compresión (VmaxCRF) mostraron que (a) al iniciarse el año, los lactantes tenían limitación al flujo aéreo, pero que (b) lo que es más preocupante, no hubo evidencia de crecimiento recuperacional con una caída adicional en la función pulmonar a pesar de los índices de oxigenación mejorados. Un estudio posterior de Holanda confirmó estos resultados (17).

La experiencia común es que junto con el término del oxígeno, los sobrevivientes a EPC de la prematurez, aunque experimentan inicialmente episodios recurrentes de tos y sibilancias, gradualmente se vuelven menos sintomáticos con el paso de los años. Esto no significa necesariamente que los pulmones se recuperen de las lesiones tempranas. Dos estudios longitudinales de función de la vía aérea no observa-ron ninguna evidencia de crecimiento recuperacional en niños

de edades intermedias (18,19). La obstrucción de la vía aérea se da incluso en aquellos prematuros que nunca fueron ventilados; resulta evidente que la prematurez per se es un factor de riesgo de deterioro al menos leve de la función pulmonar en niños de edades intermedias (20,21).

Resumiendo los estudios de función de la vía aérea en niños de edades intermedias, los sobrevivientes de EPC de la prematurez muestran índices reducidos de función respiratoria VEF1 y de flujo a volúmenes pulmonares bajos, por ejemplo FEM50; aumento en la sensibilidad a broncodilatadores; e hiperreactividad bronquial a histamina y metacolina. Podrían encontrarse alteraciones en la tolerancia al ejercicio, pero son en general leves, y la mayoría de los niños se ven funcionalmente normales en relación a sus actividades habituales y el ejercicio en la vida diaria.

Estos sobrevivientes a EPC tienen evidencia de HRB; ¿existe alguna evidencia de inflamación persistente? Un estudio ha demostrado aumento del leucotrieno (LT) E4 en orina en lactantes con enfermedad pulmonar crónica, comparado con controles (22). No hubo correlación con índices de obstrucción al flujo aéreo. En relación al tratamiento, a pesar de existir muchos estudios que muestran un beneficio de corto plazo con broncodilatadores inhalados, cromoglicato, y corticoides, no existe evidencia de beneficio en el largo plazo. A pesar de la falta de evidencia de inflamación de la vía aérea o de algún beneficio de largo plazo, a muchos niños se les indican corticoides inhalados. Los broncodilatadores también se utilizan ampliamente, lo que sería justificable en algunos niños, pero en presencia de broncomalacia es posible que agraven la obstrucción al flujo aéreo. Sería razonable aplicar un ensayo terapéutico de broncodilatadores inhalados a niños sintomáticos, y tal vez esteroides inhalados en caso de atopía, pero discontinuar si no se observan beneficios.

Tos y sibilancias post-bronquiolitis

El VRS se distribuye a nivel mundial, y cerca de los dos años de edad, prácticamente todos los niños tienen evidencia serológica de infección. La severidad varía desde un resfrío común a bronquiolitis severa y neumonía que requieren soporte ventilatorio, e incluso la muerte. No hay duda de que los síntomas respiratorios prolongados son comunes después de bronquiolitis por VRS. El tema que sigue en controversia es si la infección por VRS produce asma, solamente enmascara una tendencia asmática, o no guarda ninguna relación con el asma. Faltan estudios prospectivos adecuados, con una caracterización del estado atópico de los niños antes de la infección por VRS. Por ejemplo, los niños atópicos tienen más probabilidad de ser hospitalizados con bronquiolitis por VRS (23). Además, muchos estudios no han sido lo suficientemente rigurosos en el diagnóstico de bronquiolitis y probablemente incluyeron una cantidad de niños con sibilancias asociada a infección viral, en lugar de la típica crepitación leve, característica de la bronquiolitis. En estudios de función pulmonar antes y después de bronquiolitis, al parecer la bronquiolitis severa se observó en aquellos con

Payne D, et al.6 1

limitación preexistente al flujo aéreo relacionada con la situación de sibilancias asociada a virus (24).

Los estudios de lavado y biopsia de la vía aérea en seres humanos no son fácilmente realizables en la fase aguda de la bronquiolitis por VRS, por lo que es difícil establecer la verdadera importancia de la inflamación eosinofílica. Un estudio de autopsia, que por definición incluiría solamente los casos realmente severos, mostró una baja cantidad de eosinófilos en la pared bronquial (25). Un estudio de lavado broncoalveolar sí indicó que las manifestaciones de la bronquiolitis fueron similares a las del asma (26). Está claro, a partir de estudios controlados y randomizados, que el tratamiento con esteroides inhalados al momento de la bronquiolitis por VRS no es efectivo. Además, el tratamiento post bronquiolitis con esteroides tampoco es efectivo, lo que implica que la eosinofilia de la vía aérea probablemente no tiene importancia clínica en ningún estadio de la enferme-dad (27). En contradicción con ésta perspectiva están los resultados de Welliver et al (28), quien encontró IgE específica para VRS en secreciones nasofaríngeas en lactantes que continuaron desarrollando sibilancias en el largo plazo. Sin embargo, otros grupos de investigación no han podido replicar estos resultados (29). Se ha especulado probablemente sin fundamento, que el VRS puede impulsar al sistema inmune hacia una orientación Th2 a más largo plazo.

Los estudios de seguimiento en seres humanos han mostrado que los síntomas post VRS de largo plazo se hacen menos evidentes (30). En un estudio reciente de varios cientos de niños del grupo Tucson (31), hubo un incremento de las sibilancias después de infección por VRS hasta los 11 años de edad, pero no a los 13, cuando las sibilancias no fue más común que la población en general. No hubo asociación entre VRS y estado atópico posterior. Una fortaleza de este estudio es que los niños no fueron seleccionados por hospitalización, por lo que a diferencia de otros estudios, no hubo un sesgo hacia la bronquiolitis más severa. En síntesis, parece improbable en aquellos niños sin predisposición genética a atopía y asma que el VRS pueda producir realmente asma. Sin embargo, es posible que en individuos predispuestos, VRS y atopía pueden interactuar para producir asma. La evidencia final es que el VRS no produce asma; la atopía preexistente y el mal desarrollo de las vías aéreas pequeñas pueden predisponer a una mayor severidad del episodio agudo. La mayoría de los niños tendrán un síndrome post-bronquiolitis prolongado de tos y sibilancias, que es refractario al tratamiento con esteroides inhalados pero que mejora gradualmente con el tiempo.

Sibilancias asociada a virus

Las sibilancias aislada con resfríos no se debe a un fenotipo inflamatorio de la vía aérea, sino a una reducción en el calibre basal de la vía aérea, seguramente en relación con el desarrollo. La función pulmonar está influida por el medio ambiente intrauterino. Dos estudios que usaron índices de respiración corriente de función pulmonar (13) y técnicas de compresión

para producir curvas flujo-volumen parciales y medir reactividad bronquial, demostraron claramente que algunos niños presentan función pulmonar anormal al poco tiempo después de nacer; los factores de riesgo incluyen historia maternal de atopía, tabaquismo materno y (lo que es muy interesante y sin explicación) hipertensión maternal durante el embarazo. Un grupo ha sugerido en base a mediciones fisiológicas complejas que sería la distensibilidad anormal de la pared de la vía aérea en lugar del calibre lo importante en las sibilancias asociadas a virus (15). Datos recientes en animales han establecido otra razón para que el tabaquismo durante el embarazo predisponga a sibilancias, lo que respalda la importancia de la distensibilidad de la vía aérea. Estudios fisiológicos postnatales han demostrado que los niños que sibilan con resfríos tienen evidencia de obstrucción de la vía aérea antes del primer episodio de sibilancia. Esto ha sido confirmado por tres grandes estudios prospectivos (32-34)

que usaron mediciones distintas de función pulmonar en diferentes poblaciones. La mejor evidencia actual es que aquellos que sibilan con resfríos virales lo hacen debido a efectos adversos en el calibre de la vía aérea antes del nacimiento, probablemente en la segunda mitad del embarazo. No existe relación entre atopía, IgE de sangre de cordón umbilical y sibilancia asociada a virus, muy por el contrario a lo que ocurre con el eczema infantil (35). La sibilancia con resfríos virales puede que no esté asociada a HRB o inflamación de la vía aérea. Un estudio en que se realizó lavado broncoalveolar ciego al momento de la cirugía electiva mostró que los niños con sibilancia por resfríos virales no tenían las vías aéreas inflamadas, a diferencia de los asmáticos atópicos (36). Los niños que sibilan con resfríos virales en el largo plazo tienen función pulmonar normal, estén o no en tratamiento con esteroides inhalados (37). Aquellos que presentan sibilancia episódica viral recurrente desde pequeños, tienen una baja probabilidad de asma persistente en la infancia tardía (38). A la inversa, la mayoría de los niños asmáticos en edad escolar “sibilaban” durante la infancia. Datos longitudinales de cohortes de nacimientos en el Reino Unido no han demostrado ninguna relación entre asma infantil y enfermedad no asmática de la vía aérea en adultos jóvenes, solamente una relación con asma (39). En asma atópica leve a moderada, el crecimiento pulmonar en adolescentes sigue un patrón normal, aunque con una función variablemente reducida en aquellos no tratados con esteroides tópicos (40).

Bronquiolitis obliterante

Es el resultado de bronquiolitis por adenovirus, o aspiración y reflujo severo; también es consecuencia de rechazo al trasplante pulmonar, reacciones a drogas y enfermedad vascular del colágeno, pero estos son escasos en la práctica pediátrica. La presencia de limitación al flujo de aire, no ha sido en general valorada, produciendo una escalamiento del tratamiento. Este fenotipo se observa además en niños mayores, pero las mediciones de flujo máximo en el tiempo, reversibilidad con broncodilatadores, y un test de provocación por ejercicio debieran orientar al clínico lejos de este error diagnóstico.

6 2Fenotipos del asma infantil

Sibilancias tardía no atópica

Aunque la atopía es un factor importante en el asma pediátrica, existe una pequeña cantidad de niños con aparición de sibilancias en el periodo preescolar o posterior, cuyo fenotipo clínico, incluyendo la respuesta al tratamiento, es similar al de asmáticos atópicos, pero que de hecho no son atópicos bajo ningún criterio convencional. Algunos de ellos pueden llegar a ser atópicos, pero no todos. Este fenotipo ha sido muy poco estudiado, y se desconoce si la patología es igual a la sibilancia asociada a atopía. Mediante analogía con los estudios fisiopatológicos de asma adulta "intrínseca" y "extrínseca", los resultados inmunocitoquímicos pueden ser muy similares y existe alguna evidencia preliminar que respalda esto en niños (41).

En resumen, es posible que algunos de los fenotipos propuestos coexistan en el mismo niño. En la práctica clínica, puede ser difícil separarlos. La justificación para este enfoque es tratar de separar los niños sensibles a esteroides de aquellos que no requieren tratamiento. En particular, el reconocimiento de que existen fenotipos que no requieren corticoterapia debiera evitar el escalamiento de la terapia, con todos los posibles riesgos asociados a esta estrategia.

REFERENCIAS

1. Warner JO, Gotz M, Landau L et al. Management of asthma: a consensus statement Arch Dis Child 1989;64:1065-79.2. Bush A, Price JP. Childhood asthma syndromes. In: Gibson GJ, Geddes DM,

Costabel U, Sterk P, Corrin B (Eds). Respiratory Medicine. 3rd Edition, Saunders, 2003, pp.1396-1420.

3. Payne DN, Balfour-Lynn I. Children with difficult asthma: a practical approach. J Asthma 2001;38:189-203.

4. McKenzie SM, Bush A. Difficult asthma in children. Arch Dis Child 2003; 88:168-9.

5. Gemou-Engesaeth V, Bush A, Kay AB et al. Inhaled glucocorticoid therapy of childhood asthma is associated with reduced peripheral blood T cell activation and 'Th2-type' cytokine mRNA expression. Pediatrics 1997;99:695-703.

6. Douwes J, Gibson P, Pekkanen J et al. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms. Thorax 2002;57:643-8.

7. Leckie MJ, Ten Brinke A, Khan J et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000;356:2144-48.

8. Payne DNR, Adcock IM, Wilson NM et al. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1376-1381.

9. Crimi E, Spanevello A, Neri M et al. Dissociation between airway inflammation and airway hyperresponsiveness in alllergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:4-9.

10.Hofstra WB, Neijens HJ, Duiverman EJ et al. Dose-response over time to inhaled fluticasone propionate treatment of exercise- and methacholine-induced bronchoconstriction in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000;29:415-23.

11.Wilson NM, James A, Uasuf C et al. Asthma severity and inflammation markers in children. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:125-132.

12.Sont JK, Willems LN, Bel EH et al. Clinicval control and histopathological outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL study group. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1043-51.

13.Stick SM, Burton PR, Gurrin L, Sly PD, LeSouef PN. Effects of maternal smoking during pregnancy and a family history of asthma on respiratory function in newborn infants. Lancet 1996;348:1060-4.

14.Payne DN, Rogers AV, Adelroth E, Bandi V, Guntupalli KK, Bush A, Jeffery PK. Early thickening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:78-82.

15.Frey U, Makkonen K, Wellman T, Beardsmore C, Silverman M. Alterations in airway wall properties in infants with a history of wheezing disorders. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1825-29.

16. Iles R, Edmunds T. Assessment of pulmonary function in resolving chronic lung disease of prematurity. Arch Dis Child 1997;76:F113-7.

17.Hofhuis W, Huysman MW, van der Wiel EC et al. Worsening of VmaxFRC in infants with chronic lung disease in the first year of life: a more favourable outcome after high-frequency oscillation ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1539-43.

18.Chan KN, Wong YC, Silverman M. Relationship between infant lung mechanics and childhood lung function in children of very low birth weight. Pediatr Pulmonol 1990;8:74-81.

19.Lebourges F, Moriette G, Boule M et al. Pulmonary function in infancy and in childhood following mechanical ventilation in the neonatal period. Pediatr Pulmonol 1990;9:34-40.

20.Parat S, Moriette G, Delaperche M-F et al. Long-term pulmonary function outcome of bronchopulmonary dysplasia and premature birth. Pediatr Pulmonol 1995;20:289-96.

21.Hakulinen AL, Jarvenpaa A-L, Turpeinen M, Sovijarvi A. Diffusing capacity of the lung in school-aged children born very preterm, with and without bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1996;21:353-60.

22.Cook AJ, Yuksel B, Sampson AP et al. Cysteinyl leukotrienes involvement in chronic lung disease in premature infants. Eur Respir J 1996;9:1907-12.

23.Sigures N, Bjarnason R, Sigurbergsson F et al. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls. Pediatrics 1995;95:500-505.

24.Turner SW, Young S, Landau LI, LeSouef PN. Reduced lung function both before bronchiol i t is and at 11 years. Arch Dis Chi ld 2002;87:417-20.

25.Neilson K, Yunis E. Demonstration of respiratory syncytial virus in an autopsy series. Pediatr Pathol 1990;10:491-502.

26.Everard ML, Swarbrick A, Wrightman M et al. Analysis of cells obtained by bronchial lavage in infants with respiratory syncytial virus infection. Arch Dis Child 1994;71:428-32.

27.Richter H, Seddon P. Early nebulized budesonide in the treatment of bronchiolitis and the prevention of postbronchiolitic wheezing. J Pediatr 1998;132:849-53.

28.Welliver RC, Duffy L. The relationship of RSV-specific immunoglobulin E antibody response in infancy, recurrent wheezing, and pulmonary function at age 7-8 years. Pediatr Pulmonol 1993;15:19-27.

29.Everard ML. What link between early respiratory viral infections and atopic asthma? Lancet 1999;354:527-28.

30.Welliver RC. The role of RSV IgE in recurrent wheezing and asthma. In: Cloutier MM, ed. RSV and asthma: is there a link? American Thoracic Society,1998;21-27.

31.Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354:541-45.

32.Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med 1988;319:1112-7.

33.Tager IB, Hanrahan JP, Tostesan TD, et al. Lung function, pre- and post-natal smoke exposure, and wheezing in the first year of life. Am Rev Respir Dis 1993;147:811-7.

34.Young S, O’Keeffe PT, Arnot J, Landau L. Lung function, airway responsiveness, and respiratory symptoms before and after bronchiolitis. Arch Dis Child 1995;72:16-24.

35.Halonen M, Stern D, Taussig LM et al. The predictive relationship between serum IgE levels at birth and subsequent indices of lower respiratory illnesses and eczema in infants. Am Rev Respir Dis 1992; 146:866-70.

36.Stevenson EC, Turner G, Heaney LG, et al. Bronchoalveolar lavage findings suggest two different forms of childhood asthma. Clin Exp Allergy 1997;27:1027-35.

37.Oswald H, Phelan PD, Lanigan A, et al. Childhood asthma and lung function in mid-adult life. Pediatr Pulmonol 1997;23:14-20.

38.Sporik R, Holgate ST, Cogswell JJ. Natural history of asthma in childhood — a birth cohort study. Arch Dis Child 1991;66:1050.

39.Strachan DP. Do chesty children become chesty adults? Arch Dis Child 1990;65:161-2.

40.Merkus PJFM, van Pelt W, van Houwelingen JC et al. Large lungs after childhood asthma: a case control study. Am Rev Respir Dis 1993;148: 1484-9.

41.Leech SC, Holmes BJ, Kemeny DM, Price JF. Non-atopic wheezy children have reduced interferon gamma. Allergy 2000;55:74-78.

6 3

Pablo BertrandDepartamento de Pediatría.Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia: Pablo Bertrand. Pediatra Broncopulmonar.Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile.E-mail: [email protected]


Diagnóstico


Resumen

Establecer el diagnóstico de asma en niños depende del escenario clínico de cada evaluación. Así, para efectos epidemiológicos la presencia de sibilancias recurrentes en los últimos doce meses es un criterio válido. Se reconoce que existen dificultades técnicas para establecer la presencia de inflamación crónica eosinofílica o determinar obstrucción bronquial en los flujos espiratorios especialmente en los niños menores de 5 años. El diagnóstico de asma es fundamentalmente clínico en base a la presencia de síntomas y signos. Siempre debe considerarse posibles diagnósticos alternativos así como la presencia de atopía.

Palabras Claves: Asma, sibilancia, diagnóstico diferencial, niños.

INTRODUCCIÓN

El diagnóstico del asma en el niño se fundamenta principalmente en parámetros clínicos. Esto condiciona subjetividad al momento de la evaluación, la que está implícita en el criterio de cada profesional y se denomina comúnmente “impresión clínica”. De este modo, el conjunto de síntomas y signos que permite plantear el diagnóstico de asma será único en cada paciente. La dificultad diagnóstica de la enfermedad presenta un problema adicional que es la gran variabilidad en su forma de presentación durante la niñez, lo que indudablemente repercute en su presentación clínica y por tanto en su diagnóstico. Esto ocurre principalmente durante los primeros años de vida cuando existe una importante sobre posición de síntomas con otros fenotipos de sibilancias recurrentes que mejorarán espontáneamente con la edad. A menudo, los episodios recurrentes que involucran la presencia de tos, dificultad para respirar y secreciones son interpretados en el contexto de infecciones respiratorias agudas y reciben, erróneamente, tratamiento con mucolíticos, antibióticos, etc.

DEFINICIÓN

La definición de asma a considerar dependerá del escenario clínico de cada evaluación. Así, en un estudio epidemiológico se puede utilizar una definición sencilla y objetiva como “episodio de sibilancias en los últimos doce meses”; sin embargo, si nuestro interés es seleccionar pacientes para un estudio de investigación la definición será mucho más estricta y además de utilizar como instrumento una historia clínica

detallada, será necesario complementar con estudios de función pulmonar. En la práctica diaria es importante utilizar al máximo la clínica sin emplear criterios demasiado rígidos que no sean aplicables en el día a día. En el niño menor de seis años, sería recomendable utilizar la antigua pero vigente expresión propuesta como definición de asma: “enfermedad crónica de las vías aéreas en la que se producen episodios recurrentes de sibilancias donde el asma es probable y se han descartado otras posibilidades”. Esta definición supone

Tabla 1. Diagnóstico diferencial del asma en el niño

RGE: Reflujo gastroesofágico

Enfermedad de la vía aérea superiorRinitis alérgicaSinusitisLaringomalacia Membrana laríngea

Obstrucción de la vía aérea inferiorBronquiolitis viralFibrosis QuísticaBronquiolitis obliteranteDisplasia broncopulmonarDIskinesia ciliarCuerpo extraño de la vía aéreaAnillo vascularCardiopatías congénitasTumores de mediastinoGranuloma endobronquial y carcinoide bronquialEstenosis traqueal

Otras causasAspiración por RGE o trastorno de degluciónSíndrome de hiperventilación Disfunción de cuerdas vocalesInmunodeficiencia primariaAspergilosis broncopulmonar alérgica

6 4Diagnóstico

contar con elementos clínicos suficientes que puedan aparecer en un período crítico determinado. Es evidente que la dificultad diagnóstica aumenta en tanto disminuye la edad del paciente a considerar (Tabla 1).

En la medida que el niño crece la recurrencia de síntomas y episodios van haciendo más evidente el diagnóstico de asma, aunque sigue siendo válido el considerar la clínica como el fundamento básico para determinarlo. Hoy en día, la definición más aceptada para el asma en niños mayores de seis años es la propuesta por el panel de expertos de la NHLBI que ha sido refrendada por todas las sociedades científicas del mundo, y que creemos se aplica correctamente en el marco teórico de la enfermedad; sin embargo, esta definición no ayuda a realizar el diagnóstico en la práctica diaria: “asma bronquial es una condición crónica de inflamación de la vía aérea en la cual muchas células y mediadores juegan un rol, especialmente linfocitos, macrófagos, eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y células epiteliales. Esta inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea, sensación de ahogo y tos, sobretodo en la noche o temprano en la mañana. Estos episodios se acompañan usualmente de obstrucción al flujo de aire de grado variable que a menudo es reversible ya sea espontáneamente o con tratamiento. La inflamación de la vía aérea también produce hiperreactividad bronquial (HRB) a una variedad de estímulos”.

El diagnóstico de asma en el niño y adolescente se basa entonces las siguientes premisas fundamentales:

1.- Historia clínica y examen físico sugerentes (diagnóstico clínico).

2.- Demostración de obstrucción al flujo aéreo, reversible parcial o totalmente en forma espontánea o con fármacos (diagnóstico funcional).

3.- Exclusión de posibles diagnósticos alternativos (diagnóstico diferencial).

4.- Determinación de presencia de atopía (diagnóstico complementario).

Es importante consignar que la demostración de obstrucción al flujo aéreo sólo se obtiene en aquellos pacientes que logran cooperar con las pruebas funcionales. De este modo, estas premisas no necesariamente estarán todas presentes para establecer el diagnóstico.

SÍNTOMAS

En la historia clínica es fundamental formular las siguientes preguntas:

1.- ¿Ha presentado el niño(a) episodios de silbido al pecho en los últimos doce meses?

2.- ¿Ha presentado el niño(a) tos persistente, silbido al pecho o sensación de ahogo en la noche?

3.- ¿Ha presentado el niño(a) tos o silbido al pecho en relación con el ejercicio?

4.- ¿Ha presentado el niño(a) tos o silbido al pecho cuando se ha expuesto a alergenos?

5.- ¿Ha presentado el niño(a) episodios de bronquitis prolongada?

6.- ¿Existen antecedentes de alergia, rinitis, o asma en sus familiares directos?

Los síntomas del asma son inespecíficos para el diagnóstico. Los más frecuentes son: tos, sibilancias y sensación de ahogo. Lo más característico de estos síntomas es su variabilidad de presentación y la recurrencia en el tiempo. De este modo, se acepta como patrones clínicos sugerentes de asma los siguientes:

• Tres o más episodios de sibilancias evaluados por un médico.

• Tos recurrente especialmente de noche o asociada al ejercicio.

• Sensación de ahogo recurrente, especialmente asociada al ejercicio.

SIGNOS

Lo más frecuente en la evaluación de rutina de un niño con sospecha de asma, es que presente un examen clínico dentro de límites normales. Como el asma presenta caracterís-ticamente una evolución intermitente, los signos de la enfermedad se harán evidentes sólo durante una crisis aguda de asma. En estas condiciones, el signo más característico es la presencia de sibilancias difusas, polifónicas especialmente durante la espiración. Es frecuente que el paciente presente dificultad respiratoria de grado variable asociado a la magnitud del broncoespasmo, lo que podrá quedar manifiesto por taquipnea, retracción de partes blandas y en casos más graves, por la presencia de cianosis. Los hallazgos clínicos de mayor relevancia como desnutrición, deformaciones torácicas, hiperinsuflación persistente o hipocratismo digital deben obligar a dudar del diagnóstico de asma y descartar otras enfermedades (Tabla 1).

HISTORIA ADICIONAL

La confirmación de una historia adicional de asma en la familia hace muy sugerente el diagnóstico. Por ejemplo, la historia de asma en sus padres aumenta el riesgo de padecer de asma en casi tres veces. Asimismo, la presencia de atopía personal o familiar sugiere fuertemente el diagnóstico. El hecho que muchos de los síntomas crónicos que el niño tiene puedan empeorar ante la exposición de distintos alergenos o gatillantes comunes hace sugerente el diagnóstico de asma. Por otro lado, si un niño presenta mejoría de sus síntomas cuando utiliza un broncodilatador se refuerza la hipótesis de asma en un determinado caso.

Pablo B.6 5

EXÁMENES DE LABORATORIO

La forma más adecuada para evaluar la obstrucción del flujo de la vía aérea en pacientes que colaboran (mayores de 5 años) es la espirometría. Este examen sigue siendo un elemento objetivo muy útil para corroborar el diagnóstico y evaluar la severidad de la enfermedad. Los valores más aceptados con este propósito son las alteraciones del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), capacidad vital forzada (CVF) y flujo espiratorio forzado en la porción 25-75 (FEF25-75) con respecto al valor predeterminado. La presencia de reversibilidad (broncodilatación) luego del uso de salbutamol en más de 15% del VEF1 o en más de 30% del FEF25-75 (sin cambio significativo de CVF) es altamente compatible con la presencia de asma. La variabilidad del flujo peak espiratorio (PEF) y VEF1 ya sea en forma espontánea o en respuesta a la terapia broncodilatadora es también característica del asma.

En forma complementaria se puede determinar la presencia de HRB mediante pruebas de provocación con ejercicio o inhalación de metacolina. El test de metacolina es una prueba de alta sensibilidad pero baja especificidad. Su utilidad mayor consiste en descartar la enfermedad por cuanto su valor predictivo negativo es muy bueno. La prueba de provocación bronquial con ejercicio presenta una alta especificidad pero una baja sensibilidad por lo que representa un examen muy utilizado para corroborar el diagnóstico de asma. Otros exámenes complementarios suelen ser de utilidad para el diagnóstico diferencial. La radiografía de tórax es un examen importante en todo paciente con sospecha de asma, sobretodo en el lactante en quién el diagnóstico es difícil. En períodos asintomáticos, la radiografía es generalmente normal y sólo durante la crisis aguda puede haber alteraciones inespecí-ficas. También en el niño menor se debe considerar realizar el test del sudor de manera de descartar precozmente una enfermedad que condiciona un tratamiento completamente distinto y agresivo.

Por último, el diagnóstico complementario en el asma permite subdividir a los pacientes en dos tipos cuya caracterización determina distinto tratamiento. El test cutáneo y la IgE pueden ser de utilidad como un elemento diagnóstico de atopía debido a que la manifestación de asma alérgica es una situación frecuente en la niñez. Asimismo, la determinación específica de la sensibilización de un paciente permitirá planear el manejo ambiental personal que influirá como agravante importante de síntomas y crisis obstructivas.

REFERENCIAS

1. Bush A, Price JP. Childhood asthma syndromes. In: Gibson GJ, Geddes DM, Costabel U, Sterk P, Corrin B (Eds). Respiratory Medicine. 3rd Edition, Saunders, 2003, pp.1396-1420.

2. Turner SW, Young S, Landau LI, LeSouef PN. Reduced lung function both before bronchiol i t is and at 11 years. Arch Dis Chi ld 2002;87:417-20.

3. Everard ML. What link between early respiratory viral infections and atopic asthma? Lancet 1999;354:527-28.

4. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354:541-45.

5. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med 1988;319:1112-7.

6. Tager IB, Hanrahan JP, Tostesan TD, et al. Lung function, pre- and post-natal smoke exposure, and wheezing in the first year of life. Am Rev Respir Dis 1993;147:811-7.

7. Young S, O’Keeffe PT, Arnot J, Landau L. Lung function, airway responsiveness, and respiratory symptoms before and after bronchiolitis. Arch Dis Child 1995;72:16-24.

8. Halonen M, Stern D, Taussig LM et al. The predictive relationship between serum IgE levels at birth and subsequent indices of lower respiratory illnesses and eczema in infants. Am Rev Respir Dis 1992; 146:866-70.

9. Sporik R, Holgate ST, Cogswell JJ. Natural history of asthma in childhood - a birth cohort study. Arch Dis Child 1991;66:1050.

10.Sears MR. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma fo l lowed to adul thood. New Engl J Med 2003;349:1414-22.

11.Lemanske RF. COAST: Childhood Origins of Asthma. Ped Allergy Immunol 2002;13:38.

12.Toelle BG. Childhood factors that predict asthma in young adulthood. Eur Resp J 2004;23:66-70.

13. von Mutius E. The burden of childhood asthma. Arch Dis Child 2000;82:112-15.14.Martínez FD. Development of wheezing disorders and asthma in preschool children.

Pediatrics 2002;109:362-67.15.Consenso Chileno para el manejo del asma bronquial en Niños. Rev Chil Enf

Respir 1995:11:134-XX.16.British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidleines Network (SIGN). British

guideline on the management of asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl 1): i1-9417.Clarke JR, Reese A, Silverman M. Bronchial responsiveness and lung function in

infants with lower respiratory tract illness over the first 6 months of life. Arch Dis Child 1992; 67:1454-8.

18.Stick S, Arnott J, Landau LI, Turner D, Sly S, LeSoeuf P. Bronchial responsiveness and lung function in recurrently wheezy infants. Am Rev Respir Dis 1991; 144:1012-5.

19.Welliver RC, Duffy L. The relationship of RSV-specific immunoglobulin E antibody response in infancy, recurrent wheezing, and pulmonary function at age 7-8 years. Pediatr Pulmonol 1993;15: 9-27.

Resumen

A lo largo de los últimos años se han establecido diversas clasificaciones para agrupar a los pacientes con asma bronquial. Muchas de ellas fueron desarrolladas en adultos y posteriormente extrapoladas a niños lo cual probablemente no es correcto para los menores de 5 años. Existen diversos criterios clínicos y de laboratorio para establecer un posterior manejo. Recientemente surgió la idea de clasificar según el control de la enfermedad. Para efectos de esta revisión se emplea la nomenclatura internacional mas difundida.

Palabras Claves: Asma, clasificación, intermitente, persistente, niños.

Mario CalvoFacultad de MedicinaUniversidad Austral de Chile

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl 6 6

Correspondencia: Mario Calvo. Pediatra Broncopulmonar.Profesor Titular. Decano Facultad de Medicina. Universidad Austral de Chile.E-mail: [email protected]


Clasificación del asma bronquial

CONCEPTOS GENERALES

Al clasificar una enfermedad, se intenta agrupar en un conjunto a personas que afectadas de alguna patología tienen determinadas características en común. En medicina, las clasificaciones permiten un tratamiento en base a esta clasificación, tratando de una misma forma al grupo de pacientes que ha quedado en determinada clasificación de alguna patología. En Asma Bronquial, diferentes clasificaciones han existido durante estos últimos años, siendo algunas de ellas basadas en un criterio etiológico, otras desde el punto de vista clínico-evolutivo, utilizando como criterio común la edad de comienzo y según gravedad. En este último período, está surgiendo la idea de clasificarla según control de la enfermedad. La clasificación etiológica se basa en el mecanismo productor o desencadenante del Asma siendo posible reconocer en este criterio de clasificación las siguientes:

a) Extrínsica mediada por IgE

b) Extrínsica no mediada por IgE

c) Intrínsica o criptogénica del adulto

d) Ocupacional

e) Con intolerancia a antiinflamatorios no esteroidales (AINES)

f) Producida por el ejercicio o hiperventilación.

La clasificación por edad de comienzo, como su nombre lo indica, se fundamenta en el momento cronológico de la vida de una persona en que inicia la sintomatología. Así se describen:

a) En la infancia: Fenotipo no alérgico (en los que la inician antes de los 3 años y cuyo desencadenante

habitualmente es viral) y fenotipo alérgico, que por lo general se inicia después de los 2 ó 3 años de edad.

b) En el adulto

c) En el anciano

La clasificación clínica-evolutiva se basa en parámetros como la frecuencia de los síntomas, la gravedad o la respuesta al tratamiento. Quienes utilizan esta clasificación, describen las siguientes formas de asma:

a) Episódica

b) Persistente

c) Estacional

d) Nocturna o matutina

e) Tusígena o equivalente asmático

f) Lábil o caótica (brittle asthma)

g) Con obstrucción irreversible

La clasificación según control de la enfermedad, aún no está perfectamente consensuada, pero según algunos criterios, se está recomendando hablar de Asma controlada y Asma no controlada, teniendo como criterio la calidad de vida de la persona afectada y la cantidad de medicamentos que se requieren para su control. Sin embargo, la clasificación mayormente aceptada y más difundida es aquella que la clasifica según su gravedad y que combina las medidas de síntomas y pruebas de función pulmonar. En los mayores de 4 a 5 años, la clasificación debe hacerse con valoración de los síntomas y acompañarse de criterios funcionales y en los menores de 5 años, los criterios de clasificación solamente serán por síntomas. Los criterios de gravedad que utiliza esta clasificación, se correlacionan bien con marcadores patológicos de inflamación de la vía aérea. Este tipo de clasificación cumple con criterios científicos para decidir el tratamiento según su gravedad siendo este criterio importante, debido a que su tratamiento debe ser escalonado, incrementándose con la

Clasificación del asma bronquial6 7

gravedad del Asma. La evidencia médica avala su uso por médicos generales, médicos familiares, pediatras, médicos internistas y neumólogos.

En nuestro país, durante muchos años el Asma Bronquial se ha clasificado en leve, moderada o severa, que siendo parecida no es similar a la nomenclatura utilizada a nivel internacional, lo cual dificulta nuestro lenguaje y comunicación a este nivel, prefiriéndose entonces la clasificación según severidad, pero con la nomenclatura internacional y distribuida universalmente. Por este motivo será la que analizaremos con detalle en este capítulo.

CLASIFICACIÓN DE LASMA BRONQUIAL

Asma bronquial se clasifica en intermitente o persistente y esta a su vez, en persistente leve, moderada o severa.

Asma intermitente

Se caracteriza por las siguientes manifestaciones clínicas y funcionales.

Clínica

• Tos y sibilancias de poca intensidad y corta duración

• 5 o menos episodios al año y de menos de un día de duración

• Síntomas intermitentes (tos, sibilancias y opresión torácica) menos de una vez a la semana.

• Largos períodos asintomáticos

• Síntomas nocturnos poco frecuentes (menos de 2 veces/mes).

• Sin consultas en servicio de urgencia

• Buena tolerancia al ejercicio

Función pulmonar

• Normal en períodos intercrisis

• Variabilidad diaria del Flujo Espiratorio Máximo (FEM o

PFM) menor a 20%

• Reversibilidad con broncodilatadores

Asma persistente leve


Clínica

• Síntomas frecuentes de tos y sibilancias (más de una vez a la semana y menos de una vez al día)

• Exacerbaciones agudas más de una al mes

• Síntomas nocturnos más de dos veces por mes

• Consultas por exacerbaciones en servicio de urgencia

• Asma por ejercicio

• Ausentismo escolar

Función pulmonar

• Variabilidad diaria del FEM (o PFM) entre 20 a 30%

• Espirometría: VEF1 > 80%

Asma persistente moderada


Clínica

• Síntomas diarios

• Exacerbaciones agudas más de una al mes

• Exacerbaciones afectan actividad y el dormir

• Síntomas nocturnos más de una vez por semana

• Consultas por exacerbaciones en servicio de urgencia

• Asma por ejercicio

Tabla 1.-Clasificación de la crisis de asma

0 1 2 3

Frecuencia respiratoria < 30 31-45 45-60 < 60

Retracciones No Leve Moderada Intensa

Sibilancias No Final espiración Inspiratorias y espiratorias Sin fonendo

Cianosis No Perioral con llanto Perioral en reposo Generalizada

LEVE MODERADA SEVERA

Puntaje < 6 6-9 > 9

FEM > 79% 60-70% < 60%

Sat O2 > 95% 91-95% < 91%

Pulso Paradojal 5-10 mmHg 10-20 mmHg > 20 mmHg

FEM: Flujo espiratório máximo; SatO2: Saturación de oxígeno.

Calvo M. 6 8

REFERENCIAS

1. Global Iniciative for Asthma (GINA). Diagnosis and classification. Global strategy for asthma manegement and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. NHI Publication No. 95-3659, 1995:48-61

2. Brasó Aznar J. Asma Bronquial, en Manual de Alergia Clínica. Eds. Brasó Aznar J. Y Jorro Martínez, G. Ed. Masson 2003:259-284

3. Consenso Chileno para el diagnóstico y manejo del Asma Bronquial en niños. Rev Chil Enf Respir. 1995; 11: 145-159

4. Plaza V, Álvarez F, Casán P, Cobos N, López A, Llauger M et al. Guía española para el manejo del asma (GEMA). Arch Bronconeumol 2003; 39 (Suppl. 15)1:42

5. Warner J, Naspitz C. Third International Pediatric Consensus Statement on the management of childhood asthma. International Pediatric Asthma Consensus Group. Pediatr Pulmonol 1998; 25:1-17

• Ausentismo escolar

Función pulmonar

• Variabilidad diaria del FEM > 30%

• Espirometría: VEF1 > 60% y < 80%

Asma persistente severa


Clínica

• Síntomas continuos, diarios y exacerbaciones frecuentes

• Síntomas nocturnos muy frecuentes.

• Consultas de urgencia a repetición y hospitalizaciones

• Limitación importante de la actividad física

• Gran ausentismo escolar

• Puede haber deformación torácica, alteración pondo-estatural y problemas psicológicos

• Función pulmonar

• Variabilidad diaria del FEM > 30%

• Espirometría: VEF1 < 60%

El síntoma más grave o la alteración funcional más severa predomina sobre los otros criterios para definir la clasificación. Así, la existencia de un sólo criterio de mayor gravedad define sobre todos los restantes y determina el nivel de severidad.

CLASIFICACIÓN DE LA CRISIS DE ASMA

Exacerbación o crisis se puede definir como un episodio agudo de obstrucción al flujo aéreo que se expresa como sensación de pecho apretado, aumento de la intensidad de la tos, presencia de sibilancias y polipnea. En determinadas crisis puede existir deterioro progresivo en horas o días y en algunos casos en pocos minutos. La crisis se clasifica en leve, moderada o severa según criterios clínicos (Score de Tal modificado) y funcionales (Tabla 1).

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Marcela Linares, Ilse ContrerasUnidad de Gestión Clínica del NiñoHospital Padre Hurtado.

Correspondencia: Marcela Linares. Pediatra Broncopulmonar.Unidad de Gestión Clínica del Niño. Hospital Padre Hurtado.E-mail: [email protected]


Función pulmonar en el niño asmático


Resumen

Si bien el diagnóstico de asma es clínico, existen condiciones especificas en donde los exámenes de función pulmonar son necesarios. Numerosas publicaciones internacionales y nacionales respaldan su empleo en niños, incluso menores de 5 años. La espirometría y la curva flujo-volumen representan los mas empleados. La hiperreactividad bronquial es una característica del asma la cual puede ser demostrada en el laboratorio. Incluso cuando la espirometría es normal. Este trabajo brinda una revisión en torno a las principales técnicas de laboratorio disponibles en nuestro medio.

Palabras Claves: Asma, función pulmonar, espirometría, niños.

INTRODUCCIÓN

A pesar que el diagnóstico de asma es fundamentalmente clínico, los exámenes de función pulmonar permiten establecer un diagnóstico fisiopatológico, el que es de gran utilidad para corroborar el diagnóstico clínico, seguimiento, determinar severidad, respuesta al tratamiento y exclusión de otras patologías respiratorias. Las pruebas de función pulmonar de mayor utilidad en el niño asmático son la espirometría, curva flujo-volumen, flujometría, prueba de provocación bronquial con ejercicio y con metacolina. Estos exámenes están estandarizados para ser efectuados en niños mayores de 5-6 años, ya que los más pequeños no tienen la capacidad de cooperación y coordinación necesaria para lograr maniobras que cumplan con los criterios de aceptabilidad y reproducibilidad definidos internacionalmente.

En los últimos 5 años han surgido numerosas publicaciones que manifiestan que la espirometría puede ser realizada por preescolares con un alto rendimiento, siempre y cuando se adapten las exigencias de su estandarización. Hay varias técnicas que pueden utilizarse en niños que no colaboran, las que implican mínima o ninguna cooperación del paciente, como la oscilometría de impulso, la medición de resistencia con la técnica de interrupción (Rint), la pletismografía y la medición de la capacidad residual funcional con la técnica de dilución con Helio. Estas técnicas requieren equipos muy costosos o son de difícil interpretación, por lo que no son masivamente utilizadas en todos los laboratorios.

ESPIROMETRÍA

La espirometría es de gran ayuda diagnóstica cuando

encontramos respuesta significativa al broncodilatador, ya que este hallazgo es un indicador indirecto de hiperreactividad bronquial, lo que avalaría el diagnóstico de asma, aunque no es un hallazgo específico y puede ser encontrado con menor frecuencia en niños con otras patologías obstructivas que comprometen la vía aérea pequeña, como la fibrosis quística, displasia broncopulmonar o bronquiolitis obliterante. La mayor parte de las publicaciones consideran como respuesta significativa al broncodilatador a un incremento mayor del 12% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y mayor al 30% en el flujo espiratorio forzado en la porción 25-75 (FEF25-75) siempre que los valores de la capacidad vital forzada (CVF) pre y post broncodilatadores, sean iguales, ya que es una variable altamente dependiente de la CFV. También se considera significativo un cambio del 30% en FEF25, FEF50 y FEF75.

En el paciente asmático, las curvas espirométricas basales, pre-broncodilatador, pueden indicar normalidad o alteración ventilatoria obstructiva de distintos grados, lo que va a depender de la severidad del asma y de si el niño esta cursando o no una crisis obstructiva en el momento del examen. El resultado de la espirometría puede variar según los valores de referencia que utilicemos para su interpretación. Esto se debe a diferencias de las características entre los distintos grupos poblacionales sobre los que se calculan dichos valores, probablemente debido a diferencias genéticas y étnicas que determinan el tamaño de la caja torácica, la fuerza de los músculos respiratorios, el desarrollo del parénquima pulmonar y a factores ambientales que alterarían el crecimiento y desarrollo de algunos niños sanos. Es por este motivo que se recomienda utilizar valores nacionales, representativos de la población en la que aplicaremos el examen. Nuestros resultados espirométricos se comparan con los valores internacionales de Knudson en la mayoría de los centros en que se realiza función pulmonar y en otros se utilizan los valores nacionales determinados por Gutiérrez y colaboradores. En el primer caso, se sub-diagnostican

7 0Función pulmonar en el niño asmático

alteraciones obstructivas, ya que las proporciones corporales de la población Americana en la que están realizados estos valores, no son comparables con la de los niños Chilenos, los que tienen un tronco más largo y flujos espiratorios mayores. Es por esta razón que al utilizar los valores de Knudson como referencia, observamos con frecuencia espirometrías con valores sobre lo normal, pero con respuesta significativa al broncodilatador, por lo que siempre se debe evaluar la respuesta broncodilatadora, aunque el resultado sea normal. Los valores nacionales de Gutierrez tienen el inconveniente de que llevan a un sobrediagnóstico de patología restrictiva.

Con respecto a la monitorización del paciente asmático con espirometría, no hay una recomendación formal de la frecuencia de su indicación, lo que va a depender del grado de severidad y estabilidad de la enfermedad. Sería conveniente realizar espirometrías con mayor frecuencia en los pacientes que sólo perciben los síntomas de obstrucción cuando estos ya son muy severos. En la literatura encontramos un trabajo que evalúa la influencia de la espirometría en la decisión terapéutica en 367 niños asmáticos de 4 a 18 años de edad. Observaron que sin exámenes de función pulmonar frecuentemente se sobreestima el grado de control del asma, lo que lleva a tratamientos sub-óptimos. Este hecho no se relacionó con la edad ni con la severidad del asma, pero si con la ausencia de espirometrías previas, por lo que los autores recomiendan realizar siempre que sea posible, una espirometría en cada control del paciente asmático. La curva flujo-volumen debe solicitarse siempre junto a la primera espirometría del paciente, lo que permite descartar obstrucciones fijas o variables de la vía aérea alta, las que pueden dar un cuadro clínico similar al asma pero sin respuesta al tratamiento.

FLUJOMETRÍA

Su indicación más importante es el monitoreo diario en el contexto del autocontrol del asma moderado y severo. A pesar de ser recomendado su uso en las guías clínicas de asma más tradicionales como en GINA (The Global Initiative for Asthma), hay mucha controversia en la literatura sobre su utilidad. Estudios controlados demuestran que los planes de automanejo del asma disminuyen las hospitalizaciones, consultas a urgencia, ausentismo escolar y síntomas de asma nocturna en niños, pero esto ocurre con el registro diario de síntomas, planes de manejo escritos y una buena educación en asma, independientemente de que se agregue la medición de PEF (peak espiratory flow) en los registros. Los argumentos en contra de la utilización de la flujometría son su baja sensibilidad para detectar la obstrucción en algunos pacientes, la baja adherencia a su utilización, la que se acentúa con el tiempo de uso, e incluso la falsificación de algunos valores en el registro diario. La mayor utilidad del PEF estaría en el monitoreo de los niños asmáticos severos, con baja percepción de síntomas y utilizado por períodos cortos de tiempo. El mejor valor personal logrado en el período de mayor estabilidad del paciente, es el parámetro de referencia más adecuado para interpretar las desviaciones de la normalidad

en los registros. Este se consigue en base al registro del mejor PEF de 3 mediciones pre-broncodilatador 2 veces al día durante dos semanas, descartando los 2 o 3 primeros días de aprendizaje.

Otra aplicación del PEF en el paciente asmático es la determinación de la variabilidad, la que se relaciona en forma directa con el grado de hiperreactividad bronquial. La variabilidad puede ser expresada con distintos índices, el que posee el mayor grado de discriminación entre el paciente asmático y el sano, es el denominado porcentaje del promedio de amplitud, y se calcula como la diferencia entre el valor de PEF mayor menos el menor, dividido por el PEF promedio y multiplicado por cien. El valor de variabilidad normal en niños es de hasta 25-31%.

PRUEBAS DE PROVOCACIÓN BRONQUIAL

La hiperreactividad bronquial característica del asma puede demostrarse con pruebas de provocación cuando la espirometría es normal y no tiene respuesta significativa al broncodilatador. Estas pruebas pueden realizarse utilizando sustancias que actúan en forma directa en el músculo liso bronquial, como la histamina y la metacolina o provocando la liberación de mediadores que causan un estrechamiento de la vía aérea a través del ejercicio, hiperventilación, solución salina hipertónica o agua destilada.

Prueba de provocación bronquial con ejercicio

Está indicada siempre que se obtenga una espirometría normal y sin respuesta broncodilatadora, cuando el niño tiene síntomas con el ejercicio y para evaluar la respuesta del tratamiento de mantención del niño asmático. Hay algunos autores que sugieren realizar esta prueba en todos los niños con diagnóstico de asma, ya que se ha demostrado que un grupo no despreciable de los que se obstruyen durante la prueba, no acusan síntomas con el ejercicio. Es importante destacar dos ventajas de este examen. La primera es que evalúa al niño en su condición habitual de ejercicio; la segunda es que la obstrucción provocada es independiente de la función pulmonar basal.

Los factores que determinan la severidad de la obstrucción durante el ejercicio son la ventilación alcanzada y sostenida durante el mismo y el bajo contenido de agua y temperatura del aire inspirado. Esto provoca deshidratación de la submucosa bronquial con aumento de la osmolaridad y la consecuente liberación de mediadores como la histamina y leucotrienos. Por ello, que una prueba positiva implica presencia de células inflamatorias en la vía aérea, lo que traduce un mal control de la enfermedad. Algunos autores sugieren evaluar la respuesta al ejercicio basada en una escala que determine la severidad del asma, de tal forma que una caída del PEF del 11-25%, 25-50% y >50% correspondan a un asma persistente leve, moderado y severo, respectivamente cuando el niño esté sin tratamiento preventivo.

La sensibilidad de la prueba de ejercicio varía en los distintos trabajos publicados, debido a las diferencias de las poblaciones

Linares M, et al.7 1

estudiadas, y el punto de corte para considerar la prueba como positiva. En los estudios que seleccionan la población al azar, y toma como punto de corte, una caída del VEF1 igual o mayor de 2 DS de la media de caída de la población normal (mayor al 10%), se encuentra una sensibilidad promedio del 56%, y una especificidad promedio del 93%. Es la prueba de provocación bronquial de mayor especificidad, lo que permite diferenciar a niños asmáticos de portadores de otras patologías pulmonares crónicas que también presentan hiperreactividad bronquial.

Una prueba de provocación con ejercicio negativa puede deberse a un estímulo de la vía aérea insuficiente, al no cumplirse con los requisitos ambientales necesarios para su aplicación. Es por este motivo que se debe medir y consignar en el informe la temperatura y humedad ambiental durante el examen. Para aumentar el rendimiento de la prueba, se recomienda un ambiente con un contenido absoluto de agua menor a 10 mg por litro de aire. Tampoco hay que olvidar de que el uso de corticoides inhalados por más de 4 semanas protegen al niño asmático contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Clásicamente se considera positiva a una prueba de ejercicio con una caída del VEF1 o PEF del 10 al 15%, aunque se ha propuesto la utilización del FEF25-75 en niños, el que en algunos casos puede tener una caída significativa cuando los otros parámetros estén normales.

Prueba de provocación con solución salina hipertónica

Tiene varias ventajas como es su alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de asma, requiere menos cooperación que la prueba de ejercicio, se puede observar la respuesta a los 30 segundos de iniciada la provocación y se puede obtener simultáneamente una muestra de esputo para la determinación de eosinófilos. Esto es de gran valor para monitorizar el grado de inflamación de la vía aérea en estudios sucesivos. La única desventaja es que se debe utilizar nebulizadores ultrasónicos. La provocación con solución hipotónica es menos sensible que otras pruebas de provocación en pacientes asmáticos.

Prueba de provocación bronquial con Metacolina

Es inespecífica y determina el grado de hiperreactividad de la vía aérea. La presencia de hiperreactividad bronquial es una característica clásica del asma, pero también está presente en otras patologías como atopía, displasia broncopulmonar, fibrosis quística, diskinesia ciliar, bronquiectasias entre otras. La sensibilidad de la prueba varía entre un 80-86% y su especificidad entre 60-68%, por lo cual el resultado del examen debe analizarse en cada paciente en particular.

Si bien en ocasiones, esta prueba permite apoyar el diagnóstico de asma, determinar la gravedad de la evolución de la enfermedad y evaluar respuesta al tratamiento crónico, se describen varios factores que limitan su uso, sobre todo en el niño. Estos son, su baja especificidad para el diagnóstico de asma, presencia de hiperreactividad bronquial cuando el paciente está clínicamente estable y tiene una función pulmonar normal, inexactitud de la dosis de metacolina entregada,

sobre todo cuando se utiliza el método de Cockcroft y la falta de acuerdos sobre los límites de normalidad de esta prueba en niños. A diferencia de la prueba de ejercicio, la respuesta de la vía aérea a la metacolina depende de su calibre, por lo que debemos asegurarnos que el niño tenga una función pulmonar basal normal para que el resultado sea de utilidad. Debido a esto es importante que el niño esté libre de infecciones respiratorias agudas durante las 4 semanas previas a la realización del examen y no puede ser realizado si el paciente presenta una espirometría basal con VEF1 <80% del valor teórico. A pesar de que un resultado negativo prácticamente descarta la posibilidad del diagnóstico de asma, hay trabajos que observan un pequeño grupo de niños asmáticos con respuesta a la provocación con ejercicio y no con metacolina.

El método más utilizado es el de Cockcroft, en el que un resultado positivo se logra si la concentración requerida para causar una caída del VEF1 del 20% (PC20) es menor a 16 mg/ml. A pesar de que clásicamente se describen puntos de corte para definir una hiperreactividad leve, moderada y severa, en la última estandarización de la ATS de las pruebas de provocación bronquial, se sugiere interpretar el examen como la probabilidad post-test que tiene el paciente de tener asma. De esta forma el resultado depende del valor de la PC20 y la probabilidad pre-test determinada por la historia clínica de tener asma. En relación a estos valores, en niños se ha demostrado que la edad tiene un efecto significativo sobre la respuesta a la metacolina, no existiendo un consenso con respecto a la PC20 en niños. Si bien algunos autores sostienen que los niños tienen igual PC20 que los adultos, se ha demostrado que a medida que aumenta la edad, la respuesta de la vía aérea a la metacolina en niños normales disminuye, es decir aumenta la PC20. Cuando el niño no es capaz de realizar un VEF1 reproducible, se puede evaluar la respuesta con otras técnicas como la medición de la tensión transcutánea de oxígeno (tcPO2) la que se correlacionaría con el valor del VEF1

Otra manera de evaluar la hiperreactividad bronquial es a través de del empleo de adenosina 5' monofosfato (AMP) el cual probablemente actuaría aumentando la liberación de mediadores de los mastocitos. Estudios han comparado la reactividad bronquial provocada por el ejercicio, metacolina y AMP en niños con asma, enfermedad pulmonar crónica y en controles sanos. Se observó que el grupo con diagnóstico de asma responde con las tres pruebas, los pacientes con enfermedad pulmonar crónica solo responden a la estimulación con metacolina y no hay respuesta a ningún agente en los controles. En otro estudio en niños asmáticos adolescentes, encontraron un 96% de respuesta positiva al AMP vs. 65% al test de ejercicio. Esto sugiere que tanto el AMP como el ejercicio serían estímulos específicos para el asma y que el AMP sería más sensible que el ejercicio en la detección de hiperreactividad bronquial en niños asmáticos. Otros trabajos han comparado la sensibilidad de estas pruebas en pacientes asmáticos para determinar hiperreactividad e identificar quienes se beneficiarían con tratamiento antiinflamatorio preventivo. La sensibilidad para metacolina fue del 98% (con concentraciones menores 8 mg/ml), 95.5% para AMP (con concentraciones menores 200 mg/ml) y 65% para el ejercicio

REFERENCIAS

1. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1107-1136.

2. Quanjener PH, Tammeling GJ, Cotes GE, Pedersen OF, Pelsin R, Yemault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows: report of Working Party on Satndardization of Lung Function Test, European Community for Steel and Coal. Oficial statement of European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl. 1993; 16:5s-40s.

3. Linares M, Sánchez I, Corrales R. Pruebas de Función Pulmonar en el niño. Revista Chilena de Pediatría 2000; 71:228-242.4. Aurora P, Stocks J, Oliver C, Saunders C, Castle R, Chaziparasidis G, Bush A:

Quality control for spirometry in pre-school children with and without lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:1152-59.

5. Gutiérrez M, Rioseco F, Rojas A, Casanova D. Determinación de valores espirométricos en una población chilena normal mayor de 5 años, a nivel del mar. Rev Med Chile 1996; 124:1295-1306.

6. Lebowitz M, Quanjer P. ERS Statement on Peak Expiratory Flow. Eur Respir J 1997; 10:1s- 83s.

7. Brand PL, Roorda RJ. Usefulness of monitoring lung function in asthma Arch Dis Child 2003; 88:1021-5.

8. Godfrey S, Bar-Yishay E. Exercised -induced asthma revisited. Respir Med 1993; 87:331-344.

9. Lazzo-Velázquez JC, Recabarren A, Montes H. Evaluation of severity of bronchial asthma through an exercise bronchial challenge. Pediatr Pulmonol 2005; 40:457-463.

10. Joo GF, O˝Connor B, Anderson SD, Chung F, Cockcroft DW, Dahlen B, DiMaria G, Foresi A, Hargreave FE, Holgate ST, et al. ERS Task Force. Indirect airway challenges. Eur Respr J 2003; 21:1050-68

11.Crapo RO, Casaburi R, Coastes AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, MacIntyre NR, McKay RT, Wanger JS, Anderson SD, Cockcroft DW, Fish JE, Sterk PJ. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. 2000; 161:309-29.

12.Hankinson J, Odencrantz J, and Fedan k. Spirometric Reference Values from a Sample of the General U.S. Population. Am J Respir Crit Care Med 159: 179-187.

13. Ip M, karlberg E, karlberg J, Luk K, Leong J. Lung function reference values in Chinese children and adolescents in Hong Kong. 2000; 162:424-29.

14.Beydon N, Pin I, Matran R, Chaussain M, et al. Pulmonary function test in preschool children with asthma. 2003; 168:640-44.

15.Ownby D, Peterson E, Johnson C. Factors related to methacholine airway responsi-veness in children. 2000; 161:1578-83.

16.Covar R, Colvin R, Shapiro G, Strunk R. Safety of methacholine challenges in a multicenter pediatric asthma study. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:709-11.

17.Bakirtas A, Turktas I. Determinants of airway responsiveness to Adenosine 5'-Monophosphate in School-age children with asthma. Pediatr Pulmonol 2006; 41:515-21.

18.Avital A, Godfrey S, Springer C. Exercise, Methacholine and Adenosine 5'-Mono-phosphate challenges in children with asthma: relation to severity of the disease. Pediatr Pulmonol 2000; 30:207-14.

Función pulmonar en el niño asmático 7 2

y hubo una diferencia significativa entre el grupo de los asmáticos leves y moderados. La metacolina mostró la mejor correlación con la severidad del asma.

En resumen, las pruebas de función pulmonar en el paciente asmático, si bien es cierto que no determinan el diagnóstico de la enfermedad, tienen su rol principal en la determinación de la evolución de la severidad de la enfermedad, en la respuesta al tratamiento y en algunos casos específicos en la orientación al diagnóstico diferencial.

Resumen

Durante muchas décadas, los corticoides inhalados han sido las drogas de elección para el manejo y control del asma crónica, tanto en niños como en adultos. Diversas guías y consensos de manejo (internacionales y nacionales) recomiendan su uso; sin embargo existe pocas revisiones publicadas en nuestro medio de sus aspectos mas básicos. En el presente artículo se revisan los mecanismos de acción y el rol del receptor para glucocorticoides intracitoplasmático, así como sus interacciones moleculares con otros receptores importantes para la expresión de genes que codifican para la síntesis de proteínas específicas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias. Se revisan las equivalencias - en términos de dosis - y las principales diferencias entre los corticoides disponibles actualmente, para finalmente describir brevemente los efectos adversos más frecuentes descritos en niños.

Palabras Claves: Asma, corticoides, receptor glucocorticoide, aspectos básicos.

Nils Linus HolmgrenDepartamento de PediatríaPontificia Universidad Católica de Chile


Correspondencia: Nils Linus Holmgren. Pediatra Broncopulmonar.Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile.E-mail: [email protected]


Corticoides inhalados

INTRODUCCIÓN

Los corticoides inhalatorios (CI) son la terapia de primera línea en el tratamiento del asma bronquial, habiéndose demostrado su utilidad en evitar las hospitalizaciones, disminuir las consultas al servicio de urgencia, disminución de síntomas asmáticos, mejoría en las pruebas de función pulmonar y un estudio que demostró disminución en el riesgo de morir por asma. La gran mayoría de los pacientes que los utilizan, no presentan efectos adversos significativos, existiendo aparentemente una susceptibilidad individual en la aparición de estos. A pesar de su confirmada utilidad, su uso es cuestionado por los padres de los pacientes, por los potenciales efectos adversos que pueden ocurrir, especialmente en lo que se refiere al tema de la talla final. El desarrollo de CI con mayores perfiles ha ocurrido en las últimas décadas, determinando un progreso en este ámbito, pero estos aún están lejos de alcanzar la perfección terapéutica.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los glucocorticoides (GCs) son hormonas con potentes efectos antiinflamatorios. Su mecanismo de acción determina la descompactación o compactación de la cromatina, con la consiguiente expresión de genes que producen sustancias antinflamatorias y la supresión de genes proinflamatorios(1). Los GCs difunden fácilmente a través de la membrana celular uniéndose a receptores de glucocorticoides (RG) a nivel citoplasmático. El RG se mantiene inactivo, gracias a su unión con moléculas chaperonas, como la proteína de choque decalor 90 (HSP-90), la cual previene su migración al núcleo. Al unirse el GC al RG, este se disocia de la proteína chaperona,

quedando en condiciones de rápidamente migrar al núcleo. El complejo GC-RG forma un dímero con otro complejo similar, uniéndose a las zonas promotoras de los genes, conocidas como elementos de respuesta a GCs (ERGCs). (Figura 1). Clásicamente la interacción de GC con ERGCs determina un aumento de la transcripción de genes (trans-activación), pero a su vez se han descrito sitios de ERGCs, en los cuales se inhibe su transcripción (cis-represión), siendo este efecto el determinante de la gran mayoría de efectos adversos producidos por esta hormona. Los GCs a su vez pueden interactuar a nivel nuclear inhibiendo la acción transcripcional de moléculas coactivadoras, como la proteína de unión-respuesta a AMP cíclico (PAMPc). La PAMPc es activada por agentes que determinan la síntesis de sustancias proinflamatorias como el factor nuclear Kappa B(NF-KB) y la proteína activadora 1 (AP-1). El efecto inhibitorio determinado a este nivel por los GC es conocido como trans-represión (Figura 2).

El mecanismo de transactivación por GCs, se logra a través de la activación de proteínas que acetilan las histonas, permitiendo abrir la cromatina y exponer los ERGs, facilitando así la acción de las RNA polimerasas II con la consecuente transcripción de mRNA de proteínas antinflamatorias como la anexina (lipocortina-1) que es una proteína inhibidora de la lipooxigenasa, inhibidor de la leucoproteasa secretoria, receptores B2, e inhibidor de factor NF-KB, entre otros. Para lograr estos efectos se requieren dosis altas de GCs, por lo que se cree que no todos los efectos terapéuticos de los CI se pueden explicar por la activación de esta vía. El mecanismo de cis-represión no se conoce en detalle, pero si se sabe que los GCs determinan la disminución de la transcripción de mRNA de moléculas como la pro-opiomelanocortina (POMC), factor de liberación de la corticotropina, osteocalcina y keratina; explicando así los efectos adversos endocrinológicos y cutáneos.

Corticoides inhalados 7 4

El mecanismo de trans-represión se lograría gracias a la inhibición de los efectos de agentes proinflamatorios como la AP-1 y NF-KB, a través de la de-acetilación de las histonas, con lo cual la cromatina se compacta e impide la síntesis de agentes transcripcionales proinflamatorios. Lo anterior se logra con dosis bajas de GCs. Probablemente este efecto explica gran parte de de la acción de los CI en pacientes asmáticos que tienen activada esta vía. Los GCs tienen efectos no transcripcionales, determinando una menor síntesis proteica a través de la disminución de la estabilidad del mRNA. Los mRNA de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y del factor de estimulación colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF), serían especialmente susceptibles a esta acción.

A dosis altas los GCs, además tienen un efecto no genómico, determinando cambios físico-químicos de la membrana citoplasmática, modificando los flujos de calcio y sodio. El GC ideal para uso terapéutico, debería tener efectos de trans-activación y de trans-represión, pero con nulos o mínimos efectos de cisrepresión.

CORTICOIDES INHALATORIOS (CI)

Los CI se han ido modificando en el transcurso de los años, en búsqueda de una mayor potencia terapéutica y a su vez una menor cantidad de efectos adversos. La primera generación CI correspondió al dipropionato de beclometasona (BDP), medicamento que es metabolizado a su forma más activa, que es el monopropionato de beclometasona (BMP). En este grupo de CI de primera generación, también se incluye a Budesonida (BUD). Los CI de primera generación demostraron su utilidad clínica, pero presentaban efectos adversos al ser usados en dosis moderadas-altas y/o por tiempos prolongados. Una segunda generación fue producida, correspondiendo al propionato de fluticasona (FP) y furoato de mometasona (FM), los que tienen una menor biodisponibilidad sistémica y una mayor potencia, con el consecuente mejor índice terapéutico. Los estudios clínicos realizados en estos CI de segunda generación, han demostrado ser capaces de producir supresión del eje hipotalámo-hipófisis-adrenal, alteración del crecimiento y aumento de peso a dosis

Figura 1.-

(+)

(-)

(-)

(+) (-)

Receptorescorticoide

RNA polimerasa II

Hsp-90

Interleuquinasinflamatorias

AP-1NF-KB

Glucocorticoide

Proteínasantiinflamatorias

Proteínasantiinflamatorias

(+)(-)

Inflamación

(-)

CitoquinasQuemoquinasMolñéculas de adhesiónRecept. InflamatoriosProt Inflamatorias

POMCCRF-1OsteocalcinaKeratina

Anexina 1SLPIMKP-1IκB-αGILZ

Antiinflamatorio Efectos adversos

Transactivación Cis-represión Trans-recepsión

CBP

Figura 2.-

Anexina 1=liporcotina 1 y fosfolipasa A2SLPI = secretory leucoprotease inhibitorMKP 1 = mitogen activated protein kinase phosphatase (inhibe las kinasas anivel ribosomal

alterando la traducción)IB- = inhibidor de factor kappa bGILZ = glucocorticoid – induced zipper proteinPOMC = proopiomelanocortinaCRF = corticoid releasing factorSe calcula que en las celulas hay entre 10-100 genes sensibles a corticoides

Mecanismo de Resistencia al Asma:P38 Map Kinasa que fosforila alreceptor de corticoides.Alt en recpt de corticoide favoreciendo de GR alfa que no puede migra al nucleoInhibición inefectiva de AP 1 por receptor de corticoide.Habría una hiperproducción de AP1, no pudiendo ser inhibida. Acetilización defectiva de Histonas a dosis altas. Secundaria a una fosforilización aumentada. Los corticoides disociados tendrían un efecto de trans-reprimir , sin cisreprimir o transactivar. La mometasona y fluticason tendrían un mayor efcto transrepreso y tarnsactivador que cisrepresor.

altas. Recientemente apareció una CI de tercera generación, que es la ciclesonina (CIC), la cual tendría un mayor perfil de seguridad. La CIC es una pro-droga que tiene una baja actividad al nivel de orofaringe. Es activada por estearasas pulmonares a la droga activa, la des-isobutiril-ciclesonida (DES-CIC). La DES-CIC tiene una actividad similar a FP y BUD, perose caracteriza por ser altamente lipofílica, lo que permitiría su dosificación una vez al día. Este medicamento a la fecha esta autorizado para uso en niños mayores de 12 años, existiendo estudios que muestran su utilidad en niños de 6 a 15 años(2,3). La cuarta generación está en progreso, existiendo al menos 2 medicamentos en estudio. Estos corresponden a los corticoides disociados RU24858 y RU40066, que tendrían la ventaja de trans-reprimir, sin tener efectos significativos en transactivar o cis-reprimir, permi-tiendo así disminuir o suprimir la elevada actividad de AP-1 y NF-KB, que está presente en pacientes asmáticos, sin los temidos efectos adversos.

Al realizar una evaluación comparativa de las características farmacodinámicas y farmacológicas de los distintos CI, debemos incluir las siguientes variables en el análisis:

1) Afinidad al receptor de GC y la capacidad de blanqueo de la piel, que indirectamente hablan del mayor o menor efecto farmacológico.

2) Actividad local, tanto al nivel de oro-faringe, como pulmonar.

3) Biodisponibilidad oral, que se refiere al porcentaje del medicamento que es deglutido y que finalmente se absorbe, ejerciendo efectos sistémicos.

Holmgren NL7 5

4) Porcentaje de depósito pulmonar, que dependerá de la edad del paciente, espaciador utilizado, formas de presentación (suspensión, solución o polvo) y propelente utilizado. Las nuevas presentaciones de CI que vienen con hidrofluroalcanos (HFA) como propelente y en forma de solución, han aumentado el depósito pulmonar del medicamento. El tamaño de la partícula generada es menor a la de CI con cloroflurocarbono (CFC). La BDP y CIC están disponibles en forma de solución, con HFA como propelente alcanzando un depósito pulmonar superior a un 50% de la dosis administrada en adultos(4).

5) Capacidad de esterificación, que permite que el CI sea almacenado a nivel del territorio bronquial-pulmonar, siendo liberado lentamente, aumentando el tiempo de efecto terapéutico local. La BUD junto con CIC son los CI con capacidad de esterificación, pudiendo teóricamente ser administrados una vez al día(5).

6) La magnitud de la obstrucción bronquial, es un claro determinante del potencial efecto terapéutico y de la biodisponibilidad sistémica del medicamento. En un estudio de adultos con asma bronquial y voluntarios sanos, se demostró que aquellos asmáticos con obstrucción bronquial tenían una biodisponibilidad sistémica mucho menor que los voluntarios sanos(6). Por tanto aquellos pacientes asmáticos, en los cuales existe una mejoría clínica y espirométrica, aumentan el riesgo de tener de efectos adversos, si se mantienen las mismas dosis de CI una vez controlada la enfermedad.

7) Porcentaje de unión a proteínas y velocidad de depuración (clearance) de la droga en sangre. Aquellos con mayor unión a proteínas y mayor velocidad de depuración deberían tener menores efectos sistémicos.

El análisis comparativo de los CI de uso clínico mas frecuentes se ven en la tabla 1.

EFICACIA CLÍNICA

Las superiores características farmacocinéticas y farmacoló-gicas de un CI sobre otro, no siempre se traducen en unasuperioridad terapéutica o menores efectos adversos. La revisión COCHRANE del año 2005(7), que comparó dosis nominales de FP con BUD/BDP en adultos y niños, en una relación de 1 es a 2, demostró solamente una leve mayor capacidad vital forzada, posterior a la terapia en el grupo de FP, pero no hubo diferencias en VEF1, PEF, variabilidad de PEF, síntomas asmáticos o de calidad de vida, uso de B2 o número de exacerbaciones. Al realizar la misma comparación en una dosis nominal de 1/1, demostró marginalmente mayores valores de VEF1 y CVF de PEF matinal como vespertino, pero no se demostró un menor número de exacerbaciones o uso de B2. En un estudio recientemente publicado que comparó CIC 160 ug/día con FP 176 ug/día, ambos administrados con HFA como propelente en niños entre 6 -15 años, se demostró similares efectos terapéuticos en ambos grupos(3).

La mayor parte de los síntomas y pruebas de función pulmonar mejoran con dosis bajas de CI. El uso de dosis

moderadas o altas determina un efecto terapéutico adicional muy bajo, aumentando los efectos adversos locales y sistémicos. En el caso de FP en pediatría, la curva dosis respuesta para VEF1, PEF, disminución de síntomas nocturnos y disminución de uso de B2, tiende a alcanzar una meseta con dosis de 200 ug/día. Dosis mayores a 400 ug/día, solo serían útiles en asmáticos severos, pero a costa de aumentar el riesgo de producir supresión del eje hipotalamo-hipófisis adrenal(8). BUD inhalada en niños en su presentación en polvo ha demostrado alcanzar la meseta para síntomas clínicos con dosis de 400 ug/día(9).

EFECTOS ADVERSOS DE CI

Los efectos adversos están directamente relacionados a la susceptibilidad individual, tipo de CI, dosis, forma de administración, biodisponibilidad sistémica y local. Los efectos adversos pueden dividirse en locales (orofaríngeos) y sistémicos. Los efectos locales corresponden a disfonía, candidíasis orofaríngea, tos e irritación orofaríngea. Estos usualmente son más frecuentes con CI en forma de polvo y cuando no se realiza un adecuado enjuague bucal. La disfonía se puede encontrar hasta en el 33% de los pacientes tratados. Usualmente revierte con la suspensión del medicamento. Especial cuidado debe tenerse en personas que realicen actividades de canto o locución, en las cuales este efecto adverso puede llegar a ser invalidante. La candidiasis orofaríngea es más frecuente en ancianos, pero puede observarse entre el 4 al 10 % de los niños que utilizan CI(10). La incidencia de candidiasis orofaríngea reportada para CIC con dosis de 160 y 320 ug/día fue de 4,1%(11).

Los efectos adversos sistémicos están determinados por la biodisponibilidad sistémica de los CI. Lo anterior es la suma del CI absorbido al nivel pulmonar, más el porcentaje del CI que es deglutido, absorbido y que finalmente pasa a la circulación sistémica. Los potenciales efectos adversos sistémicos de los CI son múltiples; destacando entre los más importantes los efectos en la talla, supresión del eje hipotálamo–hipófisis-suprarrenal (HHS), efectos en el metabolismo óseo, como los de mayor relevancia. Otros complicaciones potenciales son las alteraciones en el tejido conectivo y en el sistema nervioso central (psicosis), que son muy poco frecuentes(12). Los CI a dosis terapéuticas no serían causantes de cataratas(13) o alteraciones metabólicas significa-tivas(14).

La alteración del crecimiento ha sido hasta la fecha el efecto adverso de los CI más temido por los familiares de los pacientes y médicos tratantes. Los corticoides en general pueden afectar el crecimiento por múltiples vías, como la estimulación de somatostatina, que inhibe la secreción de hormona de crecimiento (GH), disminución de la expresión del receptor de GH al nivel hepático, disminución de la proteína ligante de GH en el plasma, disminución de mitosis de condrocitos y síntesis de colágeno en la placa de crecimiento. A la fecha sólo se ha demostrado que los CI en dosis terapéuticas determinan una disminución en la velocidad de crecimiento con dosis moderadas y altas(15). Este efecto se va atenuando con los años de uso. Las dosis bajas de FP

7 6Corticoides inhalados

REFERENCIAS

1. Barnes PJ. Corticosteroid effects on cell signalling. Eur Respir J 2006;27:413-416.2. Pedersen S, García M, Manjra A, Vermeulen J et al. Ciclesonide is as effective as fluti-

casone in the treatment of children with persistente asthma. Allergy 2004;113:s921.

3. Pedersen S, García M, Manjra A; M Theron I, Engelstatter R. A Comparative Study of Inhaled Ciclesonide160 ug/day and Fluticasone Propionate 176 ug/day in Children With Asthma. Ped Pulmonol 2006; 41:954-61.

4. Leach CL. The CFC to HFA. Transition and Its Impact on Pulmonary Drug Deve-lopment. Respiratory Care 2005;50:1201-06.

5. Szefler S, Pedersen S. Role of Budesonide as Maintenance Therapy for Children With Asthma. Ped Pulmonol 2003;36:13-21.

6. Brutsche M, Brutsche I, Munavvar M, Langley S et al. Comparison of pharmokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in patients with asthma and healthy volunteers: a randomised cross over study. Lancet 2000;356:556-61.

7. Adams N, Bestall JM, Lasserson TJ, Jones PW. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma in adults and children (Review). The Cochrane Library 2005;3:1-16.

8. Masoli M, Weatherall M, Holt S, Beasley R. Systematic review of dose-response relation of inhaled f lut icasone propionate. Arch Dis Chi ld 2004;89:902-07.

9. Shapiro G; Bronsky E, Laforce C et al. Dose related efficacy of budesonide admi-nistered via a dry powder inhaler in the treatment of children with moderate to persistent Asthma. J Pediatr 1998; 132: 976-82.

10. Bisgaard H, Gillies J, Groenewald M, Maden C. The Effect of Inhaled Fluticasone Propio-nate in the Treatment of Young Asthmatic Children. Am J Respir Crit Care Med1999;160:126-31.

11. Berger W. Ciclesonida: Un novedoso corticosteroide inhalatorio para el tratamiento del asma persistente – perfil farmacológico y clínico. Therapy 2005;2:167-78.

12. Barnes PJ, Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma: report of a workshop held in Eze, France, October 1992. Am Rev Respir Dis1990;148:1-26.

13. Simons FE, Persaud MP, Gallespie CA, Cheang M, Shuckett EP. Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet 1993; 324:776-8.

14. Turpeinen M, Sorva R, Juntunen-Backman K. Changes in carbohydrate and lipid meta-bolism in children with asthma inhaling budesonide. J Allergy Clin Inmunol 1991;88:384-9.

15. Pawles R, Pedersen S, Busse W, Tan C, Chew YZ et al. Early intervention with bude-sonide in mild persitente asthma: a randomized, double–blind trial. Lancet 2003;361:1071-76.

16. Price J, Russell G, Hindmarsh P, Weller P et al. Growth During One Year of Treatment with Fluticasone Propionate or Sodium Cromoglycate in Children With Asthma. Ped Pulmonol 1997;24: 78-186.

17. Silverstein M, Yunginger J, Reed C, Petterson T el al. Attained adult height after childhood asthma: Effect of glucocorticoid therapy. J Allergy Clin Inmunol 1997;99:466-74.

18. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long term-treatment with inhaled budesonide on adult height in chi ldren with asthma. N Engl J Med 2000;343:1064-69.

19. Pedersen S. State of the Art. Do Inhaled corticosteroid Inhibit Growth in Children? Am J Respir Crit Care Med 2001;164:521-35.

20. Sim D, Griffiths A, Armstrong D, Clarke C el al. Adrenal supression from high dose inhaled fluticasone in children with asthma. Eur Respir J 2003;21:633-36.

21. Milinarsky A, Fischer S, Giadrosich V, Lezana S, Torres MA. Efecto de dosis altas de budesonida y función suprarenal de niños asmáticos severos. Rev Méd Chile 2006;134:60-64.

22. Patel L, Wales JK, Kibirige MS, Massarano AA, Couriel JM, Clayton PE. Symptomatic adrenal insufficiency during inhaled corticosteroid treatment. Arch Dis Child 2001;85:330-34.

23. Agertoft L, Pedersen S. Bone Mineral Density in Children with Asthma Receiving Long-term Treatment with Inhaled Budesonide. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:178-83.

24. Griffiths A, Sim D, Strauss B, Rodda C et al. Effect of High-Dose Fluticasone Pro-pionate on Bone Density and Metabolism in Children With Asthma. Ped Pulmonol 2004;37:116–21.

25. Hubbard R, Smith C, Smeeth L, Harrison T, Tattersfield A. Inhaled Corticosteroids and Hip Fracture. A Population-based Case-Control Study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1563-66.

26. Suissa S, Baltzan M, Kremer R, Ernst P. Inhaled and Nasal Corticosteroid Use and the Risk of fracture. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:83-88.

27. Crowley S. Inhaled glucocorticoids and adrenal function: an update. Paediat Respir Rev 2003;4:153-161.

Tabla 1.- Comparación de las propiedades farmacológicas de los CI

Variable BDP / BMP BUD FP FM CIC/ DESCICBiodisp. Oral <1% /26% 11% <1% <1% <1% / <1%Dep. Pulmón 51% 28% 16% 14% 52%Presentación Solución Suspensión Suspensión Polvo SoluciónAfinidad® 53 /1345 935 1800 1235 12 /1200Esterificación No Sí No No SíLipofilicidad Mod / Alta Baja Alta ------- Alta+Unión a Prot. 87% 88% 90% 99% 99%T1/2 Horas 0,5 / 2,7 1,5 -2,8 3 - 7,8 4,5 0,36 /3,4CL ( L / Hr) 150 /120 84 69 53,5 152 / 228

no determinan una disminución en la velocidad de crecimiento de los pacientes tratados(16). La talla final no se ha demostrado que se altere con el uso de CI a dosis terapéuticas(17,18,19).

La supresión del eje HHS es el efecto adverso secundario al uso prolongado de los CI más temido. Se ha demostrado que dosis de FP superiores a 750 ug/día producen supresión adrenal de laboratorio(20). La experiencia nacional publicada por Milinarsky y colaboradores demostró que el 15% de los niños asmáticos que recibían BUD 800 ug/día en forma de inhalador de polvo, tenían pobre respuesta del cortisol posterior al estímulo con ACTH, compatible con una insuficiencia suprarrenal de laboratorio(21). Es difícil saber si estos hallazgos de laboratorio podrían ser predictores de una crisis adrenal aguda en una situación de estrés, pero claramente los ponen en un grupo de riesgo. Existen descritos en la literatura casos de insuficiencia suprarrenal clínica, asociada al uso de CI en dosis elevadas, por sobre las recomendaciones pediátricas(22). Las dosis habituales de uso de CI no han demostrado afectar la densidad ósea en niños(23,24). Este es un tema que requiere mayor análisis, ya que en ancianos se han descrito aumentos leves en las tasas de fracturas de caderas y extremidades superiores con dosis altas de CI (25,26), pero no en aquellos que utilizan dosis bajas(26).

CONCLUSIONES

Los CI son medicamentos efectivos en el tratamiento del asma bronquial. Si se utilizan a las dosis terapéuticas bajas, la incidencia de efectos adversos es mínima. En casos que se utilicen dosis moderadas-altas, se debe considerar el potencial riesgo de insuficiencia suprarrenal, como el efecto adverso más probable y tomar las medidas para su diagnóstico y prevención. Cabe recordar que las dosis de CI recomendadas por las empresas farmacéuticas para uso en niños corresponden a 400 ug/ día para BDP, 800ug/día para BUD en niños menores de 12 años y 400 ug/día de FP para niños de 4-16 años(27). La dosis utilizadas de CIC en niños han sido de 160 ug/día (2.3). Si nos mantenemos en los rangos recomendados, adicionando terapias combinadas, descartando problemas de técnica inhalatoria, factores ambientales y causas secundarias en pacientes asmáticos de difícil tratamiento, probablemente no tendremos efectos secundarios y lograremos un mejor control de la enfermedad en estos pacientes.

7 7

Andrew BushDepartamento de PediatríaHospital Royal Brompton, Londres. Inglaterra

Correspondencia: Andrew Bush. Departamento de Pediatría.Hospital Royal Brompton, Londres UK.E-mail: [email protected]


Opciones terapéuticas en el asma infantil


Resumen

Es importante identificar a los niños sensibles a esteroides de aquellos que no requieren tratamiento. En particular, el reconocer que existen fenotipos que no requieren corticoides debería impedir un escalamiento de la terapia, con todos los riesgos concomitantes de ésta estrategia.

Palabras Claves: Asma infantil, fenotipos de la infancia, manejo, tratamiento.

INTRODUCCIÓN

Al considerar las opciones terapéuticas para el manejo de las sibilancias en niños pre-escolares, se debe considerar la contribución del grado y la naturaleza de cualquier inflamación de la vía aérea, el grado de hiperreactividad bronquial (HRB), y el grado de obstrucción persistente y aparentemente irreversible al flujo aéreo.

OPCIONES TERAPÉUTICAS

Broncodilatadores

Tanto los ß2-agonistas como los anticolinérgicos, se utilizan con frecuencia incluso en niños menores. La respuesta a nivel individual es difícil de predecir y una prueba terapéutica con cualquiera de ambos suele ser justificable. Se ha informado broncoconstricción paradojal con ipratropio nebulizado, relacionado probablemente con la tonicidad de la solución.

Los broncodilatadores pueden agravar los síntomas debido a la presencia de traqueobroncomalacia por reducción del tono muscular liso. Existe poca experiencia sobre los ß2-agonistas de acción prolongada en este grupo etario.

Antagonistas del receptor de leucotrienos

Su función requiere estudios adicionales. Existen excelentes razones experimentales para creer que son útiles en síntomas asociados a virus, que se caracterizan por la producción de grandes cantidades de cistenil-leucotrienos. Se esperan los ensayos correspondientes.

Antihistamínicos

El ensayo ETAC evaluó el rol de la cetirizina para la prevención de asma en niños con dermatitis atópica. No hubo diferencia

en la prevalencia de asma entre los grupos activo y placebo. En un análisis por subgrupos, en base a las pruebas RAST, hubo algún indicio de que los niños sensibilizados al polvo, gatos o polen de césped podrían ser beneficiados.

Las cifras son muy pequeñas, y todavía falta encontrar algún padre interesado en el uso de antihistamínicos de largo plazo bajo estas circunstancias.

Corticoides inhalados

No hay duda, que algunos niños con sibilancias se benefician en gran medida con este medicamento (ver a continuación), pero también es cierto que están sobre-utilizados y deberían discontinuarse en caso de no haber beneficios.

Corticoides orales

Deberían reservarse principalmente para niños con sibilancias atópica refractarios a otros tratamientos. Sin embargo, se indican en forma tan aislada que su utilización debería producir una revisión completa del diagnóstico y de cualquier factor medioambiental que pudiera ser responsable de la continuación de los síntomas.

DISPOSITIVOS DE SUMINISTRO DE DROGA

El medicamento inhalado suele administrarse con una máscara y espaciador o mediante un espaciador sólo, en niños a partir de los tres años de edad. Los nebulizadores sólo debieran usarse en caso de no existir otra forma para obtener el beneficio terapéutico.

Si se va a utilizar un inhalador de dosis medida y un espaciador, aplicar estas normas: el inhalador se debe agitar entre cada aplicación; el niño debe inhalar inmediatamente desde el espaciador y el espaciador debe lavarse con detergente doméstico una vez por semana y no lavar o limpiar en seco.

7 8Bush A.

LECTURAS RECOMENDADAS

1. British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidleines Network (SIGN). British guideline on the management of asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl 1): i1-94

2. Zacharasiewicks A, et al. Monitoring of airway inflammation and steroid reduction in children with asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:155-60.

3. Bush A. Asthma research: the real action is in children. Paediatr Respir Rev 2005;6:101-10.

4. Phenotype-specific treatment of difficult asthma in children. Paediatr Respir Rev 2004;5:116-23.

5. O Connell E. The burden of atopy and asthma in children. Allergy. 2004 Aug;59 Suppl 78:7-11.

6. Szefler SJ. Current concepts in asthma treatment in children. Curr Opin Pediatr 2004;16:299-304.

7. Coghlan D et al .Treatment of childhood asthma: how do the available options compare? Paediatr Drugs 2003;5:685-98.

8. Mc Donald NJ et al. Anticholinergic therapy for chronic asthma in children over two years of age. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003535.

9. Stempel DA. The pharmacologic management of childhood asthma.Pediatr Clin North Am 2003;50:609-29.

10.Randell T, et al. Safety of the newer inhaled corticosteroids in childhood asthma. Paediatr Drugs 2003;5:481-504.

11.Van Asperen et al. The role of corticosteroids in the management of childhood asthma. Med J Aust 2002;176:168-73.

12.Child F, et al. Inhaler devices for asthma: do we follow the guidelines?Arch Dis Child 2002;86:176-9.

13.Spahn JD et al. Childhood asthma: new insights into management.J Allergy Clin Immunol 2002;109:3-13.

14.Pedersen S, et al. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med 2000;343:1054-63.

15.Selvadurai H, et al. Antileukotriene drugs in childhood asthma: what is their place in therapy? Paediatr Drugs 2000;2:367-72.

16.Bisgaard H. Long-acting beta(2)-agonists in management of childhood asthma: A critical review of the literature. Pediatr Pulmonol 2000;29:221-34.

17.Konig P. Third International Consensus statement on the management of childhood asthma. Pediatr Pulmonol 1999;28:72-3.

18.García -Marcos L et al. New perspectives for asthma treatment: anti-leukotriene drugs. Pediatr Allergy Immunol 1999;10:77-88.

19.Coghlan D et al. Treatment of childhood asthma: how do the available options compare? Paediatr Drugs 2003;5:685-98.

20.Van der Wouden JC et al. Inhaled sodium cromoglycate for asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD002173.

TRATAMIENTO DE FENOTIPOS SIBILANTES EN NIÑOS PREESCOLARES

Enfermedad pulmonar crónica (EPC) en prematuros

Los sobrevivientes a EPC tienen evidencia de obstrucción al flujo aéreo y HRB; ¿existe alguna evidencia de inflamación en curso?. Un estudio individual mostró un aumento del leucotrieno urinario E4 en lactantes con enfermedad pulmonar crónica, en comparación a controles. No hubo correlación con indicios de obstrucción al flujo aéreo. En relación al tratamiento, aunque existen muchos estudios que muestra un beneficio de corto plazo con los broncodilatadores inhalados, cromoglicato, y corticoides, no existe evidencia sobre beneficios a largo plazo. A pesar de la escasa evidencia respecto a la inflamación de la vía aérea o sobre el beneficio a largo plazo, mucho niños son tratados con corticoides orales. Los broncodilatadores también son ampliamente utilizados, lo que sería justificable en algunos niños, pero podrían agravar la obstrucción al flujo aéreo en presencia de broncomalacia. Sería razonable aplicar una prueba terapéutica de broncodilatadores inhalados a niños sintomáticos, y tal vez esteroides inhalados si el niño es atópico, pero discontinuar en caso de no observar beneficios.

Sibilancias y tos post-bronquiolitis

Resulta claro, de acuerdo a estudios controlados y randomizados, que el tratamiento con esteroides orales o inhalados es ineficaz en presencia de bronquiolitis por VRS. Además, el tratamiento post-bronquiolitis con esteroides no es efectivo en absoluto, lo que implica que la eosinofilia de la vía aérea probablemente no tiene importancia clínica en ningún estadio de la enfermedad. Los estudios de seguimiento en seres humanos, han mostrado que los síntomas post-VRS de largo plazo se hacen menos conspicuos. En un estudio reciente de varios cientos de niños del grupo Tucson, hubo un aumento de sibilancias después de infección por VRS hasta los 11 años de edad, pero no a los 13, cuando las sibilancias no fueron mas frecuentes que en la población general. No hubo asociación entre VRS y la condición atópica posterior. La mayoría de los niños tendrá un síndrome post-bronquiolitis prolongado caracterizado por tos y sibilancias, que es refractario a terapia con esteroides inhalados pero que mejora gradualmente con el tiempo. Existe un estudio individual que informa beneficios con montelukast en niños durante el período inmediato a bronquiolitis aguda y se justifica una prueba de este medicamento desde un punto de vista teórico y práctico.

Sibilancias asociada a virus

La evidencia proveniente de estudios post-natales, antenatales y de más largo plazo es que la gran mayoría de las sibilancias asociada a virus están relacionadas con un desarrollo sub-óptimo de la vía aérea en el útero y no con reactividad o inflamación de la vía aérea. El tratamiento de primera línea es con broncodilatadores (anterior). En caso de episodios

severos a repetición que requieren esteroides orales, entonces debieran probarse esteroides inhalados.

Bronquiolitis obliterante

No existe un tratamiento efectivo para la bronquiolitis obliterante establecida. Lo habitual es que los niños han sido sobretratados con esteroides inhalados y broncodilatadores, a los cuales no responden, los que deben ser descontinuados. Se debe asegurar una oxigenación adecuada mediante monitoreo nocturno.

Sibilancias atópica y no atópica de aparición tardía

Los niños atópicos con sibilancias significativa, especialmente entre resfríos virales, debieran tener una prueba de corticoides inhalados. La limitada evidencia existente indicaría que estos niños presentan inflamación eosinofílica de la vía aérea. Sin embargo, la evidencia que el remodelamiento precoz o tardío de la vía aérea responde a esteroides no es convincente. Las sibilancias no atópica de aparición tardía es indudablemente una realidad, pero infrecuente, y el diagnóstico debiera ser revisado con cuidado antes de prescribir esteroides inhalados.

Resumen

La crisis asmática representa una urgencia médica que requiere un rápido reconocimiento y tratamiento inmediato. En la gran mayoría de pacientes, excepto los niños pequeños se recomienda el uso del peak flow o espirometría como medida objetiva de la obstrucción. Los agonista B2 inhalados de acción corta representan el tratamiento de elección, siendo la vía inhalada la recomendada. El uso de anticolinérgicos reduce significativamente la probabilidad de hospitalización. A pesar de la controversia, el uso de corticoides siempre debe ser considerado para su uso en urgencia. Existe aún escasa información que apoye o guíe el uso de nuevas terapias como sulfato de magnesio y heliox en niños. El uso de ventilación mecánica no invasiva sugiere cierto efecto beneficioso.

Palabras Claves: Asma, crisis, urgencia, tratamiento.

Gustavo J. RodrigoHospital Central de las FF. AA.Montevideo, Uruguay.


Correspondencia: Gustavo J. Rodrigo MD. Departamento de EmergenciaHospital Central de las FF. AA. Montevideo, Uruguay.E-mail: [email protected]


Tratamiento en la Urgencia

INTRODUCCIÓN

Todas las personas con asma presentan el riesgo de desarrollar exacerbaciones o crisis caracterizadas por dificultad respiratoria, tos, sibilancias, así como por una disminución del flujo aéreo espiratorio (1-2). Se utilizan términos como asma aguda, exacerbación o crisis asmática y estado de mal asmático para describir esta condición. Su severidad puede oscilar desde crisis de carácter leve hasta otras de extrema gravedad, condición denominada asma casi-fatal (2), culmi-nando en raras ocasiones con el fallecimiento del paciente. Al momento de la consulta, la inmensa mayoría presentan exacerbaciones de horas, días, e incluso semanas de evolución; sólo unos pocos presentan crisis de rápida evolución en términos de minutos o pocas horas (3). De no resolverse, la obstrucción de la vía aérea conducirá a la falla respiratoria como consecuencia del incremento del trabajo, ineficiencias del intercambio gaseoso y agotamiento muscular.

En consecuencia, la crisis asmática constituye una urgencia médica que debe ser evaluada y tratada con rapidez. La evaluación es un proceso bidimensional con una fase estática (determinación de la severidad) y otra dinámica (respuesta al tratamiento) (2). Excepto en los niños menores a 5 años, la medida objetiva de la obstrucción bronquial mediante el uso del peak flow o de la espirometría es imprescindible. El tratamiento viene determinado por la severidad de la crisis. Sus objetivos son: 1) el alivio de la obstrucción de la vía aérea mediante el uso de bronco-dilatadores; 2) la corrección de la hipoxemia (valorada con saturometría de pulso [SpO2]) mediante el uso de O2; y 3) la administración de corticoides (CCS) por vía sistémica a los efectos de controlar la inflamación.

BRONCODILATADORES

Los agonistas ß2-inhalados de corta duración son las drogas de elección (1-2). Presentan un comienzo de acción muy rápido (menos de 5 minutos) y una duración de unas 6 horas. Una evidencia abrumadora sostiene su uso por vía inhalada en dosis repetidas. Si bien la dosis así como los intervalos de administración dependerán de la severidad y la respuesta del paciente, la mayoría de ellos presentará una respuesta favo-rable al salbutamol, siendo las dosis óptimas 2.4 a 3.6 mg administrados mediante inhalador presurizado (IDM) y cámara de inhalación en 60 a 90 min. (ej. 4 disparos cada 10-15 minutos) (4). También pueden administrarse a través de un nebulizador (2.5 mg cada 20 minutos). Si bien en la mayoría de los pacientes se prefiere el uso de la nebulización, los IDM son por lo menos equivalentes en términos de eficacia terapéutica, se asocian con menores efectos secundarios y son menos costosos (5-7). Es por ello que deberían preferirse, en especial en los pacientes más severos.

Alternativas como el levalbuterol (8-10), la adrenalina subcutánea o nebulizada (11) o el formoterol (12-14) no muestran ventajas sobre el tratamiento convencional. Por el contrario, el uso de dosis múltiples de anticolinérgicos (bromuro de ipratropio) combinados con beta-agonistas resulta muy eficaz incrementando la función pulmonar y reduciendo significativamente las hospitalizaciones, tanto en niños como adultos con crisis asmáticas moderadas y severas (15-16). Existe una relación dosis-respuesta siendo los beneficios mayores en aquellos pacientes tratados con dos o más dosis de bromuro de ipratropio. Por el contrario, el uso de dosis únicas resulta ineficaz.

OXIGENOTERAPIA

Debido a que en el asmático en crisis la hipoxemia se produce por una alteración V/Q, su magnitud resulta de carácter leve

Tratamiento en la Urgencia 8 0

o moderada, y se corrige mediante pequeños incrementos de la fracción de O2 inspirada (1-3 l/min. mediante máscara o cánula nasal). A pesar de este hecho, la utilización de altas concentraciones de este gas es todavía considerada como segura y recomendable en algunas guías para el tratamiento de asmáticos en crisis (17). Adicionalmente, existe evidencia de que la hiperoxia pueda ser riesgosa en algunos pacientes deteriorando su condición (18). En esos casos, la hipercapnia resultante se explica por la desaparición de la vasoconstricción pulmonar hipóxica debido al uso del O2 en forma no controlada. Estos datos enfatizan el concepto de que el uso del O2 debe estar basado en la obtención de ciertos valores de PaO2 y de la SpO2, en vez de administrar concentraciones o flujos de oxígeno inspirado predeterminadas (19). Así, en primera instancia deberá establecerse la presencia de hipoxia mediante la SpO2. Aquellos pacientes que presentan normoxia no requerirán O2. El objetivo del tratamiento consistirá en mantener la SpO2 > 92% en el adulto y 95% en el niño. En el caso de que no se pueda medir la SpO2, las características clínicas del paciente guiarán nuestra conducta, aunque evitando el uso de altos flujos de O2.

CORTICOIDES (CCS)

El uso de CCS por vía sistémica debe considerarse en la mayoría de los pacientes con crisis asmática. Estas drogas no son broncodilatadoras pero resultan extremadamente efectivas en la reducción de la inflamación de la vía aérea. A pesar de ciertas controversias sobre su eficacia, rutas de administración y dosis, la evidencia sugiere que (20-21): 1) requieren por lo menos entre 6 a 24 horas para actuar; 2) las vías intravenosa u oral parecen ser equivalentes; 3) la curva dosis-respuesta aparece extremadamente plana, por lo que no existe beneficio en la utilización de dosis muy elevadas. Así, 800 mg de hidrocortisona o 160 mg de metilprednisolona divididas en cuatro dosis diarias se consideran adecuadas como tratamiento inicial; y 4) un plan de 7 a 10 días de administración a partir del alta de la urgencia/emergencia reduce significativamente las recaídas.

La demora existente entre la administración de CCS sistémicos y la mejoría de los pacientes es consistente con la idea de que el efecto beneficioso resulta de un proceso de síntesis de nuevas proteínas (efecto geonómico o anti-inflamatorio). En forma opuesta, existe evidencia que sugiere que los CCS particularmente en forma inhalada y adminis-trados en intervalos regulares (de igual forma que los bronco-dilatadores) pueden generar efectos terapéuticos tempranos (menos de 3 horas) (22-25). Esta respuesta rápida se encontraría vinculada a un efecto tópico (vasoconstricción) sobre la mucosa de la vía aérea (efecto no geonómico) (26). Así, los CCS inhalados podrían ser de utilidad en el tratamiento de aquellos pacientes con crisis severas.

OTRAS TERAPIAS

Tanto como monoterapia o asociada a los bronco-dilatadores, el uso de la aminofilina se desaconseja por su poder terapéutico

débil y sus importantes efectos secundarios (1-17). Su utilización debería se acompañada de una determinación del nivel sérico de teofilina El sulfato de magnesio, introducido inicialmente en el tratamiento del asma aguda en 1936 por médicos uruguayos constituye una droga segura y de bajo costo. Sin embargo, la evidencia disponible no apoya su utilización sistemática, tanto por vía intravenosa como inhalada, quedando reservado como una opción para aquellos pocos pacientes que no presentan una respuesta adecuada al tratamiento convencional (27-28).

De la misma manera, la utilización de mezclas de helio y oxígeno (heliox) no han demostrado un beneficio significativo (29-30). Drogas como los antagonistas de leucotrienos, los antibióticos, la ketamina, lidocaína, o furosemida tampoco han mostrado una probada eficacia. Finalmente, la escasa evidencia existente acerca de la utilización de ventilación no invasiva con presión positiva (VNIPP) en pacientes con asma aguda sugiere cierto efecto beneficioso (31). Sin embargo, deberá considerarse el hecho de que la utilización de VNIPP puede causar distensión gástrica aumentando el riesgo de aspiración.

HOSPITALIZACIÓN E INGRESO A UCI

Las decisiones deberán ser tomadas sobre la base de la evaluación clínica y funcional del paciente. Aquellos que luego de 3 horas de un tratamiento adecuado requieren el uso de O2 para mantener una SpO2 >92% y muestren una reducción persistente de la función pulmonar (<40% del óptimo) deberían ser hospitalizados. En el otro extremo, un paciente asintomático con un registro espirométrico igual o mayor al 60% del óptimo debería ser dado de alta. En todos los casos es recomendable la observación del paciente durante 30 minutos para confirmar su estabilización previamente al alta.

Los pacientes con obstrucción severa que no manifiesten mejoría o presenten deterioro de su condición deberían ingresarse a una unidad de cuidados intensivos (UCI). Otras indicaciones de ingreso incluyen paro respiratorio, alteración de la conciencia, SpO2 <90% a pesar del uso de O2 suplementario, así como la presencia de hipercapnia. Finalmente otros pacientes tendrán que ser derivados a la UCI como consecuencia de haber requerido intubación traqueal y ventilación mecánica a presión positiva. Sin embargo, debe enfatizarse que en el momento actual solo una pequeña proporción de los pacientes requerirán estos recursos extremos en la medida que el tratamiento sea adecuadamente conducido. En realidad, muchos de los pacientes que ingresan hoy a una UCI simplemente necesitan tiempo adicional para que las terapéuticas iniciadas en la emergencia puedan consolidarse.

REFERENCIAS

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication 02-3659, 2004. Available on www: ginasthma.com. Accessed August 18, 2006.

2. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Hall JB. Acute asthma in adults. A review. Chest 2004;125:1091-02.

Rodrigo G.8 1

3. Rodrigo GJ, Rodrigo C. Rapid-onset asthma attack: a prospective cohort study about characteristics and response to emergency department treatment. Chest 2000;118:1547-52.

4. Rodrigo C, Rodrigo G. Therapeutic response pattern to high and cumulative doses of salbutamol in acute severe asthma. Chest 1998;113:593-98.

5. Cates Ch. Spacers and nebulisers for the delivery of beta-agonists in non-life-threatening acute asthma. Respir Med 2003;97:762-69.

6. Castro Rodriguez JA, Rodrigo GJ. ß-agonists through metered-dose inhaler with valved holding chamber versus nebulizer for acute exacerbation of wheezing or asthma in children under 5 years of age: a systematic review with meta-analysis.J Pediatr 2004;145:172-77.

7. Boyd R, Stuart P. Pressurized metered dose inhalers with spacers versus nebulisers for _-agonist delivery in acute asthma in children in the emergency department. Emerg Med J 2005;22:641-42.

8. Carl JC, Myers TR, Kirchner HL, et al. Comparison of racemic albuterol and levalbuterol for treatment of acute asthma. J Pediatr 2003;143:731-36.

9. Qureshi F, Zaritsky A, Welch C, et al. Clinical efficacy of racemic albuterol versus levalbuterol for the treatment of acute pediatric asthma. Ann Emerg Med 2005;46:29-36.

10. Hardasmalani MD, De Bari V, Bithoney WG, et al. Levalbuterol versus racemic albuterol in the treatment of acute exacerbation of asthma in children. Peadiatr Emerg Care 2005;21:415-19.

11. Rodrigo GJ, Nannini LJ. Comparison between nebulized adrenaline and ß2 agonists for the treatment of acute asthma. A meta-analysis of randomized trials. Am J Emerg Med 2006;24:217-22.

12. Boonsawat S, Charoenratanakul C, Pothirat K, et al. Formoterol (OXIS) Turbuhaler as a rescue therapy compared with salbutamol pMDI plus spacer in patients with acute severe asthma. Respir Med 2003;97:1067-74.

13. Avila-Castañón L, Casas-Becerra B, Del Rio-Navarro BE, et al. Formoterol vs. albuterol administered via turbuhaler system in the emergency treatment of acute asthma in chi ldren. Al lergol et Immunopathol 2004;32:18-20.

14. Rubinfeld AR, Scicchitano R, Hunt A, Thompson PJ, Van Nooten A, Selroos O. Formoterol turbuhaler (R) as reliever medication in patients with acute asthma.

Eur Respir J 2006;27:735-41. 15. Rodrigo, G.J., Rodrigo, C. First–line therapy for adult acute asthma patients with

a multiple dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol on the emergency department. Am J Respir Crit Care Med, 2000;161:1862-68.

16. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and

adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax 2005;60:740-46.

17. British Thoracic Society and others. Guidelines on the management of asthma. Management of acute asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl): i32-50.

18. Rodrigo GJ, Rodriguez Verde M, Peregalli V, et al. The effects of short term 28 and 100 percent oxygen on arterial carbon dioxide tension and peak expiratory flow rate in acute asthma. A randomized trial. Chest 2003;124:1312-17.

19. Thomson AJ, Webb DJ, Maxwell SR. Oxygen therapy in acute medical care. The potential dangers of hyperoxia need to be recognized. BMJ 2002;321:1406-07.

20. Rodrigo G, Rodrigo C. Corticosteroids in the emergency department therapy of acute adult asthma. An evidence-based evaluation. Chest 1999;116:285-95.

21. Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, et al. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD002178. DOI: 10.1002/14651858.CD002178.

22. Rodrigo G, Rodrigo C. Inhaled flunisolide for acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:698-03.

23. Rodrigo GJ. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisonein the treatment of adult acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1231-36.

24. Rodrigo GJ. Conceptos básicos sobre la utilización de corticoides inhalados en el tratamiento de la exacerbación asmática. Arch Bronconeumol 2006; 42:533-40.

25. Rodrigo GJ. Rapid effects of inhaled corticosteroids in acute asthma: an evidence-based evaluation. Chest, in press.

26. Horvath G, Wanner A. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma. Eur Respir J 2006;27:172-87.

27. Rodrigo GJ, Rowe BH, Blitz M, Blitz S. There is no evidence to support the use of aerosolized magnesium for acute asthma. Chest 2006;130:304-06.

28. Rodrigo GJ, Nannini LJ. Is there a place for nebulized magnesium sulfate in the treatment of acute asthma? A systematic review. Curr Drug Ther, in press.

29. Rodrigo GJ, Pollack C, Rodrigo C, et al. Heliox for nonintubated acute asthma patients. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No: CD002884. DOI: 10.1002/14651858.CD002884.

30. Rodrigo G, Pollack C, Rodrigo C, et al. Use of helium-oxygen mixtures in the treatment of acute asthma. A systematic review. Chest 2003;123:891-96.

31. Soroksky A, Stav D, Shpirer I. A pilot prospective, randomized, placebo-controlled trial of bilevel positive airway pressure in acute asthmatic attack. Chest 2003;123:1018-25.

Resumen

Algunos pacientes con asma no controlan sus síntomas respiratorios pesar del uso de corticoides inhalados con dosis mayores o iguales a 600 microgramos de Budesonida o su equivalente. En ellos se plantean interesantes preguntas que exigen repuestas concretas y rápidas. Siempre debe evaluarse la influencia del ambiente y la adherencia al tratamiento. Algunos factores genéticos raros, pueden asociarse a una pobre respuesta. Existen patrones inflamatorios celulares que su reconocimiento permite el inicio de terapias específicas; sin embargo lo primero es confirmar y asegurar el diagnóstico correcto.

Palabras Claves: Asma grave, difícil control, inflamación neutrofílica, severidad.

M. Lina BozaServicio de PadiatríaHospital San Borja de Arriarán

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl 8 2

Correspondencia: María Lina Boza. Pediatra Broncopulmonar.Servicio de Pediatría. Hospital San Borja de Arriarán.E-mail: [email protected]


Asma de difícil control

INTRODUCCIÓN

Los niños que no controlan sus síntomas respiratorios a pesar de recibir dosis de corticoides inhalados mayores o iguales a 600 microgramos de Budesonide o equivalentes requieren consultas médicas frecuentes, están con tratamientos combinados o requieren hospitalizaciones, se definen como asmáticos de difícil control. Este tipo de pacientes deberian ser evaluados por neumólogos pediatras para determinar cual es la dificultad en ellos que los hace diferente a la mayoría de pacientes con asma. Afortunadamente, esta es una situación poco frecuente en pediatría, pero nos obliga a revisar varios aspectos en el manejo de estos pacientes.

¿El diagnóstico es correcto?

La primera labor es definir si el paciente no tiene otra patología que simula asma. En los primeros años de la vida hay una variedad de enfermedades que producen sibilancias con cuadro clínico que puede ser difícil de distinguir y en los que se debe estar muy atento para el diagnóstico diferencial, teniendo en cuenta que mientras menor es la edad del niño, mayor es la posibilidad de que el diagnóstico no corresponda a asma bronquial. En niños mayores es de ayuda la demostración funcional de la respuesta al uso de broncodilatadores y es fundamental a toda edad la exclusión de otras causas (Tabla 1). Dado que el asma es una patología que puede confundirse, estos pacientes en general ya llegan al especialista con terapia con corticoides inhalados lo que hace difícil su interpretación funcional. Los antecedentes previos clínicos o de laboratorio de obstrucción reversible, pueden ser de enorme valor ya que la falta de marcadores biológicos hace la tarea más difícil. Aunque la tos y la presencia

de eosinofilia en el desgarro puede considerarse elementos muy útiles, la presencia de tos en ausencia de obstrucción bronquial intermitente hace el diagnóstico muy improbable.

Tabla 1.- Enfermedades causantes de sibilancias en niños

Via aérea superior

• Anomalías congénitas laríngeas: laringomalacia, parálisis de cuerda vocal, angiomas, tumores

• Alteraciones del desarrollo de la vía aérea superior

Obstrucción de vía aérea mayor

• Anomalías congénitas traqueales y bronquio fuente: traqueomalacia, broncomalacia, estenosis traqueal, estenosis bronquial• Anillos vasculares• Membrana laríngea• Tumores• Compresión extrínseca• Cuerpo extraño

Obstrucción de pequeña vía aérea

•Daño pulmonar post viral•Aspiración recurrente ( daño neurológico )•Fibrosis quística•Displasia broncopulmonar•Malformaciones pulmonares•Deficiencia inmunológica•Disquinesia ciliar

Patología que agrava el cuadro asmático

•Aspergilosis broncopulmonar•Síndromes eosinofílicos pulmonares•Reflujo gastroesofágico

Asma de difícil control8 3

La influencia del medio ambiente

La presencia de alergenos en un niño que esta sensibilizado, la contaminación intra o extradomiciliaria y factores psicológicos (familias disfuncionales) hacen que el asma sea más difícil de controlar. La exposición repetida a dosis bajas de alergenos en pacientes sensibil izados hace que aumente la hiperreactividad bronquial, disminuya la afinidad del receptor esteroidal, y por tanto, crece la vulnerabilidad para los ataques de asma y reduce la respuesta a esteroides. La polución ambiental influye en la severidad del asma aumentando el fenómeno inflamatorio, la hiperreactividad bronquial o alterando la respuesta inmune a los alergenos ambientales. Los niños que viven en áreas altamente contaminadas o con padres fumadores tienen ataques mas frecuentes y severos comparados con aquellos que viven en lugares libres de polución ambiental.

La psicopatología personal o familiar está relacionada con el aumento y severidad de los síntomas, con aumento del consumo de medicamentos y actúa como barrera para la educación y adherencia al tratamiento; afectando la percepción del control de la enfermedad con influencia negativa para el autocontrol los síntomas.

Adherencia al tratamiento

Los estudios de cumplimientos de tratamiento, tanto objetivos como ciegos han producido resultados sorprendentes. El uso de corticoides inhalados registrados diariamente en un estudio fue de 95%, al registrarlo con inhaladores de dosis medidas (MDI) cronometrados, el cumplimiento real fue de 58%. Otro estudio que comparó el cumplimiento del tratamiento en niños sin exacerbaciones vs. con exacerbaciones, este fue 68% vs. 14%, lo que reveló el mal cumplimiento en el segundo grupo. Un tratamiento mal llevado inconsciente, puede ocurrir cuando hay falta de comprensión por parte de los padres de las indicaciones dadas o por situaciones familiares que impiden una buena adherencia, por otra parte un mal cumplimiento deliberado existe cuando hay temor a efectos colaterales o temor de estigmatizarse como enfermo crónico.

Factores genéticos

Diversas mutaciones han sido relacionadas al asma de difícil manejo. Algunas mutaciones de genes que codifican para la interleukina 4 (IL4) y su receptor, parecen estar asociados a una función pulmonar disminuida y el desarrollo de crisis de asma grave; así como mutaciones en los receptores para las drogas habituales (beta 2 adrenérgicos y corticoides) han sido reconocidos como actores asociados a una pobre respuesta al tratamiento.

Patología

Los pacientes con sibilancias menores de 2 años en quienes se ha practicado un lavado broncoalveolar (BAL) han demostrado un aumento en el número de células inflamatorias

con predomino de linfocitos y neutrófilos. En pacientes mayores con asma existe una asociación entre la presencia de eosinófilos y sensibilización alérgica así como la persistencia de asma se ha asociado a la presencia de neutrófilos en la citología del BAL. Otros estudios con oxido nítrico han revelado un aumento de los niveles de este gas que se reduce luego del inicio de tratamiento con esteroides; sin embargo, se han distinguido grupos que se apartan de los señalados anteriormente: óxido nitrico que no desciende post uso de esteroides y que presentan altos niveles de eosinófilos a pesar del tratamiento, lo que seria un marcador de inflamación eosinofílica; en ocasiones no se demuestra elevación del oxido nítrico antes de indicar corticoides. Estos hallazgos sugieren que algunos niños con asma de difícil manejo no responden al uso de esteroides y otros que no tienen el fenómeno inflamatorio clásico que se describe en el asma.

Las biopsias bronquiales han demostrado que los niños que no responden a tratamiento con corticoides y persisten sintomáticos tienen inflamación eosinofílica y neutrofílica con expresión de citoquinas del tipo TH-1 que modulan la respuesta inflamatoria local. El engrosamiento de la membrana basal, expresión de remodelación de la vía aérea, no se ha demostrado que tenga relación con la edad, presencia de síntomas, función pulmonar o inflamación eosinofílica de la mucosa bronquial en pacientes con asma de difícil manejo.

Tratamiento

Una vez confirmado el diagnóstico de asma, efectuado un buen control del medio ambiente y asegurando que la adherencia al tratamiento es la adecuada a pesar de ello el paciente continua sintomático, el tratamiento farmacológico a iniciar es similar al de los adultos. Se inicia con dosis altas de corticoides inhalados sumados a beta dos agonistas de acción prolongada controlado estrictamente durante 6 semanas. Los antileucotrienos tiene un efecto aditivo al uso de corticoide inhalado en niños pero no hay estudios suficientes en asma severa. Si no existe respuesta, se agregará corticoide oral a 2 mg/kg/día (dosis máxima de 40 mg/día) por no más de 14 días, confirmando la adherencia al tratamiento midiendo niveles de cortisol séricos.

Si hay falta de respuesta se justifica la fibrobroncoscopía para LBA y biopsia. Los resultados sumados a una evaluación de la función pulmonar harán posible proponer un tratamiento adecuado: si estos indican que la inflamación es eosinofílica los corticoides unido a terapia inmunosupresora debiera ser la indicación teniendo en cuenta que un número reducido de pacientes pueden tener resistencia a los corticoides debido a receptores escasos en número o con función disminuida o con afinidad reducida, habitualmente presente en inflamación persistente mediada por interleukina 2 y 4. Si por el contrario la infiltración es de tipo neutrofílica se deberá adicionar macrólidos para suprimir la acción de interleukina 8, como alternativa el uso de inhibidores de lipoxygenasa o teofilina que acelera la apoptosis de los neutrófilos. Si se demuestra que la inflamación es mínima pero con buena respuesta funcional broncodilatadora, la indicación es el uso de beta2

Boza ML 8 4

REFERENCIAS

1. Blic J, Tillie-Leblond I. Difficult asthma in children: An analysis of airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2004;113:94-100.

2. Difficult asthma in children. McKenzie S, Bush A. Thorax 2002; 57:915-6.3. Payne D, Wilson N, James A. Evidence for different subgroups of difficult asthma

in children. Thorax 2001;56:345-50.4. Lopez-Viña A, Aguero-Balbin J, Aller-Alvarez L. Guidelines for the diagnosis and

management of difficult to control asthma. Arch Bronconeumol 2005;41( 9):513-23.

5. ERS Task Force. Difficult / therapy-resistant asthma. Eur Respir J 1999;13:1198-208.

agonistas subcutaneo.

La terapia inmunosupresora se ha probado en un número reducido de pacientes; ciclosporina ha demostrado beneficios bajo prescripción de corticoides diarios. Metotrexate ha logrado disminuir las dosis de corticoides orales; sin embargo, no hay estudios controlados en niños. En adultos se ha demostrado efectos colaterales indeseables con ambas drogas por lo que en niños debieran usarse con cautela. Estudios observacionales han sugerido la utilidad de la gamaglobulina endovenosa para disminuir las dosis de corticoides orales pero no hay evidencia concluyente que justifique su uso en niños.

Conclusión

Si un niño tiene asma que no responde a tratamiento habitual hay que asegurar el diagnóstico, buscar los posibles factores desencadenantes asegurando su manejo adecuado. La adherencia al tratamiento se puede mejorar con buenos programas educativos que incluyan indicaciones simples dadas por escrito, fáciles de seguir. Especial consideración debe darse a los factores psicológicos. Debe haber una clara documentación de los síntomas, mediciones de función pulmonar, evaluación con lavado broncoalveolar y biopsia si el caso lo requiere, para prescribir el esquema terapéutico más apropiado. Los controles clínicos y funcionales deben ser cada 1-3 meses o menos si se considera necesario.

Resumen

La remodelación de la vía aérea es un proceso continuo de cambio caracterizado principalmente por el engrosamiento de la membrana que sostiene la mucosa respiratoria. Diversas moléculas y agentes han sido descritos como responsables de ello. En el presente artículo se desarrolla el concepto inflamación y su relación con el fenómeno de remodelación en asma, describiendo los grupos de riesgo que existen, el rol de las diversas interleukinas descritas, el rol de la edad de inicio, y finalmente las consecuencias de la introducción precoz de esteroides inhalados en niños.Si bien existen muchos aspectos claros, aún queda mucho por responder.

Palabras Claves: Asma, remodelación vía aérea, inflamación, niños.

F. Prado, P BrockmannDepartamento de PediatríaPontificia Universidad Católica de Chile


Correspondencia: Francisco Prado. Pediatra Broncopulmonar.Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile.E-mail: [email protected]


El buen control del asma:¿Previene la remodelación?

INTRODUCCIÓN

La remodelación de la vía aérea corresponde a aquellos cambios estructurales caracterizados por engrosamiento de la lámina reticular con depósitos de fibrina subepitelial y perivascular, hiperplasia de las glándulas mucosas, músculo liso y vascular. Esto determina el engrosamiento de la pared de los bronquios de conducción mayor (accesibles a su estudio por biopsia de mucosa) y también en la pequeña vía aérea (accesibles por lavado bronquioalveolar).(1) El engrosamiento de la pared bronquial y su mayor rigidez, la disminución del área de sección transversal y el acortamiento de la vía aérea (por la disposición en doble hélice del músculo) determina la pérdida de la función pulmonar observada en algunos pacientes asmáticos en estudios longitudinales(2). Este mayor grosor y rigidez de la vía aérea condiciona en parte la hiperreactividad bronquial (HRB) inespecífica.

¿Cuáles son los factores de riesgo y qué alternativas de tratamiento pueden impedir la remodelación?

Estas son preguntas sin una respuesta del todo clara. El depósito de colágeno y engrosamiento de la lámina reticular son hallazgos específicos del asma no observados en otras enfermedades pulmonares crónicas incluso con importante compromiso de la vía aérea distal y pérdida de la función pulmonar.(1) Surge entonces la interrogante de cuál es la etiopatogenia de la remodelación en el asma y cuál es la

relación que tiene con la inflamación crónica.(3) Aparentemente más que ser un evento terminal y consecuencia de la inflamación, la remodelación se relaciona con la activación temprana de la unidad mesenquimoepitelial, probablemente vinculado a estrés oxidativo del epitelio bronquial como lo demuestra el aumento del receptor para el factor de crecimiento epitelial (EGFR) medido en muestras obtenidas por biopsias fibrobroncoscópicas o en necropsia de niños entre 5 y 15 años de edad con asma moderado y severo.(4)

En un ambiente de inflamación eosinofilica Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, RANTES) y en presencia de factores de crecimiento (TGF-beta, factor de crecimiento epitelial, factor de crecimiento tipo insulínico, IL-8 y leukotrienos) se produce la activación y transformación del fibroblasto perivascular en miofibroblasto y del miocito en fibromiocito, capaces de producir depósito de colágeno subepitelial y engrosamiento de la lámina reticular como cambios histopatológicos distintivos.

Reconociendo que en algunos pacientes asmáticos, la activación de la unidad mesenquimoepitelial es el sustrato de la remodelación en la vía aérea ¿en qué momento de su evolución es posible pesquisar el inicio de estos cambios histológicos característicos?. Pohunek y colaboradores(5) el año 1997, observaron en biopsias de mucosa bronquial de niños con rango de edad entre 1,5 a 12 años con sibilancias recurrentes, que en los estados tempranos de la enfermedad, existía inflamación eosinofílica y aumento del grosor de la lámina reticular en aquellos que, en seguimiento de dos a cuatro años, evolucionaron con asma. Por otro lado en modelos animales experimentales de asma inducido por alergenos es posible reproducir el ambiente inflamatorio característico del asma y también remodelación.(6)

El buen control del asma: ¿Previene la remodelación? 8 6

Como se mencionó, la aparición de estos cambios proliferativos del mesénquima más la fibrosis subepitelial son simultáneos a la inflamación y ocurren tempranamente en la historia natural de la enfermedad. Interesantemente, el engrosamiento de la lámina reticularis por fibrosis subepitelial no tiene relación estricta con la infiltración eosinofílica y puede estar presente aún en pacientes tratados con corticoides inhalados(4). Por otro lado, intentos de demostrar asociación entre pleomorfismos genéticos involucrados en la producción de factores de crecimiento (TGF-beta) y remodelación no han sido concluyentes(7). Es así como los factores ambientales y genéticos relacionados al proceso de remodelación de la vía aérea en el niño asmático aún son comprendidos en forma muy incompleta.

Los adultos jóvenes asmáticos con mayor severidad clínica y peor función pulmonar ya tienen estas características en edad escolar. Del mismo modo, la posibilidad de mejorar cuando adulto, es decir tener remisión completa de la enfermedad definida por ausencia de síntomas sin uso de corticoides inhalados más función pulmonar normal y sin HRB a la edad 30 a 40 años, es significativamente menor en aquellos escolares con peor función pulmonar.(8)

¿Qué sucede en los niños pequeñosmenores de 5 años?

La experiencia de Martínez(9) y colaboradores en el seguimiento de la cohorte de Tucson, demostró que en aquellos niños asmáticos, con aparición de los síntomas antes de los tres años de edad, la función pulmonar post broncodilatador (B2) a la edad de 6 años fue menor comparado con aquellos asmáticos que inician sus síntomas después de los tres años o aquellos sibilantes transitorios post vírales. Del mismo modo estos niños asmáticos atópicos en la edad escolar tienen HRB evaluado por test de provocación con metacolina. Los sibilantes transitorios post virales en edad escolar tienen variabilidad del peak-flow pero no tienen test de metacolina positivo; es decir no existe la HRB observada en los asmáticos. Esto junto a índices de flujo como el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) post-B2 menor al predicho sugiere la existencia de remodelación en la vía aérea. En forma muy interesante, la prolongación de este seguimiento hasta la edad de 16 años demostró que la pérdida de la función pulmonar que se presentaba en los primeros 6 años en los pacientes asmáticos con inicios de sus síntomas antes de los 3 años era la que se mantenía hasta la adolescencia(9). Este punto es vital al momento de decidir tratamientos anti-inflamatorios como intervención temprana, destinados a minimizar la posibilidad de remodelación. Es importante recordar que la mayoría de los preescolares con sibilancias a repetición, e incluso aquellos con sibilancias que persisten hasta la edad prepuberal no persisten con síntomas posteriormente y su condición esta influenciada por una vía aérea congénitamente pequeña, más la ocurrencia de infecciones vírales respiratorias bajas a temprana edad (virus respiratorio sincicial - VRS) y secundariamente virus parainfluenza (PI)(9).

Existen además otros factores asociados al desarrollo de “fenotipos asmáticos”, entre ellos la exposición temprana a alergenos, factores genéticos y estímulos intrauterinos. Estos pacientes asmáticos “no atópicos”, pese a ser sintomáticos durante la primera infancia, tienen un mejor pronóstico en la adolescencia por la existencia de cambios estructurales de menor intensidad y duración(10). Este grupo de niños con función pulmonar inicial menor, no tiene los hallazgos descritos que sugieran remodelación en la edad escolar. Es decir, en la mayoría de preescolares sibilantes con síntomas recurrentes la posibilidad de remodelación es baja. Aún más, en estudios de lavado broncoalveolar (LBA) se ha observado un patrón inflamatorio distinto al de los asmáticos, con predominio de neutrófilos. La respuesta a los corticoides inhalados (CI) en este grupo de preescolares sibilantes es discutida. Los modificadores de los leukotrienos podrían tener algún rol mejorando los síntomas en especial la tos y despertares nocturnos.

El gran problema es la superposición de expresiones clínicas similares en estos pacientes y en aquellos verdadera-mente asmáticos, lo que dificulta el diagnóstico diferencial e identificar quienes tienen inflamación eosinofílica y potencial activación de la unidad mesenquimoepitelial conducente a la remodelación en los primeros años de la infancia. La recomendación con evidencia tipo D (opinión de expertos) destaca el beneficio de los CI en este grupo de niños <5 años cuando existen especialmente síntomas frecuentes e intensos junto a antecedentes personales de dermatitis atópica, padres alérgicos y/o asmáticos, eosinofilia y obstrucción bronquial en ausencia de infecciones virales. Siendo estas características factores predictores de asma atópica de peor pronóstico en la adolescencia.

Recordando que el 80% de los asmáticos inician su enfermedad en la niñez; en aquellos pacientes con asma de aparición temprana, ¿la remodelación esta siempre presente? El gran problema para responder esta interrogante fundamental es como pesquisar la remodelación en forma temprana. Los estudios de biopsia de mucosa bronquial están reservados a un número pequeño de pacientes y nos dan información de lo ocurrido en los bronquios mayores. El estudio de LBA ó oxido nítrico exhalado (NOe) permite el análisis de marcadores biológicos de inflamación pero no de remodelación. Estudios de tomografía axial computarizada (TAC) de alta resolución que evalúan el grosor de la vía aérea son de alto costo y no necesariamente de utilidad en niños(11).

Los estudios funcionales pulmonares (espirometría o flujometría), si bien son de aplicación sencilla después de los 5 años, tienen la limitación de una baja sensibilidad en las etapas iniciales de la enfermedad. Evaluar la HRB inespecífica con test de metacolina tiene limitantes de costo, de sensibilidad y especificidad. Sin embargo, el registro espirométrico y el análisis del flujo espiratorio máximo (FEM) permite evaluar en el tiempo la evolución natural de la enfermedad y la respuesta a diversos tratamientos anti-inflamatorios (cromonas, antieukotrienos, corticoides inhalados).

Prado F, et al.8 7

En el escolar y adolescente, la desproporción en el aumento de los flujos espirados y el crecimiento hace que el análisis del VEF1 y su relación con los valores predichos según talla no sean el mejor índice. La relación VEF1/CVF post-B2 permite una mejor interpretación y ha sido usada en estudios de cohorte para definir funcionalmente la existencia de remodelación (valores inferiores a –2DS obtenidos en pacientes sanos, no fumadores y sin historia de infecciones vírales bajas)(2). En el niño el crecimiento disináptico con mayor aumento de los volúmenes pulmonares (CVF) en relación al calibre de la vía aérea (medido por VEF1) determina que la relación VEF1/CVF disminuya; característica que se mantiene en el adulto, pero esta vez por disminución de la retracción elástica del pulmón.

En un estudio de seguimiento desde recién nacido hasta los 26 años se identificó remodelación, en base al hallazgo de VEF1/CVF post-B2 menor al límite inferior de la normali-dad en el 7,4 y 6,4 % de los sujetos a los 18 y 26 años respectivamente(2). En el análisis de regresión logística se demostró que las variables relacionadas con esta remodela-ción fueron asma, HRB, menor función pulmonar en edad escolar (9 años) y ser hombre. Del mismo modo la disminución a lo largo de la edad escolar y de adulto joven en la función pulmonar (VEF1/CVF post-B2 ) se relacionó con un peor índice funcional de remodelación en los pacientes asmáticos. En los asmáticos hubo hasta un tercio de pacientes con remodelación, esta fue mayor en los hombres (uno de cada 4) que en las mujeres (una de cada 10). En los sujetos asmáticos se observó una disminución de la respuesta broncodilatadora al aumentar la edad, mayor en los hombres y en aquellos en tratamiento con CI. La característica de estar en tratamiento con CI probablemente seleccionó a aquellos pacientes con asma más severo y no es una evaluación negativa al tratamiento con CI. Este trabajo permite definir que no todos los pacientes asmáticos se remodelan (10 a 20%), que existen diferencias en relación al género (más severo en los hombres) y también que existe mayor deterioro en la función pulmonar con disminución de la reversibilidad al B2 en los pacientes más severos (en tratamiento con CI y hombre como características de este estudio).

¿Mayor inflamación significa mayor remodelación?

Siendo eventos paralelos y siendo la remodelación parte de un escenario inflamatorio crónico eosinofilico, no es extraño que aquellos pacientes con HRB más intensa y mayor severidad de sus síntomas tengan cambios inflamatorio mayores y mayor grosor de la lámina reticular. Se ha logrado precisar la relación de la HRB, rigidez de la vía aérea, el grosor de la lamina reticular y menor función pulmonar evaluados por índice de flujos (VEF1, FEF25–75%). Sin embargo, en algunos pacientes asmáticos severos, con gran HRB y pérdida de la función pulmonar, la inflamación encontrada en LBA y biopsias de mucosa bronquial es de tipo neutrofílica1. Por otro lado pese a existir relación entre la severidad de la enfermedad y los cambios anatomopatológicos propios de la remodelación de

la vía aérea del paciente asmático, estos hallazgos no guardan relación con la edad y aquellos hallazgos precisados en pacientes adultos son similares a lo encontrado en niños.

¿Es posible tratar la inflamación?

Tanto los corticoides inhalados (CI) y en menor intensidad los antileukotrienos han permitido controlar los síntomas (exacerbaciones, síntomas nocturnos, uso de B2 de rescate y corticoides orales)(13). También se ha encontrado disminución de la inflamación evaluada por marcadores biológicos como recuento sanguíneos de eosinófilos y en estudios de lavado broncoalveolar modificaciones del perfil celular y de citoquinas (IL-5 y IL-4), del mismo modo en biopsias bronquiales disminución de la infiltración eosinofílica de la mucosa y submucosa(14,15,16). También se ha observado disminución del oxido nítrico exhalado (eNO) y mejoría en la función pulmonar.

La curva dosis respuesta a los CI permite en la gran mayoría de los pacientes el control de los síntomas con dosis bajas (<400 ug de beclometasona, budesonida y 250-500 ug/día de fluticasona)(17). Lo mismo ocurre en la función pulmonar y mejoría del broncoespasmo inducido por ejercicio (BIE) de los pacientes con asma persistente leve y moderado. Sin embargo, el control de la HRB es dosis dependiente, aumentando nuevamente al suspender el tratamiento en la gran mayoría de los casos.

Probablemente esto se relacione con el eficiente control de la inflamación, que permite la disminución del infiltrado celular eosinofílico Th2 de la pared bronquial, necesario para la liberación de mediadores que gatillan la respuesta del BIE. Sin embargo la HRB, que esta condicionada por el calibre de la vía aérea y remodelación requiere de dosis mayores de CI que puede exceder el umbral para los efectos adversos sistémicos. Un estudio reciente que evalúo en niños asmáticos de 7 a 17 años durante un periodo de 3 años los flujos espirados expresados en función de los volúmenes pulmonares y analizando los componentes centrales (VEF1), como de la vía aérea intermedia y periférica (FEF al 60 y 40% de la CPT, respectivamente) no demostró con el uso regular de CI (Budesonida) previene la disminución del calibre de la vía aérea periférica post broncodilatador pese a dosis máximas de salbutamol. Es decir, pese a lograr disminuir los síntomas y proteger el desarrollo funcional normal de la vía aérea central e intermedia, el uso regular de CI en niños asmáticos no necesariamente es capaz de prevenir la remodelación de la vía aérea periférica(18).

Tratamiento anti-inflamatorio precoz, ¿puede ser prevenida o tratada la remodelación?.

Agertoft(19) y colaboradores en un estudio de seguimiento no randomizado de escolares asmáticos determinó que existe un periodo de ventana menor a 2 años desde el inicio de los síntomas en que la incorporación de los CI permite, junto

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con la mejoría clínica y disminución del riesgo de exacerbaciones, mejorar la función pulmonar. Por el contrario, los pacientes no tratados con CI tuvieron una disminución del VEF1 de 1-3% del valor predicho anual. En aquellos pacientes tratados después de 5 años de evolución, el VEF1 post-B2 fue menor al de aquellos pacientes tratados precozmente con CI; además los pacientes tratados precozmente recibieron una menor dosis acumulada de Budesonida. Este estudio sugiere que la incorporación precoz de los CI en la evolución del asma logra disminuir la pérdida de la función pulmonar secundaria a la remodelación.

Existen estudios en asmáticos tratados con CI a corto plazo demostrando la mejoría clínica, aumento de los índices de flujo, disminución de la HRB, mejoría del perfil celular del LBA y disminución de la inflamación/remodelación en biopsias obtenidas por FBC15. El control de los síntomas se relaciona con disminución de la inflamación. Sin embargo, en un estudio hecho en escolares, tratados con CI, asintomáticos y con espirometría normal, un tercio de ellos tenía eNo elevado(20). El significado de este hallazgo en término de riesgo de remodelación no ha sido aclarado.

Dos estudios de publicación reciente analizaron la posibilidad de modificar la evolución natural de la enfermedad en el preescolar con sibilancias persistentes y alto riesgo de asma definidos por el grupo de Tucson(21)1 y en lactantes menores hijos de madres asmáticas que presentaban su primer episodio de sibilancias antes del primer año de vida(22). En ambos estudios se analizó el efecto de los corticoides en inhalador de dosis medida más aerocámara en la evolución clínica y en parámetros de función pulmonar, oscilometría de impulso (IOS) y medición de la resistencia en la vía aérea, respectivamente. En el primer estudio se utilizó Fluticasona en dosis de 200 ug/día en niños de 2 a 3 años de edad por un periodo de 2 años, extendiendo el análisis de los resultados en un tercer año sin tratamiento; en el segundo estudio se utilizó Budesonida 400 ug/día en forma intermitente por 2 semanas luego del tercer día de síntomas de obstrucción bronquial aguda y por un periodo de seguimiento de 3 años(23). En ambos estudios no se demostró que el tratamiento con CI en forma persistente o intermitente lograra modificar la evolución ya fuese de las sibilancias episódicas a sibilancias, independientes de la carga alérgica y de la comprobación de infecciones virales, o hacia el asma en aquellos preescolares con sibilancias persistentes y alto riesgo de desarrollarlo. Sin embargo, en este último grupo de pacientes, existió mejoría clínica y funcional durante el periodo de tratamiento.

¿Qué sucede en los pacientes tratados con CI a largo plazo?

En el año 2000, se publicó un estudio de seguimiento en escolares de 5 a 12 años para evaluar el tratamiento prolongado con CI, Budesonida en dispensador de polvo seco, en dosis de 200 ug cada 12 horas usada por 4 a 6 años comparado con Nedocromil 8 mg al día(23). La variable principal evaluada fue la función pulmonar (VEF1 post-B2).

Los pacientes tratados con Budesonida tuvieron menos exacerbaciones y menor necesidad de esteroides sistémicos; sin embargo, no se logró demostrar mejoría en la función pulmonar. Estos resultados, junto a que el índice VEF1/CVF no disminuye en forma importante con el tiempo, probablemente sugieran que ya existen cambios estructurales en la vía aérea previo a la incorporación al estudio. En el comentario de los autores se señala que probablemente la ausencia de mejoría en la función pulmonar de estos escola-res asmáticos se relaciona a una vía aérea probablemente ya remodelada (promedio 5 años de síntomas antes de la incorporación al estudio).

En marzo del 2003 se publicaron los resultados de un estudio multicéntrico, randomizado y doble ciego destinado a evaluar el inicio temprano (precoz) de tratamiento con Budesonida en dosis diaria de 400 ug o 200 ug (<11 años) entregada por dispensador de polvo seco por un periodo de 3 años(24). El rango de edad fue de 5 a 66 años, incluyendo pacientes con asma persistente leve – moderado y menos de 2 años de evolución de sus síntomas. La variable principal a evaluar fue la disminución de exacerbaciones graves, analizando la intención de tratar. Se obtuvo una disminución del riesgo de tener una exacerbación severa y usar corticoides sistémicos del 50 y 30%, respectivamente. Como variable secundaria se obtuvo una mejoría del VEF1 post-B2, sin embargo, pese a ser este resultado estadísticamente significativo, fue de discreta significación clínica (< 5%) e interesantemente los adolescentes que participaron en este estudio no aumentaron el VEF1 post-B2. Los estudios que evalúan el impacto del tratamiento a corto plazo con CI en la remodelación(15), tanto por métodos morfométricos directos en biopsias y de manera indirecta con la mejoría de la función pulmonar, sugieren que el control de la inflamación logra atenuar la remodelación básicamente en aquellos pacientes con asma persistente leve a moderado y aumento significativo del VEF1 post-B2.

¿Qué sucede en aquellos pacientes asmáticos sin control sintomático con CI?

Tanto en adultos como en niños asmáticos con síntomas no controlados con CI, el adicionar broncodilatadores de acción prolongada ó anti-leukotrienos ha logrado este objetivo, mejorando también la función pulmonar. La combinación de CI + B2 de acción prolongada ha demostrado mayor eficien-cia que duplicar los CI y en niños han permitido mantener ó disminuir a la mitad la dosis de esteroides(25). Los broncodilatadores de acción prolongada como monoterapia logran controlar los síntomas pero aumentan la HRB, se ha descrito también disminución de la broncoprotección y pérdida del efecto broncodilatador.

Sin embargo, como tratamiento combinado, existen experiencias describiendo mayor efecto que la Fluticasona sola en disminuir el infiltrado de células activadas (CD4 – eosinófilos). También el Salmeterol parece lograr disminuir la angiogénesis, uno de los hallazgos característicos de la

El buen control del asma: ¿Previene la remodelación?

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remodelación en la vía aérea(26). Es interesante que los anti-leukotrienos, en modelos experimentales de asma alérgica provocado en ratas, revierten en forma importante la histopatología de la remodelación(6). Estudios in vitro demostraron que los miocitos de pacientes asmáticos en presencia de leukotrienos y factores de crecimiento proliferan, mecanismo que puede ser inhibido por montelukast. En adultos y adolescentes mayores de 15 años la combinación de Fluticasona más Salmeterol logró, a las 12 semanas de tratamiento, mayor flujo espiratorio máximo comparado con la combinación de Fluticasona + montelukast(13). Por lo tanto, es probable que en aquellos pacientes asmáticos sin control de sus síntomas pero con reversibilidad de la obstrucción bronquial (aumento del VEF1 >10%) los tratamientos combinados sumando broncodilatores de acción prolongada o anti-leukotrienos disminuyan la inflamación y contribuyan a disminuir la remodelación.

¿Qué pasa en aquellos pacientes severos sin control de los síntomas pese a dosis altas de CI ?

En los pacientes que tienen función pulmonar subnormal y pobre ó ausente reversibilidad post broncodilatador es muy probable que los tratamientos controladores de la inflamación sean poco efectivos en el control de la remodelación. Sin embargo, afortunadamente, estos pacientes con asma severo son infrecuentes en nuestra realidad (< 5%). En un grupo de 35 escolares entre 6 y 17 años sintomáticos pese a tratamientos con dosis altas de CI (algunos de ellos además con broncodilatadores de acción prolongada), el estudio de biopsias bronquiales obtenidas por fibrobroncoscopia mos-tró infiltrados inflamatorios mucosos y submucosos de neutró-filos. Los mismos hallazgos han sido descritos en asmáticos adultos severos no controlados con dosis altas de CI definidos como corticoresistentes. Probablemente el mecanismo involucrado sea la falta de apoptosis o muerte celular programada sin inflamación(1).

En este grupo de pacientes la angiogenesis e hipertrofia muscular es mayor que la observada en asmáticos leves-moderados, quienes tienen engrosamiento de la lámina reticular como un evento de aparición precoz en la evolución del asma incluso leve. Los cambios más severos de la remodelación tienen una respuesta menor a los tratamientos anti-inflamatorios. La participación de los broncodilatadores de acción prolongada y modificadores de los leukotrienos en el control de la remodelación de estos pacientes no está aún claramente definidos.

CONCLUSIONES

El tratamiento anti-inflamatorio logra el control sintomático en la mayoría de los pacientes con asma persistente leve y moderado o asmáticos episódicos frecuentes y persistentes, (según la clasificación pediátrica Chilena) especialmente cuando son indicados en fases tempranas de la enfermedad. El control de la inflamación tiene una respuesta dosis-dependiente. Los

marcadores biológicos destinados a evaluar la intensidad de la inflamación no son de uso clínico rutinario y los parámetros de función pulmonar tienen baja sensibilidad. La remodelación es un contínuo de cambios estructurales en la vía aérea presentes aún en el asma leve de aparición reciente. Algunos factores de riesgo parecen ser: sexo masculino, severidad del asma e intensidad del deterioro de la función pulmonar evaluado a edades pediátricas tempranas (escolar menor).

La remodelación evoluciona en forma paralela a la infla-mación por activación de la unidad mesenquimoepitelial. El engrosamiento de la lamina reticular junto con la respuesta inflamatoria eosinofilica más leve responde de mejor manera a los tratamientos controladores del asma. Pese a esto, el control de los síntomas no asegura curar la enfermedad, esto se ejemplifica al reaparecer los síntomas luego de la suspensión del tratamiento en la gran mayoría de los pacientes y no existir clara mejoría de los flujos espirados post broncodilatador, haciendo el ajuste a volúmenes pulmonares (FEF50% CPT). Del mismo modo los intentos de intervención precoz con corticoides inhalados en lactantes y preescolares con alto riesgo de desarrollar asma no han sido eficientes. Cambios inflamatorios más intensos, especialmente infiltrados neutrofílicos e hiperplasia del músculo liso y vascular, se asocian a pacientes severos con mala respuesta al tratamiento aún en dosis alta de CI.

Los mecanismos que conducen a la remodelación y la pérdida de la función pulmonar no están del todo aclarados. Los distintos fenotipos de los niños “asmáticos” se superponen, hasta ahora, no se ha podido definir con certeza los eventos precoces que se asocian a la remodelación de la vía aérea. Es recomendable el uso de tratamientos anti-inflamatorios de inicio precoz, en aquellos pacientes con asma episódico frecuente y asma persistente, intentando prevenir el deterioro de la función pulmonar, pero fundamentalmente para lograr mejoría clínica. Los tratamientos combinados en pacientes

Figura 1.- Modelo de inflamación/remodelación propuesto como responsable en el asma no controlada

Células inflamatoriasMastocito

Eosinófilo

Alergeno

Th2

ANGIOGENESIS FIBROSISSUBEPITELIAL

Transformación fibroblasto

IL4-IL5-IL13, RANTES

??

Inflamación

Remodelación

TGF-b, factor de crecimiento epitelial, factor de, IL8, LK

Prado F, et al.

REFERENCIAS

1. Jeffery P. Inflammation and remodeling in the adult and child with asthma. Pediatr Pulmonol 2001;32(S21):3-16.

2. Rasmussen F, Taylor R, Flannery E, et al. Risk factors for airway remodeling in asthma manifested by a low post bronchodilator FEV1/vital capacity ratio. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1480-1488.

3. Pederson S. Why does airway inflammation persists? Is it failure to treat early? Am J Respir Crit Care Med 2000;161:s182-s185.

4. Federov IA, Wilson SJ, Davies DE, et al. Epithelial stress and structural remodeling in childhood asthma. Thorax 2005;60:389-394.

5. Pohunek P, Roche WR, Tarzikova J, et al. Eosinophilic inflammation in the bronchial mucosa of children with bronchial asthma. Eur Respir J 2000;11 (Suppl 25):160s.

6. Henderson WR; Tang LO; Chu SJ et al. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model. AJRCCM 2002;165:108-116.

7. Heinzmann A, Bauer E, Ganter K, et al. Polymorphisms of the TGF-beta1 gene are not associated with bronchial asthma in Caucasian children. Pediatr Allergy Immunol 2005;16:310-314.

8. Vonk JM, Postma DS, Boezen HM, et al. Childhood factors associated with asthma remission after 30 year follow up. Thorax 2005;60:5-6.

9. Martinez F. Present and future treatment of asthma in infants and young children. J. Allergy Clin Inmunol 1999;104:169-174.

10.Morgan WJ, Stern DA, Sherrill DL, et al. Outcome of Asthma and Wheezing inthe First Six Years of Life: Follow-up through Adolescence. AJRCCM 2005;XXXXX

11.Saglani S, Papaioannou G, Khoo L, Ujita M, Jeffery PK, Owens C, Hansell DM, Payne DN, Bush A. Can HRCT be used as a marker of airway remodeling in children with difficult asthma?. Respir Res 2006;7:46.

12.Ducharme FM, Hicks GC. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corti-costeroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults an

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con síntomas más severos están reservados para el especialista; su real utilidad no esta completamente definida en el niño. Por lo tanto, para responder la pregunta si el buen control del asma previene la remodelación, se requiere de mayor información a la disponible en la actualidad.

El buen control del asma: ¿Previene la remodelación?

children. The Cochrane Library 2002. www.cochrane.org 13.Nelson HS; Busse W. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides

more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000;106:1088-1095.

14.Hoshimo M, Nakamura Y, Sin JJ, et al. Inhaled corticosteroid reduced laminareticularis of the basement membrane by modulation on insuline-like growth factor (IGF)-I expression in bronchial asthma. Clin Exp Allergy 1998;28:568-77.

15.Olieveri D; Chetta A; Del Donno M et al. Effect of short- term treatment with low-dose inhaled fluticasone propionate on airway inflammation and remodeling in mild asthma: a placebo-controlled study. AJRCCM 1997;155:1864-1871.

16.Nakamura Y; Hoshino M. Effects of the leukotriene receptor antagonist pranlukast on cellular infiltration in the bronchial mucosa of patients with asthma. Thorax 1998;53:835-841.

17.Barnes P, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New Developments. AJRCCM 1998;157:S1-S53.

18.Merkus P, van Pelt W, van Houwelingen JC, et al. Inhaled corticosteroids and growth of airway function in asthmatic children. Eur Respir J 2004;23:861-868.

19.Agertoft L, Pedersen S. Effects of long term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88:373-381.

20.Buchvald F; Bisgaard H. Comparision of add-on of leukotriene receptor antagonist vs long – acting Beta 2 – antagonist on FeNO in asthmatic children on regular inhaled budesonide. European Respiratory Journal 2002;20(Supple):431s.

21.Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long-term inhaled corticosteroids in prescholl children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006; 354;1985-1997.

22.Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. N Engl J Med 2006;354:1998-2005.

23.Pedersen S, et al. The childhood asthma management program research group.Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl

J Med 2000;343-:1054-63. 24.Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention with budesinide in mild

persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-76. 25.Van der Berg NJ, Ossip MS, Hederos CA, et al. Salmeterol/fluticasone propionate

(50/100ugr) in combination in Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in chlidren with asthma. Pediatr Pulmonol 2000;30:97-105.

26.Orsida B, Ward C, Li X, et al. Effect of a long-acting B2-agonist over three months on airway wall vascular remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:117-121.

Resumen

En Chile, al igual que en el resto del mundo, el asma del niño presenta una alta y creciente prevalencia, y da cuenta de un importante número de consultas pediátricas en atención primaria y servicios de urgencia, constituyendo un importante problema de salud pública. Las normas chilenas clasifican el asma sobre la base de episodios y no de síntomas, lo que facilita su manejo programático. La reciente incorporación del asma infantil como tema GES, asegura cobertura de diagnóstico y tratamiento oportunos para todos los pacientes que lo requieren. El asma infantil en Chile ha tenido una progresiva reducción en su gravedad en los últimos años, cuya única explicación es la intervención sanitaria del Programa Nacional de IRA, con un óptimo manejo de las exacerbaciones y la incorporación precoz de corticoides tópicos en los lactantes portadores de obstrucción bronquial recurrente.

Palabras Claves: Asma, epidemiología, infancia, Chile.

Pedro AstudilloJefe Unidad de Salud Respiratoria, Ministerio de SaludJefe Servicio de Pediatría, Clínica INDISA


Correspondencia: Pedro Astudillo, Pediatra Broncopulmonar. Jefe Unidad de Salud Respiratoria, Ministerio de Salud. Jefe Servicio de Pediatría, Clínica INDISA. E-mail: [email protected]


Asma infantil en Chile

del país, aunque la contaminación se ha asociado más a un incremento de las exacerbaciones que a la prevalencia del asma.

En Chile, el 60% del asma infantil es atópica, siendo no atópica el 40% restante (7) lo que lo diferencia de otros países en desarrollo como Perú, donde sólo el 23.9% del asma es atópica (8) y de países desarrollados, donde la mayor parte del asma es atópica: 81% en Finlandia (9) y 82% en Estados Unidos (10). Esto es importante pues el asma no atópica ocasiona los principales problemas en el lactante y preescolar, siendo la atópica más grave en etapas posteriores de la vida (11) .

CLASIFICACIÓN

Para su adecuado enfrentamiento como problema de salud pública, las Normas Técnicas del Ministerio de Salud de Chile, han decidido clasificar el asma según las recomendaciones del International Pediatric Asthma Consensus Group(12), que establece la gravedad del asma según episodios, que es como se comporta el asma del niño y no según síntomas como lo hace GINA, que extrapola incorrectamente, según mi criterio, lo que ocurre en el asma del adulto. Así, la clasificación chilena, que constituye la base para elegir las opciones terapéuticas, separa el asma en episódica infrecuente, episódica frecuente y persistente severa.

Me parece que esta clasificación, elaborada sobre la base de los episodios y que efectivamente recoge la realidad del comportamiento del asma infantil, es la más útil en planes de Salud Pública, porque además permite orientar el nivel de atención en que se maneja cada paciente asmático según su severidad.

EPIDEMIOLOGÍA

Al igual que en el resto del mundo, en Chile el asma es la enfermedad crónica más frecuente de la niñez, la que más afecta la calidad de vida de quienes la padecen y la que más provoca ausentismo escolar. En nuestro país, su prevalencia acumulada es de entre el 9.7% y 16.5% en niños de 6-7 años y de 7.3% a 12.4% en los de 13-14 años (1). Las con-sultas por obstrucción bronquial en atención primaria, constituyen el 23% de todas las atenciones de morbilidad en menores de 15 años (2) y según datos del Ministerio de Salud generan el 16% de todas las consultas en el grupo de 5 a 14 años (3) lo que ocasiona para el Sistema de Salud un significativo consumo de recursos. Por otra parte, es relevante el hecho de que en nuestro medio, al cumplir un año de edad, el 43.1% de los niños ha presentado sibilancias recurrentes (definidas como 3 o más episodios) (4).

En el año 1993, el Ministerio de Salud realizó un estudio de carga de enfermedad, estimando los años de vida perdidos ajustados por discapacidad (AVISA, también conocidos como DALY por su sigla en inglés), resultando ser el asma la sexta causa de pérdida de AVISA y la primera como enfermedad específica, pues las otras cinco que la superan son grupos de causas (5). Según este estudio, el asma genera una pérdida anual de 55.118 años de vida ajustados por discapacidad. Se ha establecido que esta enfermedad ha ido en progresivo incremento, lo que se ha atribuido a distintos factores, de los cuáles en Chile es muy importante la contaminación del aire (6) tanto intra como extramuros, siendo esta última relevante en varias ciudades

Asma infantil en Chile 9 2

REFERENCIAS

1. Mallol J, Cortez E, Amarales L et al. Prevalence of asthma in Chilean students. Descriptive study of 24470 children. ISAAC – Chile. Rev Med Chil 2000;128:279-285.

2. Aranda C, Astudillo P, Mancilla P, Caussade S, Girardi G: Caracterización epidemio-lógica de las consultas pediátricas por causa respiratoria en atención primaria en Chile. OPS, Serie HCT/AIEPI-3E 1998;I:43-49.

3. Vigilancia Epidemiológica de las Infecciones Respiratorias Agudas, Programa IRA,Ministerio de Salud

4. Mallol J, Andrade R, Auger F et al. Wheezing during the first year of life in infantsfrom low-income population: a descriptive study. Allergol Immunopathol (Madr)2005;33(5):257-63.

5. Estudio Carga de Enfermedad, MINSAL 1996. Departamento de Epidemiología, Ministerio de Salud. Disponible en: .

6. Ostro BD, Eskeland GS, Sanchez JM, Feyzioglu T. Air pollution and health effects: A study of medical visits among children in Santiago, Chile. Environ Health Perspect. 1999;107(1):69-73.

7. Girardi G: Asma Atópica y Asma No Atópica: De la Epidemiología a la Clínica, Boletín de Neumología Pediátrica 2003;2:12-15.

8. Penny ME, Murad S, Madrid SS et al. Respiratory symptoms, asthma, exercise test spirometry, and atopy in schoolchildren from a Lima shanty town. Thorax 2001;56:607-612.

Figura 1.- Mortalidad por asma en menores de 20 años en Chile y Estados Unidos

ASMA INFANTIL EN GES

Desde el presente año, el Ministerio de Salud ha incorporado el tema “Asma en el menor de 15 años” en las Garantías Explícitas en Salud (GES) (13), lo que significa que todo paciente pediátrico con sospecha de asma tendrá derecho a diagnóstico dentro de los primeros veinte días de la sospecha y todo aquél que se diagnostique como asmático tendrá acceso a iniciar tratamiento en los primeros siete días. Habrá un máximo de treinta días para la derivación al nivel secundario en aquellos que lo requieran y quienes inicien su tratamiento en los distintos niveles de atención tendrán acceso a continuarlo, incluyendo exacerbaciones.

Estas garantías son válidas para el asma episódica frecuente, que se debe manejar en Atención Primaria y la persistente, que será de manejo del especialista, en el nivel secundario. Por su parte, el asma episódica infrecuente requiere sólo tratamiento de las exacerbaciones, que son cubiertas en atención primaria por el Programa Nacional de Infecciones Respiratorias Agudas (IRA). Las canastas de tratamiento incluyen como fármacos salbutamol y budesonida para el asma episódica, agregándose la combinación salmeterol más fluticasona en los casos de asma persistente, severa, siendo la primera vez que se dispone de este tipo de terapia en forma permanente y garantizada para toda la población pediátrica que lo requiera.

El hecho de tener al asma como garantía y poder manejarla en forma organizada y programática, también permitirá tener mejores registros de lo que pasa con el asma del niño en Chile, aspecto que sin duda redundará en un manejo cada vez más ordenado y eficiente y sabremos mejor lo que ocurre con nuestra comunidad de pacientes asmáticos. A partir de ahora, entonces, el asma tendrá recursos propios y no será subvencionada por el Programa IRA, como era hasta la fecha. Esto nos obligará a ser exigentes en el cumplimiento de los objetivos del tratamiento.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARESDEL ASMA EN CHILE

Aunque el asma del niño en Chile presenta una prevalencia intermedia respecto de otros países (14), es claro que su gravedad ha disminuido en los últimos 15 años. Mientras en el mundo aumenta la mortalidad por asma en menores de 20 años, en Chile ha ido en progresivo descenso, incrementándose la diferencia con países como Estados Unidos (Figura 1). Por su parte, las hospitalizaciones por asma en el niño son infrecuentes, dando cuenta sólo del 0,38% de los egresos en menores de 20 años y el 0.43% en menores de 10 años (calculado según datos del Departamento de Estadísticas e Información en Salud del Minsal). El ingreso a UCI por esta causa es excepcional y los clínicos hemos dejado de ver a los asmáticos severos que veíamos con frecuencia hace 15 o 20 años.

¿A qué se debe esta situación? Podríamos decir que el asma es menos grave en Chile porque el asma atópica es menos

frecuente que en países desarrollados y eso supone una menor severidad, pero esta condición no tendría por qué haber cambiado en los últimos años. La única explicación posible es el óptimo manejo de las exacerbaciones en Salas de Hospitalización Abreviada y la incorporación precoz de corticoides tópicos en los lactantes portadores de obstrucción bronquial recurrente, aún sin la seguridad de que serán asmáticos, propuesta por el Programa IRA de Chile desde hace más de 15 años. Esto permite un mejor control de la inflamación y probablemente la prevención de la remodelación de la vía aérea, en especial considerando que ella se inicia en los primeros años de la vida.

1980 1985 1990 1995 2000

Chile EE.UU.

Tasa

x 1

00.0

00 h

abs.

< 2

0 añ

os

0.3

0.25

0.2

0.15

0.1

0.05

0

Astudil lo P.9 3

9. Remes ST, Korppi M: Asthma and atopy in schoolchildren in a defined population. Acta Paediatr 1996;85(8):965-70.10. Sporik R, Squillace SP, Ingram JM et al. Mite, cat, and cockroach exposure, allergen

sensitisation, and asthma in children: a case-control study of three schools. 1999; 54(8):675-80.

11. von Mutius E: The burden of childhood asthma. Arch Dis Child 2000; 82 (Suppl II):ii2-ii5.

12. Warner JO, Naspitz CK. Third International Pediatric Consensus Statement on the Management of Childhood Asthma. Pediatr Pulmonol 1998;25:1-17.

13. Decreto supremo Nº 228 de 2005 del Ministerio de Salud y Ministerio deHacienda, publicado en el Diario Oficial el 30 de enero de 2006 y ResoluciónExenta Nº 58 de fecha 30 de enero de 2006 del Ministerio de Salud, disponible en:http://www.minsal.cl/ici/reforma_de_salud/segundo_regimen_garantias_explicitas.pdf

14. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunc-tivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351(9111):1225-32.

15. Girardi G, Astudillo P, Zúñiga F. El Programa IRA en Chile: Hitos e Historia. Rev Chil Pediatr 2001;72(4):292-300.

COMUNICADO SOCHINEPCARTA DE INVITACIÓN

Estimados amigos:

Durante este año hemos comenzado una nueva etapa en nuestra actividad clínica y académica. El día 30 de mayo de 2006 se inició la gestión legal para conformar la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica (SOCHINEP), primera Sociedad que agrupa profesionales interesados en el cuidado respiratorio del niño. Esta Sociedad tiene como objetivo abarcar todas las áreas relacionadas a las enfermedades respiratorias del niño logrando así integrar a distintos profesionales de la salud que se interesen en este motivo común. Nuestra visión está muy clara: Poner nuestro esfuerzo en desarrollar actividades científicas relacionadas con las enfermedades respiratorias del niño. Nuestra actividad profesional no se puede limitar al cuidado individual del paciente, sino que debe extenderse a todos nuestros pares y eventualmente impactar en la población. Es por ello, que una iniciativa acorde con este planteamiento ha sido crear la primera Revista de Neumología Pediátrica, que constituye el órgano oficial de difusión de nuestra sociedad.

La Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica fomenta, como principio básico, el entrenamiento profesional para entregar el mejor cuidado a nuestro paciente por lo que propicia esta especialización para aquellos que la desean. La SOCHINEP tiene como principal objetivo promover la difusión académica del cuidado respiratorio global del niño para mejorar su calidad de vida. Esto se pretende enfocar en las áreas de extensión y educación. La Sociedad pretende impactar a la comunidad científica por medio de la realización de cursos de interés y capacitación, organización de reuniones mensuales de discusión de casos clínicos y temática acorde. También pretende promover la prevención en salud a la comunidad haciéndole parte protagónica en esta tarea. Para esto, la sociedad pretende alcanzar alianzas estratégicas para el mejor desarrollo de sus actividades. Desde ya, los invitamos a participar en nuestras reuniones mensuales y en el Congreso Chileno de octubre en el cual tendremos importantes invitados y actividades.

Atentamente,

Pablo Bertrand NavarretePresidente

Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica

9 4disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

CALENDARIO CIENTÍFICO 2006

V Curso Internacional y II Congreso de Neumología PediátricaHotel Crowne Plaza, 4-7 de Octubre

Invitados extranjeros:Dr. Asher Tal (Israel)

Dr. Giovanni Piedimonte (EE.UU.)Dr. Fernando Martinez (EE.UU.)

OTRAS ACTIVIDADES CIENTÍFICAS 2006

XV Jornadas de Otoño, Sociedad de Enfermedades Respiratorias (SER)24 y 25 de Marzo 2006, Termas del Corazón, Los Andes.

Congreso Sociedad Americana de Tórax (ATS)19-24 de Mayo 2006, San Diego, California, USA

XV Jornadas de Invierno Sociedad de Enfermedades Respiratorias (SER)02 y 03 de Junio, Santiago de Chile

VII International Congress of Pediatric Pulmonology (CIPP)8-11 de Julio, Montreal, Canadá

Congreso Sociedad Europea de Respiratorio (ERS)2-6 de Septiembre 2006 Munich, Alemania

XXXIX Congreso Chileno de Enfermedades Respiratorias08 al 11 Noviembre, La Serena

XLV Congreso Nacional de Pediatría (SOCHIPE)21-25 Noviembre, Termas de Chillán

La Revista Neumología Pediátrica es el órgano oficial de difusión de la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica y publica temas de revisión en torno a la salud respiratoria infantil y del adolescente. Los trabajos enviados a nuestra revista que cumplen con los requisitos solicitados, son sometidos a arbitraje por médicos investigadores y expertos de nuestro medio. Nuestro comité editorial consulta y selecciona temas, opiniones, polémicas o controversias de actualidad general del medio pediátrico respiratorio. Los trabajos pueden enviarse por formato electrónico a o en su defecto a LE. Vega-Briceño, Editor Responsable. Revista Neumología Pediátrica. Lira 85 5to. Piso. Laboratorio Respiratorio. Santiago Centro. Casilla 114-D, Chile.

INSTRUCCIONES PARA AUTORES

El trabajo debe ser escrito en papel tamaño carta (21,5 x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 2,5 cm en los 4 bordes. Todas las páginas deben ser numeradas en el ángulo superior derecho, empezando por la página del título. Debe entregarse dos ejemplares idénticos de todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras acompañados por una copia idéntica para PC, en CD o diskette de 3,5 con espaciado a 1,5 líneas; tamaño de letra 12 pt y justificada a la izquierda. Las Figuras que muestren imágenes (radiografías, histología, etc.) deben entregarse en copias fotográficas. Los trabajos enviados no deben sobrepasar de 3000 palabras, pudiendo agregárseles hasta 4 tablas y 2 figuras y no más de 40 referencias en lo posible. Las Cartas al Editor u Opiniones no deben exceder 1.000 palabras, pudiendo agregárseles hasta 6 referencias y 1 Tabla o Figura.

El título del trabajo debe ser conciso pero informativo sobre el contenido central de la publicación; El o los autores deben ser identificados con su nombre de pila seguido del apellido paterno. Debe de colocarse el nombre de la o las Secciones, Departamentos, Servicios e Instituciones a las que pertenece actualmente el o los autores responsables; el nombre y dirección del autor con quien establecer correspondencia, incluir un número de fax y correo electrónico. Exprese su agradecimiento sólo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas a su revisión. Los autores son responsables por todas las ideas expresadas y sus conclusiones.

El límite las referencias es idealmente 40; prefiera las que correspondan a trabajos originales registradas en el PubMed. Numere las referencias en el orden en que se las menciona por primera vez en el texto. Identifíquelas mediante numerales arábigos, colocados (entre paréntesis) al final de la frase o párrafo en que se las alude. Los resúmenes de presentaciones a Congresos pueden ser citados como referencias sólo cuando fueron publicados en revistas de circulación. Cada tabla deberá ir en hojas a parte. Numere las tablas en orden consecutivo y asígneles un título que explique su contenido sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (título de la tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. Cuando se requieran notas aclaratorias, agréguelas al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para todas las abreviaturas no estándar. Cite cada tabla en su orden consecutivo de mención en el texto. Las figuras podrán ser dibujos o diseños mediante un programa computacional. Envíe 2 reproducciones de cada figura, en blanco y negro (tamaño 9x12 cm). Las letras, números, flechas o símbolos deben verse claros y nítidos y deben tener un tamaño suficiente como para seguir siendo legibles cuando la figura se reduzca de tamaño. Sus títulos y leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirán en hoja aparte. En el respaldo de cada figura debe anotarse con lápiz de carbón o en una etiqueta, el número de la figura, el nombre del autor principal. Cite cada figura en el texto en orden consecutivo. Si una figura reproduce material ya publicado, indique su fuente de origen. Presente los títulos y leyendas de las tablas y figuras en una página separada.

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