Asma

ASMA Fisiopatología, Clasificación, Manejo

Warner Rodríguez Jerez

Introducción

Síndrome muchos fenotipos de presentación

Inflamación, obstrucción, reversibilidad Factores que contribuyen:

Genéticos Ambientales

Inmunohistopatología Evidencia de que el asma tenía un componente

inflamatorio fue determinado por hallazgos en las

autopsias.

Vías aéreas tenían infiltración de:

M astocitos degranulados

M liso (hiperplasia e hipertrofia)

M embrana basal (engrosamiento)

M ucosos (oclusión del lumen por tapones)

E osinófilos

E pitelilo (pérdida de la integridad)

N eutrófilos

G oblet (hiperplasia de las células)

Pte sin asma: Epitelio intacto No engrosamiento de

membranas sub basales No hay infiltrado celular

Pte con asma leve: Hiperplasia de cels de

goblet Engrosamiento de las

membranas sub basales Depósito de colágeno

en area submucosa Infiltrado celular

Fisiopatología

Inmunohistopatología Alergia Mastocitos Eosinófilos Linfocitos SNA Beta adrenérgico Sistema NANC Hiperalgesia HRB

Inmunohistopatología Factores de transcripción actúan en los genes que codifican

citoquinas inflamatorias

quimoquinas

moléculas de adhesión

Citoquinas

Elaboradas por cels residentes e inflamatorias

Inducen moléculas de adhesión

Promueve la unión de células inflamatorias al endotelio

Migración de estas células hacia adentro de la lámina propia,

el epitelio, y hasta el lumen de las vías aéreas

Corticosteroides

Inmunología

Citoquinas

Moléculas de

adhesión

Efectos Autocrinos ParacrinosEndocrinos

Activan factores

de transcrip

ción

Glucococrticoides

Alergia

Anticuerpos IgE

Severidad del asma

Respuesta inicial y sostenida de la vía aérea a los alergenos

1. Células dendríticas

2. Migran hacia nódulos linfáticos y presentan el antígeno a las

células T y B

3. Interacciones entre células mediadas por citoquinas

B producen un isotipo de Ig particular, necesitan 2 señales

Así, para producir IgE, la 1a señal es dada por la IL-4 y 13

Inflamación Alérgica La 2a señal

CD40 en las B se une a su ligando en las T, activando las B

B sintetizan los Acs IgE y circulan por la sangre

IgE se unen a Receptores IgE de alta afinidad (FceRI)

En los mastocitos en tejidos

En basófilos en sangre periférica

Inflamación alérgica del asma

Mastocitos Mastocitos surgen de la MO como células mononucleares

CD34 viajan a la mucosa y submucosa donde se maduran

Produce

IL1,2,3,4,5

GMCSF

INF γ , FNT α

Eosinófilos Producción regulada por la IL 4, 5, GMC-SF

Daña el epitelio, intensifica la inflamación, degranula

mastocitos y basófilos.

Fuente de leucotrienos (músculo liso), aumentan

permeabilidad, recluta eosinófilos.

IL5 libera los eosinófilos y prolonga su vida

Rolling celular

P selectinas

Activación (integrinas β1β2 )

VCAM 1 (vascular-cell adhesion molecule)

ICAM 1 (intercellular adhesion molecule )

IL 5 y GM-CSF (prolongan vida)

Eosinófilos

Antigeno

Activa mastocitos y TH2

Induce mediadores y

citoquinas (IL4,5)

Eosinofilos migran al pulmón

Rolling

Se adhieren al endotelio

mediante unión

integrinas-VCAM-1 e ICAM-1.

IL-5 y GMCSF prolongan la

vida

Al activarse, (integrinas) los

Eos liberan

mediadores inflamatorios y

generan

GMCSF

MCP-1(monocyte chemotactic

protein

MIP-1a (macrophage

inflammatory protein)

Linfocitos Hay dos tipos de CD4 th1 y th2

Th1 producen:

IL2

interferón γ

Th2 produce:

IL 4, 5, 6, 9, 13 (median la inflamación alérgica)

necesarios para la defensa celular}

Imbalance entre TH1-TH2

Intrigante

En la placenta hay factores tróficos para Th2

Hipótesis de la higiene

Sistema inmune del recién nacido esta dirigido hacia los

TH2

Requiere un estímulo ambiental para generar el balance

Definición asma

Enfermedad inflamatoria

Mastocitos, eosinófilos, linfocitos T

Individuos susceptibles

Sibilancias, disnea, opresión torácica.

Obstrucción variable

Inflamación asociada a un aumento de la hiperreactividad

Mecanismos fisiológicos

Influencias neurogénicas

Sistema nervioso autónomo regula

Tono

Secreciones

Flujo sanguíneo

Permeabilidad microvascular

Liberación de células inflamatorias

Teoría del beta adrenoreceptor

Disfunción autonómica secundaria a defectos causados por

la inflamación

Mediadores modulan la liberación de neurotransmisores

como receptores irritantes y autonómicos.

Pueden actuar sobre receptores autonómicos como los

que causan reflejo de broncoconstricción por RGE.

Hiperreactividad bronquial

Determinada por PFR con aire frío, solución salina

hipertónica

Se considera positivo el test:

Metacolina o Histamina

Caída de 20% del FEV1

Ejercicio (5-15 minutos)

15% en FEV1

20% en PEF

Asma atópica Susceptibilidad genética de desarrollar grandes cantidades

de IgE contra diferentes epítopos expresados en ambientes comunes

Asma extrínseca - síntomas por exposición de aeroalergenos.

Fase temprana:

Histamina

IL3, IL4, IL5

TNF α

GMC-SF

Leucotrienos

PGD2

TXA2

Asma atópica

Fase tardía IL5 atrae eosinófilos IL3-5 atraen basófilos LTB4 atrae neutrófilos TNF α aumenta la adhesión de moléculas a las

células endoteliales aumenta la adhesión de los leucocitos

La formación de anticuerpo Antígeno-epítopo IgE ocurre hasta en el 2-3 año de vida

Asma no atópica

Asma intrínseca

Pacientes que no tienen la historia típica de asma

No antecedenes familiares

No historia de alergia

No reacciones de hipersensibilidad

No tienen niveles de Ig E elevados

Usualmente no son jóvenes

Factores de riesgo

Genéticos

Género y raza

Factores ambientales

Contaminación ambiental

Otros factores

Genéticos Patrón hereditario es complejo

No es autosómico dominante

No es autosómico recesivo

No es ligado al X

Heterogeneidad del fenotipo asmático

Variabilidad en hiperreactividad

Género y Raza Más frecuente en niños (varones)

Se invierte la relación en los adultos y en la

adolescencia

La prevalencia mayor general es en mujeres

Más frecuente en países desarrollados

Las razas adquieren el riesgo de la población a la

cual se han trasladado

Raza negra > riesgo de muerte por asma

Factores ambientales Alergenos y factores ocupacionales.

Alergenos dentro del hogar

Contaminación ambiental

Partículas de dióxido de sulfuro

Fotoquímicos ozono, oxido de nitrógeno.

Relación inversa en el tamaño familiar y riesgo

de asma

Historia natural del asma Niñez 10%

Adolescencia 5-6%

Adultos jóvenes remisión es mayor

Adultos mayores 7-9%

Mayoría de asmáticos que desarrollan su asma en

la niñez la van a volver a presentar en la adultez

Esto es cierto en el 30-50% de los niños y más

frecuente en hombres que en mujeres

Asma pruebas objetivas

Pruebas de función respiratoria

FEV1 200 cc – 12 %

FVC

Pico de flujo

Mañana (cuando va a ser menor)

Tarde (cuando va a ser mayor)

Amplitud:

PEF de la mañana pre-beta 2 y el PEF post-beta 2

de la noche anterior en %


Variación del pico de flujo según NIH (Natl Inst of

Health)

Zona verde 80-100%

Zona amarilla 50-80%

Zona roja menos del 50%

Variación en la amplitud de un 20% es

diagnóstico asma


Gases arteriales

Hipoxemia

Hipocapnia

PCO2 se normaliza cuando la FEV1 es 15-20%

predicho

PCO2 aumenta cuando la FEV1 es menos del

15% predicho

Asma Intermitente

Asma leve persistente Moderada Persistente

Severa persistente

Síntomas diurnos menos de 2 veces/sem

Sx Diurnos > 2 veces por semana < 1 vez al día

Sx Diurnos a diarioSx afectan actividades

Sx Diurnos a diario continuos

Síntomas nocturnos menos de 2 veces al mes

Sx nocturnos > 2 veces al mes pero < de 1 / semana

Sx nocturnos al menos 1 / semana

Síntomas nocturnos frecuentes

FEV1 pico flujo mayor 80%

FEV1 o pico flujo mayor 80% 60-80% Menor del 60%

Variabilidad menor 20%

Variabilidad 20-30%

Mayor 30% Mayor al 30%

β2 agonistas prn Esteroides Inh dosis bajasConsiderar: Teofilina LABA o Modificador LTβ2 agonistas prn

Esteroides Inh dosis media + LABA o Teofilina LP o Modificador LT o ↑ dosis de esteroides

↑ dosis de esteroides + β2 AAPConsiderar: Teofilina LP Modificador LT β2 AAP oral Esteroides oral

VARIANTES DE ASMA Asma inducida por ejercicio

Aumento de la ventilación con el ejercicio, mayor

cantidad de aire frío y seco es llevado a las vías

aéreas

Causando pérdida de calor y humedad de las vías

aéreas

Aire frío y la mucosa seca producen

hiperreactividad activando a los mastocitos y

liberando mediadores.

Asma nocturna

Acumulación de eosinófilos y macrófagos en los

alveolos y tejido peribronquial

La variación circadiana del pico de flujo se

presenta incluso en individuos normales variando

en un 8% pero es aún mayor en los asmáticos

hasta en un 50%

PEF es máximo a las 4PM y mínimo a las 4AM

Asma inducida por AAS

Afecta más adultos que niños y no atópicos

Flushing, congestión nasal, broncoobstrucción 30

minutos luego de la toma de la AAS

Bloquea la cicloxigenasa aumenta la producción

de leucotrienos

Asma ocupacional

Dos tipos

Por exposición de antígenos de alto o bajo peso

molecular como sensibilizantes

Asma que se desarrolla por exposición a irritantes

en el trabajo.

Animales, peces, plantas, maderas, metales, gases

Tos como variante de asma

Tos como variante

Puede ser la única presentación y puede no

presentar la típica obstrucción

Puede suceder porque hay receptores para

broncoconstricción, receptores para tos y están

separados (no sibilancias)

Receptores de tos → VA más centrales

ABPA Criterios dx:

A sma S kin (reactividad cutanea al A. fumigatus) P recipitinas IgG contra A. fumigatus E ctasia proximal bronquial E osinofilia periférica R x (infiltrados en la Rx tórax) I G E mayor 1000 ng/ml I gE contra A. fumigatus

Asma fatal Pobre medicación

Pobre monitorización

Infra estimación de la severidad de los síntomas

por el paciente y por el médico

Pobre acceso médico

Exceso de tratamiento beta 2 agonista

Asma súbita asfictica

Tapones de moco, proteinas, células

inflamatorias, detritos celulares.

Factores de riesgo para asma fatal

Alto número de medicamentos usados (tres o

más)

Sobre utilización de beta dos agonistas (LABA!!!)

Hospitalizaciones recurrentes

Paros respiratorios previos

Fluctuación marcada el pico de flujo

Pérdida de la percepción de disnea

Disminución de la respuesta ventilatoria a la

hipoxia

Glucocorticoides

Glucocorticoides Fármacos más potentes y efectivos

Inhibición de la transcripción genética de genes que

codifican proteínas proinflamatorias:

Citocinas (las IL, el FNTα, el GM-CSF)

Quimiocinas (IL-8)

Moléculas de adhesión

Enzimas reguladoras de la síntesis de mediadores

Glucocorticoides

GC tienen importantes efectos en la respuesta

celular.

Disminuyen la supervivencia de eosinófilos

Reducen de forma significativa las células

dendríticas (presentadoras de antígenos)

Glucocorticoides Mecanismo de AcciónReceptor glucocorticoideo

El RGα es la isoforma

predominante y la única que

tiene capacidad para unirse a

la hormona y, por tanto,

realizar funciones

El aumento de la isoforma β pudiera actuar como potente inhibidor de la isoforma activa por un mecanismo competitivo

Glucocorticoides Mecanismo de Acción

1er Paso

Cortisol entra a la célula , se une al RG, y se

induce un cambio del receptor que resulta en

su activación y se unirá al ADN

Los lugares de unión al ADN = elementos de

respuesta a los GC (ERG)


2o paso

(Regulación de otros genes de respuesta GC)

Interacciones entre el complejo cortisol –

GCR y otros factores de transcripción: NF-kB


3er mecanismo

Señalización de los GC a través de receptores

de membrana y segundos mensajeros

Glucocorticoides Otros mecanismos propuestos incluyen:

Inhiben la adhesión molecular en la superficie endotelial

mediante reducción de citocinas inflamatorias o inhibiendo la

transcripción genética de genes que codifican estas moléculas

Apoptosis. Los GC bloquean la síntesis de citocinas como la IL-5

y el GM-CSF.

Aumentan la expresión de los β receptores (prevenir los

fenómenos de taquifilaxia en pacientes tratados con

betaagonistas).

β2 Agonistas Deben considerarse cuando los GC inhalados no

alcanzan el control del asma (A)

Deben iniciarse antes de aumentar las dosis iniciales

de GC (A)

Den administrarse siempre en conjunto con GC (A)

Funciones:

Relajan el músculo liso (estimulación de AMPc)

Aumentan el aclaramiento mucociliar

Disminuyen la permeabilidad vascular

β2 Agonistas

Preparaciones combinadas con dosis fijas de GC +

β2 tienen la misma eficacia que usarlos por

separado (B)

Formoterol y Salmeterol:

Similar protección contra broncoconstrictores

Similar duración

Formoterol actúa más rápido que Salmeterol

Se pueden utilizar en asma inducida por ejercicio

Teofilina

Inhibe la fosfodiesterasa 5 (encargada de

metabolizar el AMPc)

Se puede utilizar como “agregado” a los GC

cuando se requiere mejor control del asma (B)

Es menos efectivo que que los β2 Agonistas

Menos caro que los β2 Agonistas

Antagonistas de Leucotrienos

Antagonistas de los receptores de cisteinil

leucotrieno 1 (Montelukast, Zafirlukast)

Inhibidor de la 5-lipoxigenasa (zileuton)

Efecto broncodilatador leve

Reducen la broncoconstricción producida por

alergenos y por ejercicio

Como “agregado” disminuye la dosis necesaria de

GC para mantener el control del asma (B)

Pueden mejorar el control al usarlos como

“agregado”

Anti IgE

IgE se une a receptores de alta afinidad en

mastocitos y basófilos

Interacción estimula la liberación de mediadores

preformados como la histamina e inicia la síntesis

de moléculas proinflamatorias (leucotrienos,

citocinas, quimocinas)

Se pueden usar en pacientes con asma alérgica

severa (B)

rhuMAB-E25 o omalizumab

Inmunoterapia

Specific Inmunotherapy (SIT)

Mecanismo de acción no bien definido

Se cree que produce un cambio en la balanza

de células Th2 a Th1, con aumento en la

producción de IL-10,12 e Interferón γ

Cochrane: Metanálisis de 54 estudios que

usaron SIT en pacientes asmáticos

demostraron beneficio con su uso (A)

Aún muchas preguntas sobre su uso

ASMA AGUDA SEVERAMANEJO EN CUIDADO

INTENSIVO

Warner Rodriguez Jerez

Fisiopatología

Múltiples desencadenantes

Fisiopatología

Estrechamiento bronquiolos

Aumento de la resistencia al flujo a

Hiperinsuflación pulmonar.

Disminución de la relación V/Q

2 tipos:

1. Inflamación de la vía aerea (Infecciones)

2. Broncoespasmo (alergenos, ejercicio, estrés)

> gravedad pero mejor respuesta y < hospitalizaciones

Fisiopatología

Mecánica Pulmonar e interacciones cardiopulmonares

Hiperinsuflación dinámica

Auto PEEP

Aumenta poscarga VD

Disminuye el llenado del VD

Cambios extremos en la presión pleural

negativa aumentan la poscarga del VI

Obstrucción

Disminución de flujos aéreos espiratorios

Hiperinsuflación dinámica.

Fisiopatología

GA

Hipocapnia + Alcalosis Respiratoria

Hipercapnia + Acidosis Mixta (láctica)

V/Q bajos: causa de la hipoxemia y también de la

hipercapnia

Hipercapnia + Aumento de las Presiones intratorácicas

Aumento de las presiones intracraneales (midriasis, hemorragia

subaracnoidea y conjuntival)

Mortalidad

Indices de mortalidad

Años 60

Actualmente

Pacientes mal controlados

Deterioro agudo

Hospitalizaciones repetidas (***)

Percepción disminuida de los

síntomas

Sexo femenino

Edad avanzada

Asma de duración prolongada

Disminución del consumo

diario de B2 agonistas

Visitas al Servicio de

Emergencias

Aumento en los episodios

de asma casi fatal

Enfermedad psiquiátrica

Uso de drogas ilícitas

Evaluación y Manejo

Gravedad debe ser estimada

PEF o VEF1

SatO2 (>92%)

GA (-) a no ser que Sat < 90% aun con O2

Respuesta al tx:

Variabilidad del PEF o VEF1 sobre basal

Buena evolución:

PEF > 50L y > 40% del estimado a los 30 minutos

Esquema terapéutico

Objetivos:

O2

Disminuir obstrucción

Disminuir la inflamación y prevenir recaídas

O2

FiO2 de 28% vs 100% según PCO2

Vasoconstricción hipóxica

Tx

B2 agonistas

Corta y rápida acción (5 minutos – 6 horas)

2/3 de los pacientes tienen buena respuesta a dosis de:

2,4 a 3,6 mg de SBT mediante MDI en (400 mcg cada 10

´)

5 a 7,5 mg de SBT por nebulizador de jet

1/3 no tendrá buena respuesta

Inflamación de la vía aerea - > tiempo de tx necesario

Después de 1-3 horas: hospitalización

Nebulización continua o intermitente con MDI es igual

Tx Anticolinérgicos

Dosis de 4 disparos (80 μg) cada 10 minutos administradas mediante MDI

o 500 μg nebulizado cada 20 minutos son muy efectivas.

Corticoides

6 -24 horas para actuar.

Administración intravenosa u oral equivalentes.

No relaciones de dosis-efecto

800 mg de hidrocortisona o 160 mg de metilprednisolona divididas en 4

dosis diarias se consideran adecuadas

CCS inhalados: acción más rápida (3 hrs), pero no se asocia a mejores

resultados que CCS sistémicos

CCS orales disminuye recaídas: Prednisona 40-60mg /d x 7 a 14 d

Tx Otros

Teofilina/aminofilina

Carga:

6 mg/kg en 100 - 200 mL de suero en 20 - 30 minutos

Mantenimiento:

Adulto sano, no tabaquista: 0.7 mg/kg/hr en infusión continua.

Adulto sano, tabaquista : 0.9 mg/kg/hr en infusión continua.

Adunlto con cor pulmonale o ICC: 0.25 mg/kg/hr en infusión continua.

En monoterapia es inferior a los beta-agonistas

Combinación con B agonistas no agrega ningún beneficio

Tx

Sulfato de Mg

3 estudios desestiman su uso… no beneficio

Heliox

Obstrucción: Flujo turbulento y aumento en resistencias

80% helio + 20% O2: densidad = 1/3 la del aire

Se busca flujo laminar aún en obstrucción

Hasta ahora no se ha documentado beneficio en PFR ni en

hospitalización en crisis asmática

Atbs

Generalmente no son necesarios

Tx en Cuidados Intensivos

VMNI

Hasta ahora pocos estudios observacionales

Semejanza fisiopatológica con EPOC apoya su uso

Un estudio: Mejoría de 50% en VEF1 en VMNI vs 20% en control.

Hospitalización de 17,6 vs 60%

Parámetros:

PEEP, CPAP de 5 cm H2O. Aumentar en caso de dificultad para

iniciar inspiración

P Soporte o inspiratoria (IPAP): 8 cm H2O. Aumentar si VACs son

bajos.

Raramente máscara tolera > 15-20 cms H2O


Intubación

Hiperventilación es directamente proporcional a la ventilación minuto

Post intubación puede producirse atrape aéreo severo con reducción

del retorno venoso y caída del gasto cardiaco (shock)

2-3 respiraciones /min + FiO2= 0,6 + SF IV para remontar PA

Si paciente no mejora hemodinámicamente, se realiza desconexión

del paciente por 60´´ (descarta hiperinsuflación) y si no mejora hay

que descartar neumotórax

Tx en Cuidados Intensivos VMA + sedación + relajación

Sedación es vital pues la hipoventilación controlada es mal tolerada por paciente

conciente

De primera elección:

Sedantes de acción rápida (midazolam, DZP)

Propofol: inicio rápido, acción muy corta

Opiáceos: disminuir el estímulo doloroso de la intubación, toma de vías, etc.

Miorrelajantes

Estudios han demostrado inaceptable tasa de miopatía post-parálisis después

de superada la insuficiencia respiratoria (papel en combinación con CCS?)

Atracurio > liberación de Histamina

Usarlos por cortos periodos de tiempo

Tx en Cuidados Intensivos Sedación profunda, debe s/s diariamente y valorar función neurológica y

respiratoria

Objetivos de la sedación:

Sincronización

Evitar hiperinsuflación

Facilitar la hipercapnia permisiva

Disminuir la actividad y el consumo de oxígeno por los músculos

respiratorios

Disminuir los requerimientos de volumen minuto

Si objetivos no se alcanzan:

Miorrelajantes no despolarizantes de acción intermedia (Pancuronio,

Atracurio, Cis-Tracurio)

Tx en Cuidados Intensivos Estrategias VMA

Medición del atrape aereo

Midiendo gas exhalado durante 60 segundos de apnea en un paciente paralizado

(VEI)

VEI > 20 mL/kg … complicaciones de barotrauma y hemodinámicos

Se ocupan mas estudios para estimar el valor predictivo del VEI


Otras formas de medir el atrape aereo:

AutoPEEP

Cerrar el puerto expiratorio del ventilador para equilibrar la presión

alveolar con la presión de VA proximal

Curva flujo/tiempo

Si flujo inspiratorio empieza antes que termine el flujo expiratorio, debe

haber atrapamiento de gas

Casos en que no todas las vías aéreas están comunicadas con VA proximales

(AutoPEEP oculto)

Presión Meseta < 30 cms H2O sugiere menor atrape aereo y poco riesgo de

complicaciones

Modos ciclados por presion: bajos VAC sugieren atrape

Estrategias para disminuir el atrape

Hipoventilación controlada (VACS bajos)

FR bajas con tiempo expiratorio prolongado

Reducir t inspiratorio aumentando la tasa de flujo inspiratorio

Reducir la necesidad de ventilacion minuto elevadas bajando la

producción de CO2 mediante sedación y relajación adecuadas

Uso de PEEP externo es controversial pues puede producir

empeoramiento del autoPEEP


Hipercapnia permisiva

El mejor método

pH > 7,2 con pCO2 < 90 mmHg

Prolongación del tiempo expiratorio mediante flujos inspiratorios

mayores (70-100 L/min), usando fracciones de tiempo inspiratorio

menores (relación I:E), reduciendo FR y eliminando pausa inspiratoria

(Todo esto evidente con P Meseta bajas)


Recomnedaciones generales:

VAC de 6-8 cc/kg

FR de 11-14

PEEP de 0-5 cmsH2O

pH> 7,2

P Meseta < 30 cms H20 (descartar neumotórax, TET mal colocado, edema

pulmonar, etc)

Descartar lo mismo si no logra pH deseado

HCO3 n o ha demostrado beneficio

Asma

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