ESPECTRO CLINICO-INMUNOLOGICO DE LAS ASPERGILOSIS RESPIRATORIAS

Profesor Dr. Ricardo Negroni

ASPERGILOSIS SINUSAL

• I. Sinusitis maxilar fúngica en pacientes atópicos.

• II. Sinusitis crónica invasora en pacientes con compromiso de la inmunidad mediada por células.

• III. Sinusitis invasora aguda, incluyendo formas fulminantes y síndrome sinuso-órbito-cerebral en enfermos con compromiso grave de la inmunidad innata y con afecciones oncohematológicas.

SINUSITIS MAXILAR FUNGICA EN PACIENTES ATOPICOS

• Enfermos con antecedentes de atopia, crisis reiteradas de rinosinusopatía alérgica, infecciones bacterianas secundarias y pólipos nasales.

• Síntomas: obstrucción nasal, rinorrea purulenta, dolor malar, Opacificación de un seno maxilar, y a veces etmoidal, en radiografías. TAC o RNM sin invasión ósea.

• Diagnóstico: a partir de material de seno paranasal obtenido por endoscopia o cirugía, examen micológico e histopatológico.

• Dosaje de IgE total y específica aumentado. Inmunodifusión con aspergilina negativa.

• Prueba cutánea con aspergilina de lectura rápida positiva.• Tratamiento quirúrgico: limpieza de la cavidad y ampliación del antro.

• Evolución: benigna, puede recidivar.

SINUSITIS CRONICA INVASORA

• Enfermos con alteraciones de la inmunidad adaptativa mediada por células, SIDA, linfomas con o sin tratamiento antiblástico, diabetes tipo I con cetoacidosis, tratamientos con corticosteroides.

• Síntomas: obstrucción nasal, rinorrea purulenta, eliminación de secuestros óseos, dolor (cefalea), epistaxis. Opacificación de uno o más senos paranasales, en general unilateral, destrucción de la pared ósea en RNM.

• Diagnóstico micológico: como en el caso anterior. Estudio histopatológico que demuestra hifas invadiendo los tejidos. Dosaje de IgE normal. Inmunodifusión con aspergilina positiva.

• Prueba cutánea de lectura inmediata: negativa.• Tratamiento médico y quirúrgico: itraconazol o voriconazol oral 400mg/d.

• Evolución: es grave, puede invadir la órbita y la base del encéfalo.

SINUSITIS INVASORA AGUDA

• Pacientes neutropénicos, con LMA o LLA, receptores de trasplantes de médula ósea o células progenitoras, tratamientos antiblásticos e inmunosupresores.

• Síntomas: epistaxis, dolor (cefalea), escaras necróticas en la mucosa nasal, destrucción del ala nasal o síndrome sinuso-órbito-cerebral. Opacificación de todos los senos paranasales de un lado y destrucción de las paredes óseas (RNM). Frecuente compromiso pulmonar concomitante.

• Diagnóstico de certeza: difícil por la imposibilidad de exploración quirúrgica. Biopsia de mucosa nasal.

• Investigación de galactomanano de Aspergillus por ELISA, de glucano por métodos químicos y pruebas de PCR (panfungal y específicas).

• Inmunodifusión y pruebas cutáneas con aspergilina: negativas.Tratamiento: voriconazol IV 6mg/Kg/12h, luego 3mg/Kg/12h o AMB-L 5mg/Kg/d, enfermo estable voriconazol oral 400mg/d.

• Evolución: grave, en pocos días, tendencia a invadir la órbita y el encéfalo.

Aspergilosis pulmonares

• Aspergilosis pulmonar intracavitaria.

• Aspergilosis broncopulmonar alérgica.

• Aspergilosis pulmonar invasora crónica.

• Pulmón de granjero.

• Traqueo-bronquitis seudomenbranosa.

• Aspergilosis pulmonar invasora aguda y aguda diseminada en inmunodeficientes.

ASPERGILOSIS PULMONAR INTRACAVITARIA

• Desarrollo no invasor de Aspergillus, habitualmente A. fumigatus, en una cavidad pulmonar o bronquial preformada.

• Factores predisponentes: TBC, neumocistosis, sarcoidosis, bronquiectasias, histoplasmosis, etc.

• Síntomas: tos, expectoración purulenta, hemoptisis, raras veces fiebre y pérdida de peso. Alteraciones radiológicas de la cavidad pulmonar, bola fúngica, signo del cascabel.

• Diagnóstico: presencia de hifas hialinas y septadas en el examen microscópico directo de las secreciones bronquiales, aislamiento en cultivos de especies de Aspergillus.

• Pruebas serológicas de inmunodifusión y contrainmunoelectroforesis: positivas.

• Prueba cutánea: negativa.• Tratamiento quirúrgico o itraconazol oral 400mg/d.• Pronóstico: depende de hemoptisis e insuficiencia respiratoria.

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALERGICA (ABPA)

• Pacientes atópicos con episodios graves de asma, el 7 % de los pacientes con fibrosis quística sufren ABPA. Manifestaciones clínicas: crisis asmáticas graves, tos con expectoración purulenta, a veces hemoptoica, hipertermia leve, infiltrados pulmonares cambiantes, bronquiectasias proximales, impactos bronquiales, eosinofilia sanguínea e hiper IgE.

TAC de alta resolución muestra bronquiectasias proximales, infiltrados e imágenes de impacto bronquial.

• Diagnóstico: examen micológico de esputo, con hifas en el examen microscópico directo y cultivos positivos. Pruebas de inmunodifusión positivas. RIA para IgE de Aspergillus positiva. Prueba cutánea de respuesta inmediata y semi-demorada positivas. Hallazgo en el esputo de eosinófilos, cristales de Chacot-Leyden y espirales de Curshman. Tratamiemto: corticosteroides, a veces asociado a itraconazol.

• Evolución: episodios de asma seguidos de remisión, luego fibrosis pulmonar y dependencia de esteroides.

BRONCOALVEOLITIS ALERGICA EXTRINSICA(PULMON DE GRANJERO)

• Proceso pulmonar crónico con episodios agudos, producido por la inhalación de esporas de diversos microorganismos, que generan hipersensibilidad de tipo III (IgG, IgM) y de tipo IV (granulomas). Con el tiempo producen fibrosis pulmonar intersticial e insuficiencia pulmonar restrictiva. Los síntomas aparecen a las 6-10 horas después de la exposición y son: fiebre, escalofríos e infiltrados pulmonares. Duran algunos días y luego se resuelven dejando nódulos y tractos fibrosos. La reiteración de los episodios conducen a la fibrosis.

• Diagnóstico difícil: sólo puede realizarse por cultivos de biopsia pulmonar a cielo abierto o desencadenando las crisis con pruebas de inhalación. No hay eosinofilia sanguínea ni en el esputo, IgE normal, prueba de inmunodifusión: puede ser positiva.

• Tratamiento: corticosteroides.• Evolución: crónica hacia la fibrosis, evitar nuevos contactos con

el hongo.

ASPERGILOSIS INVASORA CRONICA

• Pacientes con SIDA, diabetes, alcoholismo, EPOC, tabaquismo y enfermedad granulomatosa crónica.

• Tos, expectoración purulenta, a veces hemoptoica, febrícula, pérdida de peso y leucocitosis neutrófila. Rx de tórax: infiltrados heterogéneos biapicales, cavidades neoformadas.

• Diagnóstico: Examen micológico de esputo: hifas hialinas y septadas, aislamiento en cultivos.

• Histopatología: ausencia de angioinvasión, granulomas epitelioides, supuración, e hifas peribronquiales.

• Serología: inmunodifusión positiva.• Prueba cutánea: negativa.• Tratamiento: itraconazol o voriconazol oral por varios meses. • Pronóstico: depende la enfermedad de base.

TRAQUEOBRONQUITIS ASPERGILAR

• Pacientes con SIDA avanzado y receptores de trasplante pulmonar.

• Síntomas: tos, expectoración mucopurulenta con seudomembranas, fiebre, disnea, sibilancias o estridor traqueobronquial, raras veces dolor torácico y hemoptisis.

• Rx de tórax: normal. • Broncoscopía: úlceras mucosas y seudomembranas.• Diagnóstico: biopsia endoscópica, estudio micológico e

histopatología.• Serología: inmunodifusión negativa.• Prueba cutánea: negativa.• Tratamiento: itraconazol, anfotericina B o voriconazol.• Evolución: depende de la enfermedad de base.

ASPERGILOSIS PULMONAR INVASORA AGUDA (APIA)

• Pacientes neutropénicos, > de 10 días, < 100 células/µL, vía aérea colonizada, tratamientos con corticosteroides o drogas antiblásticas e inmunodepresoras.

• Síntomas: tos seca, fiebre que no responde a ATB, disnea, dolor torácico, raras veces hemoptisis y neumotórax. Elevación de la proteína C reactiva y el fibrinógeno, pancitopenia, anormalidades de la coagulación, ictericia química. Rx de tórax: nódulos o infiltrados. TAC: nódulo con halo, infiltrado de base pleural, cavidades, signo del creciente, derrame pleural, neumotórax. El 25 % de los casos se presenta en forma asintomática.

• Diagnóstico:

1) De certeza: comprobación histopatológica de hifas invadiendo los tejidos y aislamiento de Aspergillus spp en cultivos;

2) Presuntivo: comprobación de galactomananos de Aspergillus por ELISA; demostración de ß 1-3 D-glucano por dosaje químico y diversos modelos de PCR (nested, real time etc.) aún no estandarizados.

• Evolución: tasa de mortalidad al 80 %.

PROBLEMAS DIAGNOSTICOS DE LA APIA

• Evolución rápida, grave y fatal. • Escasos signos y síntomas (incapacidad de inflamar).• Imposibilidad de obtener biopsias.• Escaso rendimiento del lavado broncoalveolar. • Imposibilidad de producir anticuerpos. • Posible confusión con otros hongos filamentosos en el estudio

histopatológico.• Alto costo de los equipos para detectar galactomananos y

glucanos. • Utilidad limitada de la biopsia con aguja fina y LBA con biopsia

transbronquial. • Hemocultivos: habitualmente negativos.

METODOS DE DIAGNOSTICO EMPLEADOS ANTE LA SOSPECHA DE APIA

• TAC torácica de alta resolución.• Cuando es posible LBA y biopsia transbronquial • Cuando es posible biopsia con aguja fina transparietal. • Muestras de sangre 2 veces por semana durante la

neutropenia y buscar 1) galactomanano, técnica de ELISA doble sandwich (Platalia Aspergillus, Sanofi Diagnostics Pasteur, Francia) punto de corte 0,5 ng/mL, sensibilidad 90 %, valor predictivo positivo 80 %, hay reacciones inespecíficas. La profilaxis antifúngica altera su sensibilidad. No es útil en pediatría. 2) detección de ß 1-3 D-glucano (Glucatell, Associates of Capr. Cod.Inc. EE.UU.), punto de corte 80 pg/mL, sensibilidad 64 %, especificidad

> 90 %, valor predictivo positivo 89 % y negativo 73 %, 3) PCR en LBA/no hay métodos estandard.

Aspergilosis invasora agudaTratamientos

• Voriconazol IV. 6mg/Kg/12h 1º día, luego 3 a 4 mg/Kg/12h hasta estar compensado, pasa a vía oral 200mg/12h.

• Anfotericina B- lípidos 3 a 5 mg/Kg/d IV.• Equinocandinas IV. 70 mg. 1º día o 200 mg. 1º

día, luego 50 mg. o 100mg. 30d.• Itraconazol solución oral o IV. 200mg/12h.• Tratamiento quirúrgico de cavidades cercanas a

grandes vasos o con bolas fúngicas

MUCHAS GRACIAS POR LA ATENCION