Atrofia cerebral en esclerosis múltiple

Conceptos prácticos y útiles para el uso diario

Dr. Edgardo Cristiano

•  La atrofia cerebral se inicia en etapas precoces de la EM y

progresa a lo largo de la evolución de la enfermedad

•  La presencia de atrofia global y regional desde el inicio de la

enfermedad ha sido asociada a una mayor riesgo de

progresión de la discapacidad física y cognitiva en el corto/

mediano plazo

Atrofia cerebral en EM

•  Diferentes técnicas automatizadas han sido

diseñadas para medir la atrofia cerebral en los

pacientes.

Atrofia cerebral en EM

SIENA •  Estima el porcentaje de cambio en el volumen cerebral

entre 2 imágenes correspondientes a un mismo sujeto, en diferentes momento en el tiempo Medición longitudinal de la atrofia

SIENAX •  Estima el volumen cerebral total a partir de una única

imagen Medición transversal de la atrofia

VOXEL BASED MORPHOMETRY •  Medición de atrofia cortical y subcortical localizadas

Cómo medir atrofia cerebral

•  Proceso completamente automático •  Segmentación de todo aquello que no es tejido cerebral

(cráneo) •  El cerebelo se incluye dentro del tejido segmentado así

como la porción superior del tronco encefálico •  Tiempo de procesamiento de los datos < 1 minuto

SIENA - BET (Brain Extraction Tool)

•  Antes de que puedan encontrarse diferencias entre las 2 imágenes, las mismas deben ser alineadas

•  Proceso completamente

automático •  Tiempo de procesamiento de

datos < 10 minutos

SIENA - FLIRT (FMRIB´s Linear Image Registration Tool)

•  Determina los límites entre el parénquima cerebral y los espacios que contienen líquido cefalorraquídeo

•  Utiliza FAST (“tissue segmentation”)

SIENA - Estimación de la atrofia

SIENA - Estimación de la atrofia

•  Convierte los datos en porcentaje de cambio de volumen en el parénquima cerebral estimando área y volumen cerebral

•  Error aproximado del 0.2%

BET (Brain extraction results)

•  Estima el volumen cerebral total a partir de una única imagen Medición transversal de la atrofia

/home/fsl/Desktop/_12_06-08

SIENAX - Estimación de la atrofia

Final SIENAX segmentation results (“Whole-brain segmentation”)

Estimated volumes: Tissue Volume Unnormalised-volume Grey 1123828.22 912982.51 White 538042.88 37098.59 Brain 1661871.10 350081.10

Voxel Based Morphometry

Medición de atrofia cortical y subcortical localizadas con técnicas de Voxel Based Morphometry

Conclusiones

•  Actualmente existen técnicas sensibles y precisas para la

medición de atrofia longitudinal, transversal o segmentaria

en pacientes con enfermedad desmielinizante

•  Estas técnicas permiten monitorear la progresión del

proceso degenerativo en diferentes etapas evolutivas de la

enfermedad y el potencial impacto sobre el mismo de las

terapias inmunomoduladoras o inmunosupresoras

Atrofia cerebral en esclerosis múltiple

Rol actual y futuro

Limitaciones de la RM convencional en EM

•  Existe una débil asociación entre los hallazgos en secuencias convencionales de RM y la evolución del status clínico en pacientes con EM •  Relativa falta de especificidad de estas técnicas en:

•  Evaluar sustrato heterogéneo de la enfermedad •  Medir daño fuera de las lesiones focales (SBAN) •  Cuantificar la pérdida de volumen cerebral

Técnicas NO convencionales en EM

Permiten obtener mayor información acerca de los procesos de degeneración axonal y adaptación funcional

•  La atrofia cerebral es un fenómeno precoz en la EM

•  La reducción del volumen cerebral por año es de alrededor:

•  0.5 -1.0% en EM •  0.1 – 0.4% en controles sanos

Atrophy time course in MS2

Atro

phy

Time

Theoretical population atrophy curves Central (ventricle) Whole

brain Very late stages Late

progressive Early

progressive

Relapsing CI

S

1. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 2. Reproduced with permission of SAGE. Simon JH. Mult Scler 2006; 12 (6): 679-687. Copyright © 2006 by SAGE; 3. Fotenos AF et al. Arch Neurol 2008

Atrofia cerebral en EM

1. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 2. Simon JH. Mult Scler 2006; 3. Calabrese M et al. Arch Neurol 2009; 4. Prinster A et al. Mult Scler 2010; 5. Minneboo A et al. JNNP 2008; 6. Losseff NA et al. Brain 1996; 7. Zivadinov R, Bakshi R. J Neuroimaging 2004. Image courtesy of Professor Barkhof, VU University Medical Center, Amsterdam

Atrofia cerebral en EM Diversos estudios han demostrado que la atrofia cerebral: 1. Progresa durante la evolución de la EMRR 2.  Puede ser detectada desde el primer evento desmielinizante

clínico aún cuando el paciente no cumpla criterios de EM

Atrophy of the corpus callosum associated with

transcallosal bands. Series from a patient

presenting with a CIS and a positive MRI from the

CHAMPS trial

–1.4

0.4

0.2

0.0

–0.2

–0.4

–0.6

–0.8

–1.0

–1.2

PBVC

/ y

ear

corr

ecte

d fo

r ba

selin

e N

BV

CISn = 157

RRMSn = 579

SPMSn = 139

PPMSn = 88

NBV, normalised brain volume; PPMS, primary progressive MS. Reproduced with permission. N=963. De Stefano N, Giorgio A, Battaglini M, Rovaris M, Sormani MP, Barkhof F, Korteweg T, Enzinger C, Fazekas F, Calabrese M, Dinacci D, Tedeschi G, Gass A, Montalban X, Rovira A, Thompson A, Comi G, Miller DH, Filippi M. Assessing brain atrophy rates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes. Neurology 2010; 74 (23): 1868-1876

Atrofia cerebral y estadio evolutivo de la EM

Neurología 2010; 25 (7): 430-434

Casos (n= 20)

Controles (n= 30)

p

Sexo femenino 8 17 0.11

Edad media (años) 35 ± 6 34.4 ± 5 0.61

EDSS 1.1 ± 0.5 ----

VCT (x106mm3) 1.60 1.65 0.005

VSG (x106mm3) 0.58 0.67 < 0.001

VSB (x106mm3) 1 1.12 0.03

Atrofia cerebral y su correlación con la discapacidad física

Reproduced from Minneboo A et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 917-923. 1. Minneboo A et al. JNNP 2008; 2. Bermel RA, Bakshi R. Lancet Neurol 2006; 3. Popescu V et al. Poster P336 presented at ECTRIMS 2011

1 R=−0.23 p=0.030

0

−1

−3 SIN progresión de

la discapacidad CON progresión de

la discapacidad % de

cam

bio

en e

l vol

umen

cer

ebra

l / a

ño

−2

Cam

bios

anu

aliz

ados

en

el E

DSS

1

−1

% de cambio en el volumen cerebral / año

0

2

−3 −2 −1 0 1

Variaciones anualizadas en el EDSS según % de cambio en el volumen

cerebral

Tasa de atrofia cerebral en pacientes con y sin progresión de la

discapacidad

−1.3 (IQR −1.7; −0.5)*

−0.8 (IQR −1.3; −0.3)

La atrofia cerebral es un biomarcador que permite cuantificar la progresión de la discapacidad física

Atrofia cerebral y su correlación con la discapacidad física

Worsened

Grey matter fraction at baseline predicts disability accumulation and cognitive decline after 13 years

n = 73 (20 patients with CIS, 34 with RRMS, and 19 with SPMS). All patients started immunomodulatory and / or immunosuppressive treatment (25/73 patients started treatment during the first year of follow-up). Twenty-two patients changed from immunomodulatory to immunosuppressive treatment during the 13-year follow-up. *Multivariate random forest analyses. GM MTR, grey matter magnetisation transfer ratio; OR, odds ratio. Filippi M et al. Neurology 2013

“Grey matter damage is one of the key factors associated with long-term accumulation of disability and cognitive impairment in MS”

EDSS deterioration Cognitive deterioration 52

50

48

46

44

42

40

Stable Worsened

50

45

40

35 Stable

OR (CI) = 0.79 (0.65-0.96)* p=0.01

OR (CI) = 1.50 (0.94-2.39)* p=0.08

Bas

elin

e G

MF

Bas

elin

e av

erag

e G

M M

TR

No evidence of disease activity (NEDA)

Reprinted (adapted) from Drug Des Devel Ther 4, Barten LJ et al. New approaches in the management of multiple sclerosis, 343-366, Copyright (2010), with permission from Dove Medical Press.1. Havrdová E et al. Lancet Neurol 2009; 2. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011

Disease progression

Disability

Brain volume

Relapses

MRI activity

Inflammation

Neurodegeneration

No evidence of disease activity currently defined as:1,2

X  No sustained disability progression

X  No MRI activity (new / enlarging T2 lesions or Gd+ lesions)

X  No relapses

Four measures of disease activity •  Measurement of brain atrophy will play increasing roles in MS research, in the diagnosis and

staging of the disease, and in management of MS treatment1

Reprinted (adapted) from Drug Des Devel Ther 4, Barten LJ et al. New approaches in the management of multiple sclerosis, 343-366, Copyright (2010), with permission from Dove Medical Press. 1. Radü EW et al. Swiss Med Wkly 2013

X  Reducing disease-related brain volume loss

Disease progression

Disability

Brain volume

Relapses

MRI activity

Inflammation

Neurodegeneration

X  No sustained disability progression

X  No MRI activity (new / enlarging T2 lesions or Gd+ lesions)

X  No relapses

Atrofia cerebral en EM

La atrofia cerebral es un biomarcador útil que permite cuantificar el proceso neurodegenerativo presente en la EM y aportar información acerca del probable efecto neuroprotector de los fármacos en los ensayos clínicos

1. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009; 2. Simon JH. Mult Scler 2006; 3. Calabrese M et al. Arch Neurol 2009; 4. Prinster A et al. Mult Scler 2010; 5. Minneboo A et al. JNNP 2008; 6. Losseff NA et al. Brain 1996; 7. Zivadinov R, Bakshi R. J Neuroimaging 2004. Image courtesy of Professor Barkhof, VU University Medical Center, Amsterdam

Medición de la atrofia cerebral en EM

www.esclerosismultiple.org

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Muchas gracias