AVANCES EN TUMORES AVANCES EN TUMORES GINECOLÓGICOSGINECOLÓGICOS

CÁNCER DE CÉRVIXCÁNCER DE CÉRVIXMª Teresa Muñoz Migueláñez

Oncología Radioterápica

27 Abril 2012

GENERALIDADES

Epidemiología: Cáncer ginecológico más común. Más frecuente en países en vías de desarrollo. 3ª causa de muerte por cáncer en ♀ en el

mundo. Su incidencia ha disminuido un 75% durante las

pasadas 3 décadas con el test de Papanicolau. Factores de riesgo:

Vida sexual temprana. Promiscuidad. Multiparidad. Tabaco, ACO, inmunodepresión. HPV.

HPV

16 y 18 70 % de los cánceres de cérvix Con la introducción de las vacunas

profilácticas, la incidencia disminuirá: 2 vacunas aprobadas por la FDA (♀ entre 9 – 26

años): Cervarix® (GlaxoSmithKline): HPV 16 y 18 Gardasil® (Merck): HPV 6, 11, 16 y 18

PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults): Los ensayos de las vacunas se centran en el CIN 2 +.

En éste describen la eficacia contra el CIN 3 + y en adenocarcinoma in situ.

Parece que la vacuna tiene potencial para reducir la incidencia del cáncer en adolescentes (mejor entre 15 – 17) (1)(1) Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial; G; HPV PATRICIA Study Group. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):89-99. Epub 2011 Nov 8.

HPV Analizan 1010 pacientes

tratadas entre 1993 y 2000 25 genotipos de HPV, los 8

más frecuentes pertenecen a dos especies de alto riesgo: Alpha – 7 (HPV 18, 39, 45) Alpha – 9 (HPV 16, 31, 33, 52, 58)

Tres grupos de riesgo, independientes de los factores pronósticos establecidos: Alto: Alpha – 7 Intermedio: Alpha – 7 y Alpha – 9 Bajo: El resto

HPV 18, menos apoptosis y quizás por eso > radiorresistencia

TRATAMIENTO Estadio IA:

IA1: Conización o HT simple. IA2: HT radical. Alternativa: BT (LDR: 65-75 Gy o HDR: 7 Gy x 5-6fx)

Estadio IB1: HT radical con linfadenectomía. RT radical (RTE + BT). Cirugía + RT.

Estadio IB2 – IVA: QTRT estándar.

Estadio IVB: QT basada en los platinos.

RADIOTERAPIA

Indicada en el 60% de las pacientes con cáncer de cérvix

Complementaria a la cirugía o como tratamiento radical (generalmente asociada a QT con platinos)

RADIOTERAPIA EXTERNA Adyuvante Definitiva

QUIMIOTERAPIA QTRT Adyuvante “consolidativa” Neoadyuvante

BRAQUITERAPIA HDR

RADIOTERAPIA ADYUVANTE

Indicaciones:

Riesgo intermedio: Invasión espacio linfovascular Afectación profunda del estroma ( >1/3) T ≥ 4cm. Margen < 3 mm

Riesgo alto: Margen quirúrgico positivo. Ganglios positivos ( ≥2 ). Enfermedad descubierta casualmente en HT simple. Afectación del parametrio.

RADIOTERAPIA ADYUVANTE

Dosis: Fraccionamiento de 1,8 – 2 Gy /fx hasta 45 – 50,4

Gy Enfermedad macroscópica residual ó N+ 54 –

60Gy IMRT:

Dada la complejidad anatómica de la pelvis cada vez se usa más.

Permite escalar la dosis en el tumor y los ganglios afectos disminuyendo la dosis que reciben los órganos de riesgo menos efectos secundarios:menos efectos secundarios: Hematológicos (2): < dosis a crestas ilíacas < toxicidad sobre

todo si QT Gastrointestinales (3): < toxicidad crónica

(2) Brixey CJ, Roeske JC, Lujan AE, Yamada SD, Rotmensch J, Mundt AJ. Impact of intensity-modulated radiotherapy on acute hematologic toxicity in women with gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Dec 1;54(5):1388-

96.

(3) Mundt AJ, Mell LK, Roeske JC. Preliminary analysis of chronic gastrointestinal toxicity in gynecology patients treated with intensity-modulated whole pelvic radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Aug 1;56(5):1354-60.

RTOG 0418 ESTUDIO FASE II DE LA IMRT PÉLVICA +/- QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES

CON CÁNCER DE ENDOMETRIO O CÉRVIX OPERADAS

PTV (Volumen de tratamiento planificado) recibirá 50,4 Gy en 28 fx diarias de 1,8 Gy/fx, 5 días a la semana en 5,5 semanas: Atlas RTOG: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html

Interrupciones > 5 días seguidos se considerarán una violación mayor del protocolo

Si se para la QT, la RT continua y luego no se reinicia la QT.

La QT se para cuando finaliza la RT Si se da un boost con BT de HDR a la vagina:

6 Gy x 1 – 2 fx

DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES DE TRATAMIENTO

RADIOTERAPIA DEFINITIVA

Indicaciones: FIGO IIB – IVA Normalmente se la prefiere a la cirugía en FIGO IB –

IIA También en IA –IB1:

Principalmente si la cirugía está contraindicada

Dosis: RTE:

45 Gy a toda la pelvis a 1,8 Gy/fx Cérvix y parametrios hasta 50,4 – 60 Gy

BT: FIGO IB – IIA: 5 fx de 5,5 Gy/fx. DT: 79 Gy FIGO IIB – IVA: 5 fx de 6 Gy ó 4 fx de 7 Gy. DT: 84

GUÍAS DE DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES DE TRATAMIENTO

GUÍA DE DELIMITACIÓN DE VOLÚMENES DE TRATAMIENTO

Mientras no podamos tener una determinación diaria de la movilidad de los tejidos blandos durante el tratamiento, necesitaremos márgenes de 1,5 – 2 cms al CTV (a pesar de los OR y la toxicidad). Márgenes de 0,7 cms a los vasos pélvicos.

RADIOTERAPIA DEFINITIVA

En Japón en estadíos iniciales: 20 Gy de RTE seguido de BT (DT: 70

Gy). Puede que la BT HDR tenga un papel

importante en estos casos y compense una menor dosis de RTE.

Son necesarios más estudios.

No existe una estandarización en el fraccionamiento .

Quizás, estando en la era de la QTRT, podamos modificar la dosis basándonos en la respuesta y la mejor conformación de los tratamientos con la imagen 3D, y obtengamos las mismas curaciones con una menor toxicidad

QUIMIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA

Mientras que el pronóstico del cáncer de cérvix en estadios iniciales es bueno (supervivencia a los 5 años: 80 – 90%), en los estadios avanzados es pobre, lo que sugiere la necesidad de tratamientos adicionales.

Desde que en 1999 se publicaron 5 estudios prospectivos aleatorizados que demostraron un incremento del control local (10 15%) con una reducción del riesgo de muerte (30 50%)

cuando se añadía QT, el tratamiento estándar es la RT acompañada de QT basada en los platinos.

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

Diversos regímenes: Cisplatino, Cisplatino y 5-FU, Carboplatino y

taxol, Gemcitabina y Cisplatino…

Estándar: Cisplatino semanal a 40 mg/m2, durante 6

semanas

Pero la dosis y el esquema óptimo del cisplatino no ha sido establecido.

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

•104 pacientes E IIB- IVA•Cisplatino semanal (40 mg/ m2, 6 ciclos) vs Cisplatino trisemanal (75 mg/m2, 3 ciclos) •RTE (50 Gy a la pelvis, 55-60 Gy al tumor) y BT LDR (hasta >75 – 80 Gy)•Bien toleradas. Neutropenia G3 y G4 más frecuente en el semanal y supervivencia supervivencia global a 5 años > en el trisemanal 88,7% vs 66,5%global a 5 años > en el trisemanal 88,7% vs 66,5%•Puede que el trisemanal sea una buena opción para el tratamiento QTRT en el CCLA•Son necesarios más estudios, este se hizo para ver la adhesión al tratamiento y necesitan más tiempo para poder valorarlo bien

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE “CONSOLIDATIVA”

El 35% de los pacientes progresan a la QTRT (4)

La QT de consolidación tras la QTRT puede ser beneficiosa para intentar erradicar las micrometástasis no detectadas

(4 ) Metaanálisis JCO 2008 con 18 estudios aleatorizados

•515 pacientes con CC IIB – IVA:

•QTRT estándar con CDDP vs•QTRT con CDDP y Gemcitabina CDDP + Gemcitabina

•Gemcitabina :

•Acción sinérgica con CDDP y RT.•Parece que al añadirla al tratamiento QTRT existe una mejoría en la supervivencia (74,4% vs 65% a los 3 años) con un aumento de la toxicidad aceptable (sobre todo intestinal G4 2.3 % vs 0%).

•La magnitud de la mejoría en supervivencia es similar a la que se obtiene al añadir QT a la RT

•Los pocos fallos locales y a distancia puede que se asocien a la acción de la gemcitabina ya que recientes metaanálisis sin adyuvancia lo demostraban. Dados los pocos estudios que hay con QT de consolidación no podemos decir que parte se deba a la adyuvancia

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

Parece que podría ser buena por: Efecto sobre la enfermedad micrometastásica. Efecto reductor (debulking) mejorando el resultado

de la cirugía posterior. Menor toxicidad.

Metaanálisis Cochrane 2009: Valora QT Cx vs Cx . > 900 ♀ Aunque existe una tendencia a mejorar la

supervivencia global en el cáncer de cérvix con estadíos iniciales o LA, todavía no está claro si la QT ofrece una mejoría sobre la cirugía sola no se puede recomendar fuera de ensayos clínicos.

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

Actualmente está abierto el ensayo fase III de la EORTC 55994:

Investiga el papel de la QT neoadyuvante seguida de la histerectomía radical + linfadenectomía vs el tratramiento con QTRT en el cáncer de cérvix estadío IB2, IIA>4cm y IIB (estadío temprano /intermedio).

Con más de 500 pacientes, sus resultados se esperan con interés.

BRAQUITERAPIA

BRAQUITERAPIA

Del griego brachys: “corto”, “cerca” o “cerca de”

Tratamiento de lesiones por medio de fuentes radiactivas encapsuladas que se colocan en el seno de los tejidos o en estrecho contacto con ellos, para tratar el área de interés.

Permite dar una alta dosis (al menos equivalente a la que administra la RTE sobre la pelvis en 5 – 6 sems ) a la lesión limitando la dosis a los tejidos sanos Menos efectos secundarios.Menos efectos secundarios.

BRAQUITERAPIA

Tipos:

Según la técnica empleada: Intracavitaria. Superficial. Intersticial.

Según la tasa de dosis: Unidades de alta tasa de dosis : >12 Gy/h. Unidades de media tasa de dosis: 2 – 12 Gy/h. Unidades de baja tasa de dosis: 0,4 – 2 Gy/h.

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MUPITMUPIT CilindroCilindro

BRAQUITERAPIA

El cáncer de cérvix tradicionalmente se ha tratado con la braquiterapia de baja tasa (LDR). Experiencia de más de un siglo.

La braquiterapia de alta tasa (HDR) fue aplicada por 1ª vez por Henske y O´Connell a ppios de los 60s. Experiencia de ~ 40 años, sobre todo en Europa y Asia, en EEUU ha encontrado mucha resistencia por su potencial toxicidad.

BRAQUITERAPIA DE ALTA TASA (HDR)

Mejora en la optimización de la dosis y en el confort de las pacientes: Aunque se administran más sesiones, duran 5 -

15´ y el implante puede retirarse a las pocas horas tto ambulatorio (casi siempre).

No se considera el estándar, pero cada vez hay más centros que disponen de esta técnica: En EEUU su uso aumentó entre 1992 -1994 un

9% y entre 1996 y 1999 un 16% (Eifel et al. 2004)

Resultados con controles locales prometedores y menor toxicidad.

BRAQUITERAPIA DE ALTA TASA (HDR) No existe un fraccionamiento estándar. La dosis por fx se recomienda entre 4 – 7 Gy,

según la exploración y la RM al dx ( < 7,5 Gy) El nº fx total se recomienda de 3 a 6:

Habitualmente 4 – 5, salvo que se utilice con intención preoperatoria y entonces se administran de 2 a 3.

Tendencia a planificar por RM:• Problema con aplicador (> grosor implantes con

anestesia o sedación) Existen unas claras recomendaciones del

GEC-ESTRO para delimitar volúmenes de BT ginecológica mediante RM

RECOMENDACIONES DE LA GEC – ESTRO

CONTORNEO DE VOLÚMENES

Si se utiliza la RM (GEC-ESTRO):

GTVD: Tumor visible al dx. GTVB1,B2...: Tumor visible en cada aplicación. HR-CTV: Volumen Blanco Clínico de Alto Riesgo

(GTVB + cérvix + zonas grises residuales + zonas afectación por exploración)

IR-CTV: Volumen Blanco Clínico de Riesgo Intermedio: HR-CTV + 5 - 15mm ( Márgenes típicos: 1,5 cm craneal, 1 cm caudal y lateral y 0.5 cm AP)

Es complejo definir las zonas grises en parametrio y la extensión vaginal tras RTE > discordancia

EL TIEMPO ES MUY IMPORTANTE

En el cáncer de cérvix localmente avanzado cada día que se excede el tratamiento de 55 días disminuye la supervivencia un 0,6% /día (5)

(5) Petereit DG, Sarkaria Jn, Chappell R, et al. The adverse effect of treatment prolongation in cervical carrcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32:1301)

La RTE se usa para:

Reducir los tumores tipo bulky para que puedan ser abarcados con la HDR.

Mejorar la geometría del tumor. Esterilizar la enfermedad en los parametrios y en

la áreas ganglionares.

La dosis varía de una institución a otra

Estadios iniciales

Estadios avanzados

The American Brachytherapy Society Recommendations for the High Dose Brachytherapy for carcinoma of the cervix. 2000

La ABS recomienda 45 – 50 Gy a la pelvis con RTE y una dosis adicional de 30 Gy en 5 fracciones de

HDR

BRAQUITERAPIA DE ALTA TASA (HDR)

Si la anatomía es favorable (tumores pequeños): Comenzar a las 2 sem de haber iniciado la RTE

pélvica a 1 fx/sem seguida de 4 días de RTE.

Si la anatomía es desfavorable (Tumores bulky): Es necesario retrasar la HDR:

Reducción tumoral y/o de la afectación parametrial Abarcar con más seguridad el resto tumoral.

Canalización OCE del cérvix más sencilla. Empezar después de la 4ª sem con 2 Fx/sem Braquiterapia Intersticial

Máximo ~ 8 sems (~56 días) Integrar HDR y RTE

Washington University Medical Center

BRAQUITERAPIA CERVICAL ADAPTATIVA

BRAQUITERAPIA CERVICAL ADAPTATIVA

Se tiende a activar la fuente desde el cérvix hasta el fundus uterino. Este lo tolera bien pero sin embargo el intestino y el colon sigmoide pueden ser puestos en riesgo de forma innecesaria.

Son varios los estudios que demuestran una reducción importante del tumor del cérvix durante el tratamiento.

Si son buenos respondedores es razonable considerar la reducción del volumen BT con una braquiterapia cervical adaptativa (ACB) menor toxicidad tardía.

EMBRACE

La Braquiterapia Adaptativa Guiada por Imagen (IGABT) en el cáncer de cérvix, usando principalmente la RM, está reemplazando al 2D. Esto supone una mejoría en los HDV con un elevado control local con menos morbilidad asociada al tratamiento.

El EMBRACE (IntErnational study on MRI-guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer) es un estudio multicéntrico prospectivo abierto en 2008 que pretende introducir la BT basada en RM.

EMBRACE

156 pacientes con CC FIGO IB-IVA. EBRT (45 – 50,4 Gy) +/- CDDP + 4 fx de 7 Gy de BT HDR. D2cc: recto y sigma: 70 – 75 Gy y vejiga: 90 Gy

Control local a los 3 años: IB/IIB: 95 -100% y III/IV: 85 -90%

Reducción del la recurrencia pélvica en un 65 -70% y en la morbilidad El mayor control local parece tener impacto en la SCE y SG

CONCLUSIONES

HPV: Los distintos genotipos pueden plantear distintos

pronósticos para las pacientes dx de CC: Especie Alpha – 7 (18) más radiorresistente que Alpha – 9

(16)

Avances en la planificación del tratamiento IMRT Permite una mayor dosis con una menor toxicidad

La braquiterapia tiene un papel importante en este tipo de tumores y la HDR cada vez se usa más Braquiterapia Adaptativa Guiada por Imagen (EMBRACE)

Integración de la QT en los tratamientos con mejoría de los resultados.

MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN