Biología Molecular del Cáncer

7°B

Bueno Díaz Joel IsaíGómez Contreras Diana Edith

Pérez Su Jaime AdriánSalomón Padilla Lizbeth Alejandra

Desarrollo del Cáncer

• Homeostasis de los tejidos

• Anomalías Fenotípicas

• Proliferación Celular– Oncogenes– Genes de supresión

tumoral

• Muerte celular– Genes apoptóticos– Genes antiapoptóticos

• Pérdida de diferenciación

• Mayor movilidad

• Menor sensibilidad a fármacos

• Desregulación del ciclo celular

Oncogenes

• Contribuyen a la transformación maligna

• Señales positivas de crecimiento– Factores de crecimiento anormalmente activados– Moléculas transmisoras de señales intracelulares– Factores nucleares de la transcripción

• Favorecen la progresión del ciclo celular

Genes de Supresión Tumoral

pRb

p53

Inhibe progresión de la fase G1 a la S

• Inhibe complejos ciclina/cdk

• Detiene la célula en G1

• Apoptosis por daño en DNA

• Mutación más frecuente en cánceres humanos

• Cualquier inhibidor de cdk

• Mutación sola en estos genes NO causa malignización

Importancia del p53

Apoptosis

• Muerte celular– Programada– Dependiente de energía

• Muy importante en el desarrollo y homeostasis de los tejidos– SNC– Linfoide

Apoptosis

• Morfológico

• Bioquímico

• Condensación y fragmentación del núcleo• ↓ tamaño celular• Desorganización de membrana celular• Desorganización de organelos

• Fragmentación del DNA

Apoptosis

Apoptosis

• La pérdida de señales apoptóticas podría ser una mutación crítica para la cancerogénesis

• Modelo de cancerogénesis1. Mutación en gen que promueva proliferación2. Mutación bloquea respuesta de muerte celular3. Mutaciones dan fenotipo característico al tumor

Patogénesis de la Metástasis Cancerosa

1. Nutrientes aportados del microentorno

3. Angiogénesis

5. Inhibe expresión de células cohesivas

7. Separación y embolización de células tumorales

Patogénesis de la Metástasis Cancerosa

1. Adhesión a lechos capilares

3. Invasión al parénquima

5. Proliferación en el parénquima

7. Evitar la destrucción

9. Formar una nueva red vascular

Crecimiento inicial de las Neoplasias y Angiogénesis

• Antes de la neovascularización se observan cambios en los tejidos adyacentes– Hiperemia

• Neovascularización inicial– Periferia del tumor– Necrosis central en tumores de rápido

crecimiento

• Vasos > 30μm circulación de células tumorales

• CA in situ– Membrana basal– Carecen de vascularización– No metástasis

• Inductores de angiogénesis

• FGF• VEGF• VPF• Angiogenina• Angiotropina• EGF• Fibrina• Nicotinamida• PD-ECGF• TGF-α• TGF-β• TNF-α

Angiogénesis

Proliferación Migración Penetrar en el estroma

Expansión de brotes capilares

morfogénesisCapilar

• Depende del equilibrio entre los factores que estimulan el crecimiento y quienes lo inhiben– Tejidos normales inhibición– Neoplasias estimula

• Oncogenes ras promueven la actividad de VEGF– Neoplasias benignas poco vascularizadas,

crecen despacio– Tumores malignos muy vascularizados, crecen

rápido

¿Angiogénesis = Metástasis?

• Tumores humanos son heterogéneos

• Proceso de metástasis es secuencial

• Angiogénesis es NECESARIA, mas NO SUFICIENTE

• Tumores en desarrollo usurpan mecanismos homeostáticos en beneficio propio

Invasión de Células Tumorales

• Detención de émbolos

• Infiltración en el parénquima

• Inicia el crecimiento

Mecanismo de invasión

1. Presión mecánica

5. Motilidad

• Rápida multiplicación• Infiltración

• Menor cohesión• Cadherina E• Mutaciones gen cadherina E• Elementos citoesqueléticos• Factores de automovilidad

• Adhesión preferente a colágeno IV• Enzimas• Degradan MEC• Relación con capacidad

metastásica

1. Destrucción de Tejidos

Metástasis Linfática

• Origen

• Comunicaciones venolinfáticas

• Depende

• GLR

Carcinoma → linfatico

Mesenquimatoso → circulatorio

• Lugar del tumor primario• Drenaje linfático• Émbolos atrapados en 1° ganglio• Metástasis con salto

• Aumentar de tamaño• Barrera temporal• CA colorrectal ☺• CA mama• Melanoma grosor intermedio ☺

Metástasis Hematógenas

• Penetración en vasos sanguíneos• Supervivencia de células tumorales• Detención y adhesión• Invasión de la pared

• Extravasación al tejido• Multiplicación• Crecimiento de vasculatura• Crecimiento del tumor

Metástasis Hematógenas

• Agregados tumorales

• Células son eliminadas

• Mayor coagulabilidad

• Duración clínica• Tamaño• Zonas necróticas

Forman agregados

↑ niveles de tromboplastina

Actividad de procoagulante-A

Forman coagulos de fibrina

Mayor formación de metástasis

Anticoagulantes

Óxido Nítrico y Metástasis Hematógenas

• Regula la vasodilatación

• Regula agregación plaquetaria

• Mediador citotóxico

• Se asocia con apoptosis de células tumorales

• Detención de células tumorales en capilares

Detención, adhesión y extravasación de las células tumorales

Desgaste del endotelio

Atrapamiento mecánico

Tejidos dañados

– Expone membrana basal– Se adhieren cel tumorales,

plaquetas, linfocitos

• Adhesión

– Selectina E– CHOs tipo mucina– MEC: fibronectina,

laminina, trombospondina

• Extravasación

– Destruye vasos circundantes

– Atraviesa membrana basal– Sigue leucocitos migratorios– Respuesta a factores

específicos de tejido

Crecimiento

• Interacción con tejidos del huésped

• Formación de metástasis en sitios específicos– Hueso >> carcinoma prostático

• Inhibidores específicos de tejidos– Mamastina, anfirregulina

• Factores de crecimiento propios del huésped influyen en proliferación– CA colon >> TGF-α, HGF

Metástasis Latentes

• Reaparición de la enfermedad muchos años después de un tratamiento exitoso

• Mecanismos

• Permanecen en fase G0

• Implantación en tejido conectivo• Cápsula

• Equilibrio division/muerte• Células normales en órganos ectópicos• Deficiente neovascularización

Heterogeneidad de los Tumores

• Neoplasias biológicamente heterogéneas

• Proceso metastásico altamente selectivo

• Mayoría de CA proceden de una única célula

• Diversidad se debe a inestabilidad genética

• Progresión neoplásica

• No todas las células de un tumor primario se diseminan

• Más metastásica, mayor difersificación fenotípica

Heterogeneidad de los Tumores

Regulación de la metástasis por el entorno del órgano

• Paget

• Ewing

• Actualmente

• 1889• Autopsias de CA mama• Teoría de la semilla y la tierra

• 1929• Estructura anatómica del sistema vascular

• Selectivo• Favorece crecimiento de subpoblaciones• Depende de interacciones CA/huesped

Modulación de la angiogénesis por el microentorno

• bFGF

• IL-8

• IFN

• Favorece crecimiento de cel endotelial• CHCR en riñón• CHCR en subdermis

• Induce neovascularización• Relación con capacidad metastásica de melanoma• Melanoma con queratinocitos• Melanoma con hepatocitos

• Inhibe angiogénesis• Regresión de hemangiomas malignos y sarcoma

de Kaposi• Inhibe expresión de bFGF

Modulación del fenotipo invasivo de las células metastásicas por el entorno

• CCH en riñón, colon o hígado

• CCH en subepidermis

• Metástasis• Forma activa de colagenasa IV• Doble cantidad de colagenasa IV• Fibroblastos no producen INF-β

• Pseudocápsula• No metástasis• Forma latente de colagenasa IV• menor cantidad de colagenasa IV• Fibroblastos producen INF-β

Inmunidad del Huésped y Metástasis Cancerosas

• Antigenicidad

• Linfocitos

• Metástasis evaden vigilancia inmune

• Importantes para inmunoterapia de metástasis– Antigenicidad del tumor– Capacidad del huésped para organizar una respuesta

inmune

Modulación de la respuesta de las Metástasis a la Quimioterapia por el microentorno

• Gen mdr

• Gen P-gp

• El entorno influye en la expresión de estos genes

Predicción del potencial metastásico de la neoplasia

• Formación de metástasis requiere completar todas las etapas

• Hibridación colorimétrica in situ (ISH)– Crecimiento (EGFR)– Angiogénesis (bFGF, IL-8)– Invasión (colagenasa IV)– Adhesión (cadherina E, CEA)– Resistencia a fármacos (mdr-1)