Biología Molecular del Cáncer
7°B
Bueno Díaz Joel IsaíGómez Contreras Diana Edith
Pérez Su Jaime AdriánSalomón Padilla Lizbeth Alejandra
Desarrollo del Cáncer
• Homeostasis de los tejidos
• Anomalías Fenotípicas
• Proliferación Celular– Oncogenes– Genes de supresión
tumoral
• Muerte celular– Genes apoptóticos– Genes antiapoptóticos
• Pérdida de diferenciación
• Mayor movilidad
• Menor sensibilidad a fármacos
• Desregulación del ciclo celular
Oncogenes
• Contribuyen a la transformación maligna
• Señales positivas de crecimiento– Factores de crecimiento anormalmente activados– Moléculas transmisoras de señales intracelulares– Factores nucleares de la transcripción
• Favorecen la progresión del ciclo celular
Genes de Supresión Tumoral
pRb
p53
Inhibe progresión de la fase G1 a la S
• Inhibe complejos ciclina/cdk
• Detiene la célula en G1
• Apoptosis por daño en DNA
• Mutación más frecuente en cánceres humanos
• Cualquier inhibidor de cdk
• Mutación sola en estos genes NO causa malignización
Apoptosis
• Muerte celular– Programada– Dependiente de energía
• Muy importante en el desarrollo y homeostasis de los tejidos– SNC– Linfoide
Apoptosis
• Morfológico
• Bioquímico
• Condensación y fragmentación del núcleo• ↓ tamaño celular• Desorganización de membrana celular• Desorganización de organelos
• Fragmentación del DNA
Apoptosis
• La pérdida de señales apoptóticas podría ser una mutación crítica para la cancerogénesis
• Modelo de cancerogénesis1. Mutación en gen que promueva proliferación2. Mutación bloquea respuesta de muerte celular3. Mutaciones dan fenotipo característico al tumor
Patogénesis de la Metástasis Cancerosa
1. Nutrientes aportados del microentorno
3. Angiogénesis
5. Inhibe expresión de células cohesivas
7. Separación y embolización de células tumorales
Patogénesis de la Metástasis Cancerosa
1. Adhesión a lechos capilares
3. Invasión al parénquima
5. Proliferación en el parénquima
7. Evitar la destrucción
9. Formar una nueva red vascular
Crecimiento inicial de las Neoplasias y Angiogénesis
• Antes de la neovascularización se observan cambios en los tejidos adyacentes– Hiperemia
• Neovascularización inicial– Periferia del tumor– Necrosis central en tumores de rápido
crecimiento
• Vasos > 30μm circulación de células tumorales
• CA in situ– Membrana basal– Carecen de vascularización– No metástasis
• Inductores de angiogénesis
• FGF• VEGF• VPF• Angiogenina• Angiotropina• EGF• Fibrina• Nicotinamida• PD-ECGF• TGF-α• TGF-β• TNF-α
Angiogénesis
Proliferación Migración Penetrar en el estroma
Expansión de brotes capilares
morfogénesisCapilar
• Depende del equilibrio entre los factores que estimulan el crecimiento y quienes lo inhiben– Tejidos normales inhibición– Neoplasias estimula
• Oncogenes ras promueven la actividad de VEGF– Neoplasias benignas poco vascularizadas,
crecen despacio– Tumores malignos muy vascularizados, crecen
rápido
¿Angiogénesis = Metástasis?
• Tumores humanos son heterogéneos
• Proceso de metástasis es secuencial
• Angiogénesis es NECESARIA, mas NO SUFICIENTE
• Tumores en desarrollo usurpan mecanismos homeostáticos en beneficio propio
Invasión de Células Tumorales
• Detención de émbolos
• Infiltración en el parénquima
• Inicia el crecimiento
Mecanismo de invasión
1. Presión mecánica
5. Motilidad
• Rápida multiplicación• Infiltración
• Menor cohesión• Cadherina E• Mutaciones gen cadherina E• Elementos citoesqueléticos• Factores de automovilidad
• Adhesión preferente a colágeno IV• Enzimas• Degradan MEC• Relación con capacidad
metastásica
1. Destrucción de Tejidos
Metástasis Linfática
• Origen
• Comunicaciones venolinfáticas
• Depende
• GLR
Carcinoma → linfatico
Mesenquimatoso → circulatorio
• Lugar del tumor primario• Drenaje linfático• Émbolos atrapados en 1° ganglio• Metástasis con salto
• Aumentar de tamaño• Barrera temporal• CA colorrectal ☺• CA mama• Melanoma grosor intermedio ☺
Metástasis Hematógenas
• Penetración en vasos sanguíneos• Supervivencia de células tumorales• Detención y adhesión• Invasión de la pared
• Extravasación al tejido• Multiplicación• Crecimiento de vasculatura• Crecimiento del tumor
Metástasis Hematógenas
• Agregados tumorales
• Células son eliminadas
• Mayor coagulabilidad
• Duración clínica• Tamaño• Zonas necróticas
Forman agregados
↑ niveles de tromboplastina
Actividad de procoagulante-A
Forman coagulos de fibrina
Mayor formación de metástasis
Anticoagulantes
Óxido Nítrico y Metástasis Hematógenas
• Regula la vasodilatación
• Regula agregación plaquetaria
• Mediador citotóxico
• Se asocia con apoptosis de células tumorales
• Detención de células tumorales en capilares
Detención, adhesión y extravasación de las células tumorales
Desgaste del endotelio
Atrapamiento mecánico
Tejidos dañados
– Expone membrana basal– Se adhieren cel tumorales,
plaquetas, linfocitos
• Adhesión
– Selectina E– CHOs tipo mucina– MEC: fibronectina,
laminina, trombospondina
• Extravasación
– Destruye vasos circundantes
– Atraviesa membrana basal– Sigue leucocitos migratorios– Respuesta a factores
específicos de tejido
Crecimiento
• Interacción con tejidos del huésped
• Formación de metástasis en sitios específicos– Hueso >> carcinoma prostático
• Inhibidores específicos de tejidos– Mamastina, anfirregulina
• Factores de crecimiento propios del huésped influyen en proliferación– CA colon >> TGF-α, HGF
Metástasis Latentes
• Reaparición de la enfermedad muchos años después de un tratamiento exitoso
• Mecanismos
• Permanecen en fase G0
• Implantación en tejido conectivo• Cápsula
• Equilibrio division/muerte• Células normales en órganos ectópicos• Deficiente neovascularización
Heterogeneidad de los Tumores
• Neoplasias biológicamente heterogéneas
• Proceso metastásico altamente selectivo
• Mayoría de CA proceden de una única célula
• Diversidad se debe a inestabilidad genética
• Progresión neoplásica
• No todas las células de un tumor primario se diseminan
• Más metastásica, mayor difersificación fenotípica
Regulación de la metástasis por el entorno del órgano
• Paget
• Ewing
• Actualmente
• 1889• Autopsias de CA mama• Teoría de la semilla y la tierra
• 1929• Estructura anatómica del sistema vascular
• Selectivo• Favorece crecimiento de subpoblaciones• Depende de interacciones CA/huesped
Modulación de la angiogénesis por el microentorno
• bFGF
• IL-8
• IFN
• Favorece crecimiento de cel endotelial• CHCR en riñón• CHCR en subdermis
• Induce neovascularización• Relación con capacidad metastásica de melanoma• Melanoma con queratinocitos• Melanoma con hepatocitos
• Inhibe angiogénesis• Regresión de hemangiomas malignos y sarcoma
de Kaposi• Inhibe expresión de bFGF
Modulación del fenotipo invasivo de las células metastásicas por el entorno
• CCH en riñón, colon o hígado
• CCH en subepidermis
• Metástasis• Forma activa de colagenasa IV• Doble cantidad de colagenasa IV• Fibroblastos no producen INF-β
• Pseudocápsula• No metástasis• Forma latente de colagenasa IV• menor cantidad de colagenasa IV• Fibroblastos producen INF-β
Inmunidad del Huésped y Metástasis Cancerosas
• Antigenicidad
• Linfocitos
• Metástasis evaden vigilancia inmune
• Importantes para inmunoterapia de metástasis– Antigenicidad del tumor– Capacidad del huésped para organizar una respuesta
inmune
Modulación de la respuesta de las Metástasis a la Quimioterapia por el microentorno
• Gen mdr
• Gen P-gp
• El entorno influye en la expresión de estos genes