Bqca. Graciela Fernndez de la Puente JTP Ctedra de Toxicologa y Qca Legal FCEQyN

Estudia los procesos LADME en situacin de intoxicacin Liberacin de la forma farmacutica Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

LADME

*Liberacin

*Absorcin

*Distribucin

*Metabolismo

*Excrecin

I.V.I.M.S.C.I.D.

Intravascular *intraarterial *intravenosa Inhalatoria * alveolos * tracto superior

sublingual Mucosa vaginal nasal ocular Intraperitoneal ( sustancias hidrosolubles) Rectal * inferior * superior Intramuscular Subcutanea OralPercutaneaVas de entrada de xenobiticos ordenadas segn la velocidad de absorcin y distribucin

ADMINISTRACION ORALABSORCION

SUBLINGUAL

GASTRICA

INTESTINAL

COLONICA

RECTAL

ADMINISTRACION ORALABSORCION

SUBLINGUALORGANOSDIANAHIGADO

ADMINISTRACION ORALABSORCION

GASTRICAORGANOSDIANAHIGADO pH Comida ClH

ADMINISTRACION ORALABSORCION

INTESTINALORGANOSDIANAHIGADO

ADMINISTRACION ORALABSORCION

RECTALORGANOSDIANAHIGADO?

Toxicocintica

Exposicin

Vas de exposicin

Fenmenos de la exposicin

Absorcin

Propiedades fisicoqumicas de los xenobiticos

Grado de ionizacin

Coeficiente de particin

pKa

Tamao

Lipofilicidad

Solubilidad

Mecanismos de transporte

Pasivo

Activo

Filtracin

Endocitocis

Exposicin

Manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos.Vas: inhalatoria, cutnea, digestiva, placentaria, leche materna y parenteral.

AbsorcinEstudia el paso de los txicos a travs de las membranas biolgicas hasta llegar a la circulacin.Absorcin respiratoria: Rpida y completaFactores: gran tamao de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).

Principios de toxicidad por va respiratoria (cont.)Suelen ser muy agudas y graves.Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y metabolizacin no son eficaces.No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorcin.La toxicidad depender : frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

Absorcin cutneaTxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicacin aguda:OrganofosforadosAnilinasDerivados halogenados de los hidrocarburos.Derivados nitrados del bencenoSales de talio

Absorcin gastrointestinalRuta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.Diversos compartimentos con particulares caractersticas histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas. El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado.Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m2).

Velocidad de absorcin en el I.DVelocidad de evacuacin gstrica.Peristaltismo intestinal.Concentracin, rapidez de disolucin, coeficiente de particin (liposolubilidad).Presencia de alimentos.

Factores fsico - qumicospH del mediopK de la droga

Absorcin

Es el ingreso del xenobitico en la sangre, atravesando las distintas barreras biolgicas.

Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el paso:Pequeo radio atmico o molecular.Alto coeficiente de particin lpido/agua de la forma no ionizada.Paso de la forma no ionizada.

Grado de ionizacin

Ecuacin de Henderson Hasselbach

NI/I = 10 pKa-PH (para cidos)

NI/I = 10 PH- pKa (para bases)

Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

PH

cido benzoico

% no inoizado

Anilina

% no ionizado

1

2

3

4

5

6

7

99,9

99

90

50

10

1

0,1

0,1

1

10

50

90

99

Liposolubilidad

Depende del coeficiente de particin (lpido/agua)K=B/A

B= x(mg)/ml= C en cloroformoA= x(mg)/ml = C en agua

Tamao y forma de la molcula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIN (cont.)

> dificultad

< dificultad

Molculas esfricas

> facilidad

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidroflicas:

y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

-OH; -COOH; -NH2

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipoflicas (hidrofbicas):

Extensin del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromtico y naftiloligados a las cadenas alifticas y aromticas.

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIN (cont.)

TRANSPORTE PASIVO

CARACTERISTICAS:A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN.SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LPIDOS.SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIN.SUSTANCIAS DE PEQUEO TAMAO Y PM 100 200.(4 AMSTRONG).

Difusin pasivaEs el mecanismo de transporte ms importante en la absorcin de los txicos.La velocidad de difusin se basa en la ley de Fick:Vd= KA (C1-C2)/dK: ctte de difusin

A: superficie de la membrana disponible para el intercambioC1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.d: grosorPeso o tamao molecularFormaGrado de ionizacinLiposolubilidad

Filtracin

A travs de los poros acuosos o canales de pequeo tamao.Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.(PM menor 100)

Difusin facilitada

CARACTERISTICASSE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN.NECESITA DE UN CARRIER.NO NECESITA DE ENERGA.

Transporte activo

CARACTERISTICAS:FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIN.REQUIEREN DE CARRIERSE NECESITA ENERGA. (ATP)

Endocitosis

CARACTERISTICAS:EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.Ejs.: vitaminas A,D,E

Distribucin

Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco)Muchas se unen a la albmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa beta lipoprotenas.(almacenamiento plasmtico).Slo la fraccin libre se une a los receptores.La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre.Tambin influye el coeficiente de particin L/A.El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentracin y tamao de la molcula.

En resumen, la salida de las drogas del torrente sanguneo a los tejidos depende de: su lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de agregacin ( unin a macromolculas proteicas la reduce).Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y determina en la entrada del txico al tejido: pues el pH, slo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4 tienen acceso a los rganos.Decir tambin que la estructura histolgica cerebral reduce drsticamente la entrada de sustancias hidrosol. De cualquier tamao, a diferencia de las renales que tienen considerable permeabilidad al agua.OJO: BUSCAR COMPARACIONES ENTRE COEF DE PARTICIN DE LOS BARBITRICOS. TIOPENTAL Y PENTOBARBITAL TIENEN IGUAL POTENCIA HIPNOTICA, PERO EL PRIMERO TIENE MAYOR C.P.

Modelo bicompartimental : Compartimiento Central :Sangre y rganos muy perfundidos :Corazn, pulmn, hgado, rin Compartimiento Perifrico : piel, grasa msculo, mdula sea

Acumulacin selectiva de los txicos

Organoclorados y solventes polares

Tejido nervioso y adiposo

Plomo y flor

Huesos

Arsnico

Uas y pelo

Mercurio

Rin

Parmetros farmacocinticos relacionados con la distribucinVolumen aparente de distribucin

Cantidad de frmacoVd = Concentracin plasmtica

D fVd = Cp 0

Volumen realCaractersticas fsico-qumicas del frmacoPlama 3 LLIC 12 LAIC 40 LPeso del individuo% agua corporal/Kg peso (65% adulto, 85% RN)Unin a protenas plasmticasUnin a tejidos

Biotransformacin

Transformacin de los xenobiticos en el organismo, resultando en otro(s) productos.El objetivo es transformar los compuestos en ms polares, lo cual facilitara su eliminacin.Se puede llevar en varios rganos: piel, intestino, rin, pulmn, hgado.Biotransformacin mediante mecanismos enzimticos localizados especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de los citocromos.

Biotransformacin

Sustancia

Puede eliminarse sin alteracin.ProtxicosExperimentar transformaciones que faciliten la eliminacin.Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad txica

Fases de la biotransformacin

Fase 1: Compuesto txico puede convertirse en uno menos txico o en otro ms txico que el original. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin, reduccin e hidrlisis.

Oxidacin

Reduccin

Hidrlisis

Biotransformacin

Fase 2Son reacciones de conjugacin.Se unen covalentemente al compuesto: cido glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos.Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.

In some cases, the xenobiotic already has a functional group that can be conjugated and the xenobiotic can be biotransformed by a Phase II reaction without going through a Phase I reaction. A good example is phenol that can be directly conjugated into a metabolite that can then be excreted. The biotransformation of benzene requires both Phase I and Phase II reactions. As illustrated below, benzene is biotransformed initially to phenol by a Phase I reaction (oxidation). Phenol has the functional hydroxyl group that is then conjugated by a Phase II reaction (sulphation) to phenyl sulfate.

Metabolitos

El proceso de metabolizacin tiene inters toxicolgico:1.Se puede engendrar una sustancia ms txica.Ej . Insecticidas organofosforados.Explica el mecanismo patognico y es de aplicacin al Dx y Tx de la intoxicacin.Ej. Alcohol, superoxidacin etc.

Poner reaccin del paratin oxidado a paraoxon.

Excrecin

Vas de excrecin: rin, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna.Pulmones: gases y lquidos voltiles.Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas.Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas.Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.

Excrecin Renal

Filtracin glomerular:Condiciones para el filtrado: tamao molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarn o sern resorbidas.Secrecin tubular: Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por mecanismo de transporte activo.Reabsorcin:Se produce en los tbulos, por mecanismo de difusin pasiva o transporte activo.

Otras vas de excrecin

Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo.Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).Saliva.Lgrimas.Pelo.Semen

EXCRECION DE FARMACOS

VIA DE EXCRECION RENALF-P FFFOrinaFF-TFiltracinglomerularReabsorcintubular Secrecintubular pH

EXCRECION DE FARMACOS

VIA DE EXCRECION DIGESTIVA:

CIRCULO ENTERO-HEPATICOF MF-Glucur M-GlucurGlucuronidasaF-GM-GF-GM-GF GM G

Parmetros FC relacionados con la absorcinBiodisponibilidadFraccin de absorcin biodisponible AUCev Div /(peso Cliv )f = AUCiv Dev /(peso Clev )Cantidad absorbida = D fConstante de velocidad de absorcin (Ka)rea bajo la curva (ABC)TmaxCmaxSemivida de absorcin (t1/2a = 0,693/Ka)

D: dosis administrada D.f : cantidad de frmaco absorbida F : farmaco libre FP : frmaco unido a protenas Fex : frmaco excretado Mex : metabolito excretado M :metabolito activo libre MP : metabolto activo unido a protenasHablar de la membrana de los pulmones queHablar de las diferencias entre membranas de estmago e intestino

Biodisponibilidad: la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un frmaco que accede a la circulacin sistmica.Velocidad de absorcin: nmero de molculas de un frmaco que se absorbe en la unidad de tiempo. Depende de Ka y del nmero de molculas que se encuentre en disolucin en el lugar de absorcin.Ka: Probabilidad que tiene una molcula del frmaco de absorberse en la unidad de tiempo.ABC: es un parmetro que indica el grado o la intensidad de absorcin que se consigue tras la administracin de un medicamento. Corresponde al rea existente entre el eje de abscisas y la curva que se obtiene al representar las concentraciones plasmticas de un frmaco en funcin del tiempo.La fraccin de absorcin biodisponible (f) es la fraccin de la dosis administrada que llega a la circulacin sistmica en una forma inalterada, y se obtiene dividiendo el rea bajo la curva obtenida tras la administracin extra-vascular (AUCev ) por la obtenida por va intravenosa (AUCiv ), teniendo en cuenta la dosis administrada (D) por cada va y el aclaramiento (Cl) del individuo.Tmax: tiempo necesario para llegar a la mxima concentracin plasmticaCmax: Concentracin mxima plasmtica que se alcaza tras la administracin de un medicamentoLa semivida de absorcin (t1/2a ) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorcin.