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Capítulo 4Enfermedad Gripal por Virus Influenza

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Capítulo 4: Enfermedad Gripal por virus Influenza

A. Virus Influenza.

I. Clasificación de los Virus Influenza.

II. Estructura de los Virus Influenza: virus

segmentado y recubierto.

III. Variación antigénica de los virus influenza:

inteligencia de los Virus Influenza.

i. Deriva antigénica de los virus Influenza:

cambios leves de la antigenicidad.

IV. Nomenclatura de la OMS de las cepas

influenza

V. Red internacional de vigilancia.

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Capítulo 4

ENFERMEDAD GRIPAL POR VIRUS INFLUENZA

INTRODUCCIÓN

La gripe es una enfermedad infecciosa aguda de las vías respiratorias

que se caracteriza por una elevada capacidad de transmisión,

presentación invernal y recurrencia epidémica periódica. La gripe es

un importante problema de Salud Pública, tanto por la mortalidad que

puede provocar directa o indirectamente, como por la morbilidad que

ocasiona, así como por los importantes costes socio económicos que

origina.

El virus causante de la gripe, virus influenza (o virus gripal), tiene

una elevada capacidad de sufrir variaciones en los antígenos de

superficie lo que implica la aparición de nuevos virus gripales frente a

los que el ser humano puede no responder de forma adecuada.

Actualmente existen vacunas antigripales con una elevada efectividad

y seguridad, que han de ser administradas de forma anual por la alta

capacidad del virus gripal de variar año tras año

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I. CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS INFLUENZA

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VIRUS INFLUENZA

I. CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS INFLUENZA

- Los virus influenza, virus gripales, pertenecen a la familia

Ortomixoviridae cuyo material genético es ARN. Son virus de una sola

cadena y de forma helicoidal, divididos en tres géneros: virus

influenza A, virus influenza B y virus influenza C, en función de las

diferencias antigénicas en dos proteínas estructurales principales, la

nucleoproteína (NP) y la proteína matriz (M).

- Los virus gripal A infectan de forma natural a los humanos,

provocando epidemias y pandemias gripales. Los virus influenza A,

también infectan a diferentes especies animales como aves de corral,

aves silvestres cerdos, caballos y, ocasionalmente, mamíferos

marinos. La transmisión interespecie de los virus influenza A está

bien documentada y puede llegar a provocar graves enfermedades,

como ocurrió con la transmisión en 1997 de un virus influenza A

(H5N1) de origen aviar a los humanos, y que sigue provocando casos

esporádicos de infección humana por un virus estrictamente aviar

- El virus influenza B es el más adaptado a la especie humana ya

que infecta principalmente de forma natural sólo a los humanos

provocando epidemias prácticamente todos los años, en ocasiones

precediendo, coincidiendo o posterior a una epidemia de gripe A.

- Los virus influenza C infectan sólo a humanos y cerdos y suelen

provocar casos esporádicos o brotes localizados de infección de vías

respiratorias menos graves en niños y adultos jóvenes.

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Los programas de vacunación están dirigidos por ello a evitar los

virus influenza A y B.

Como indica el término mixo (del griego myxa = moco), los

Ortomixoviridae tienen afinidades especiales por mucopolisacáridos y

glicoproteínas (en particular, por los receptores que contienen ácido

siálico en las superficies de las células).

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II. ESTRUCTURA DE LOS VIRUS INFLUENZA: VIRUS SEGMENTADO Y RECUBIERTO

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II. ESTRUCTURA DE LOS VIRUS INFLUENZA: virus

segmentado y recubierto

- Los viriones son partículas esféricas de 80 a 120 nm. de diámetro.

Están envueltos y contienen ARN segmentado.

- Las estructuras antigénicas de los virus influenza son de dos tipos:

1. Antígenos internos que son componentes de la nucleocápside

(RNA y NP) y la proteína M. Poseen un tipo de antigenicidad

específica.

- El genoma ARN está segmentado en 8 fragmentos que

corresponden a los 8 genes diferentes para los tipos A y B (7

fragmentos para el virus influenza C). Cada fragmento está

estrechamente asociado con la nucleoproteína (NP) y polimerasas

(PA, PB1, PB2). Junto con el genoma, estas proteínas dan lugar a la

nucleocápside. La estructura segmentada explica la capacidad que

tienen los virus influenza para la reordenación genómica

- La proteína M constituye la capa interna de la envuelta

lipídica (doble capa formada por lípidos de origen celular), y se deriva

de la membrana plasmática de la célula huésped. Esta envuelta

proporciona la resistencia del virus a determinadas condiciones

2. Antígenos de superficie (o antígenos externos) son las

glicoproteínas hemaglutinina y neuraminidasa. Ambas son antígenos

específicos de cada cepa y subtipo. Forman las espículas que

sobresalen de la superficie del virión.

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- La hemaglutinina (HA) (en forma de cono): está distribuida

uniformemente por la superficie de los viriones. La punta de la HA es

el punto de unión del virus a las células huésped para iniciar la

infección. Es uno de los principales antígenos del virus influenza,

capaz de inducir anticuerpos que neutralizan directamente la

infectividad vírica evitando que el virus se una a las células huésped.

Es también la proteína más importante en la resistencia a la infección

por el virus gripal

- La neuraminidasa (NA) (punta con forma de seta) puede

intervenir en la unión del virus a la célula pero su papel fundamental

es el de facilitar la liberación de las partículas de virus recién

producidas de las células infectadas, y por tanto su difusión de una

célula a otra. La proporción es de 1 NA por 4 HA.

Las proteínas HA y NA son importantes para la infectividad vírica y

para el desarrollo de una respuesta inmune en el huésped

Además, las combinaciones de diferentes subtipos de estas

dos glicoproteínas, hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N),

determinan los diferentes subtipos de virus influenza A.

Dentro de los virus influenza A, se han descrito 16 subtipos de

hemaglutinina (H1-H16) y 9 subtipos de neuraminidasa en las aves

acuáticas, reservorio natural del virus gripal, pero solo tres subtipos

de hemaglutinina (H1, H2 y H3) y dos subtipos de NA (N1 y N2) han

establecido linajes estables en la población humana desde 1918.

Los virus gripales B, sin embargo, presentan menos variaciones

intratipo de los antígenos H y N y no reciben denominaciones de

subtipo.

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III. VARIACIÓN ANTIGÉNICA DE LOS VIRUS INFLUENZA

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III. VARIACIONES ANTIGÉNICAS DE LOS VIRUS INFLUENZA

La capacidad de los virus de la gripe para producir epidemias deriva

de su facilidad para sufrir variaciones antigénicas en las proteínas H y

N. Las variaciones antigénicas pueden ser de dos tipos, variaciones

antigénicas menores (deriva antigénica – antigénic drift); o

variaciones antigénicas mayores (salto antigénico – antigenic shift).

Cada uno de estos mecanismos puede contribuir a la evolución del

virus influenza y explicar por qué la gripe continúa siendo una

importante causa de enfermedad entre los humanos:

1. Variaciones antigénicas menores – Deriva antigénica

(Antigenic Drift):

Son variaciones menores que se producen por la acumulación de

mutaciones puntuales en los genes que codifican las proteínas H y N.

Afectan a los virus gripales A y B, si bien los tipo B las sufren más

lentamente, por ello durante varios años puede estar circulando una

cepa B idéntica a la del año anterior.

Una de las características únicas y más notables del virus influenza es

la frecuencia con que se producen estos cambios en la antigenicidad:

HA y NA cambian periódicamente, al parecer debido a la evolución

secuencial dentro de poblaciones inmunes o parcialmente inmunes

por mutaciones puntuales en la codificación del ARN de HA. Los

mutantes antigénicos emergen y son seleccionados como virus

predominantes hasta el punto de que difieren del virus antecesor, que

es suprimido por anticuerpos específicos que surgen en la población.

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Este ciclo se repite continuamente, y prácticamente cada año surgen

nuevas variaciones del virus gripal especialmente en el caso del virus

influenza A y con menor frecuencia con el virus influenza B.

En definitiva, se trata de una deriva antigénica de los virus

influenza, con pequeños cambios en la antigenicidad viral que

se producen con frecuencia (cada año o cada pocos años) en un

subtipo de virus influenza A y B como resultado de mutaciones

aleatorias que afectan a la codificación de los segmentos del ARN de

HA o NA o bajo la presión de anticuerpos que pueden producir la

selección de "mutantes de escape". En cualquier caso, hay una

alteración en la estructura de la proteína superficial del virus gripal,

que afectará a uno o varios aminoácidos. Los anticuerpos eficaces

contra las nuevas variantes no serán comunes en la población, por lo

que estos virus “anuales” estarán favorecidos en la transmisión

persona-persona y tenderán a ser predominantes gracias a un

proceso de selección inmunológica realizado año tras año. Los

individuos previamente infectados con un virus del mismo subtipo A o

B, pueden o no, ser susceptibles a la nueva variante, dependiendo

de su nivel de inmunidad y el alcance del cambio del virus.

Aunque la deriva antigénica no tiene como resultado la creación de

nuevos subtipos, puede provocar epidemias significativas.

Es importante señalar que la vacunación anual frente a la gripe oferta

una protección cruzada que puede inmunizar, proteger al vacunado

aunque la cepa de la vacuna sea diferente de la cepa salvaje en

circulación. La efectividad de la vacuna será mayor cuanto mejor sea

la identidad entre la cepa circulante y la cepa vacunal

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2. Variaciones antigénicas mayores – Cambio antigénico –

Salto antigénico (Antigenic Shift)

El salto antigénico es un cambio importante en uno o ambos

antígenos de superficie (H y/o N) del virus, que lo hace

inmunológicamente distinto a los virus que habían estado circulando

los años anteriores y que puede ser el origen de una pandemia

mundial si el virus se transmite eficazmente de persona a persona.

Los cambios antigénicos se suelen producir como consecuencia de la

transmisión al hombre de subtipos gripales que normalmente infectan

a animales o tras el intercambio genético entre virus humanos y

animales. Afectan exclusivamente a los virus gripales tipo A.

Cada año, la evolución puede dar lugar a un virus diferente

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Esta situación se viene produciendo, con intervalos irregulares de 10

a 40 años. Estas variaciones antigénicas importantes, respecto a los

subtipos que habían sido prevalentes, dan lugar a un nuevo virus

gripal y, como la población no tiene anticuerpos protectores contra

estos nuevos virus gripales, producen pandemias más o menos

generalizadas en todos los grupos de edad.

Hasta la fecha, solo 3 HA (H1, H2 y H3) y 2 NA han estado implicadas

firmemente en la gripe pandémica. Se deben probablemente a un

fenómeno de reorganización en el genoma del virus, de

reordenamiento entre genes procedentes de varios virus influenza A

que han infectado a la misma célula en un momento determinado,

pudiendo originarse bien en el ser humano o en otros animales,

habitualmente en el cerdo, presente en varias de las pandemias que

ocurrieron en el siglo XX y la del año 2009 que dio origen a un nuevo

virus gripal A, que presentaba genes virales de origen porcino, aviar y

humano (con una triple reorganización de sus segmentos genómicos)

En otras pandemias como la de 1968, cuando apareció el virus

influenza H3N2 (Hong-Kong), el nuevo virus reemplazó totalmente a

la cepa de tipo A (H2N2 o gripe asiática aparecido en 1957) que había

circulado por el mundo durante los 10 años anteriores, En el caso del

virus pandémico H1N1 2009 y a diferencia de lo que ocurrió con

otras pandemias, (1918, 1957 y 1968) el virus resultante no desplazo

a todos los virus gripales del tipo A que afectan al ser humano, sino

solamente a los de su subtipo, es decir el virus pandémico H1N1 ha

reemplazado al anterior subtipo H1N1, pero sigue co circulando con el

virus gripal tipo A H3N2

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IV. NOMENCLATURA DE LA OMS DE LAS CEPAS INFLUENZA

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IV. Nomenclatura de la OMS de las cepas de influenza

Las diferentes cepas de los virus influenza se categorizan por un

código de convención de la OMS (Organización Mundial de la

Salud) basado en:

- el tipo antigénico de las nucleoproteínas, tipo A, B o C;

- el hospedador de origen, por ejemplo porcino (sw), equino (eq) o

aviar (av). Si no se especifica, como en esta diapositiva, el origen del

virus es humano;

- el origen geográfico del primer aislamiento;

- el número de la cepa. Es un número de orden que establece la

cronología en la que se aisló la cepa por laboratorio y año;

- y el año de aislamiento.

La información se separa mediante una barra.

Por otra parte, los virus influenza A pueden dividirse en subtipos

basados en las propiedades antigénicas de sus antígenos de

superficie HA y NA.

(Ejemplo mostrado: H1N1)

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V. RED INTERNACIONAL DE VIGILANCIA

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V. Red internacional de vigilancia:

- El aislamiento y la identificación de las cepas de virus influenza en

circulación por las distintas regiones del mundo son posibles gracias a

un completo sistema de vigilancia establecido por la OMS desde

1947. Este sistema permite el análisis detallado de los virus influenza

en circulación, aislados tanto en humanos como en animales,

especialmente en aves y cerdos, y es capaz de detectar variantes de

nueva evolución de las cepas de influenza A y B a las que los

humanos son probablemente susceptibles.

- Los médicos centinela recogen muestras nasofaríngeas de pacientes

con síndromes sospechosos de gripe. Las muestras se envían

rápidamente para su identificación primaria en laboratorio a los

centros nacionales de la gripe (110 centros en más de 85 países).

- Cuando se detecta una nueva cepa, las muestras se envían a los 4

Centros colaboradores de la OMS (Londres, Atlanta, Melbourne y

Tokio) para su mayor identificación y análisis antigénico detallado.

- La información relativa a nuevas variantes antigénicas de virus

influenza se envían a la OMS en Ginebra.

- Dos veces al año, los investigadores de los centros colaboradores

de la OMS revisan cuidadosamente los datos de vigilancia. La

vigilancia epidemiológica demuestra que en los climas templados, los

virus influenza circulan principalmente durante los meses de invierno.

Las cepas del virus que han circulado en el hemisferio norte se

revisan en febrero con el fin de determinar qué variantes van a ser,

con mayor probabilidad, la causa de la enfermedad en humanos el

159

siguiente invierno. De forma similar, los virus que circulan por el

hemisferio sur se revisan cada septiembre. Basándose en estas

revisiones, los expertos de la OMS deciden qué variantes van a

incluirse en la vacuna de la gripe para la siguiente temporada,

anticipando así la similitud entre la composición de la vacuna y las

cepas circulantes.

- El seguimiento e identificación precoces de las cepas de influenza

por la red de vigilancia de la OMS permite a los fabricantes incorporar

en la vacuna variantes antigénicas que coincidirán con las que

estarán en circulación. De esta forma, la vacuna tendrá una eficacia

óptima.

- Desde el momento en que se toman estas decisiones, los

fabricantes tienen aproximadamente 6 meses para producir sus

vacunas y distribuirlas entre los profesionales sanitarios.

La OMS hace recomendaciones para garantizar que los virus de las

vacunas tengan perfiles idénticos o similares a los de las cepas

circulantes y sean eficaces para tratar la enfermedad. Sin embargo,

no siempre es posible adaptar con exactitud las cepas vacunales de

influenza con las circulantes, especialmente cuando se produce una

deriva antigénica importante durante el periodo de producción de la

vacuna (6 a 9 meses). Esto es lo que ocurrió en 2003-2004 al

aparecer la cepa A/ Fujian con la consiguiente falta de coincidencia

entre una de las cepas circulantes y las cepas vacunales, lo que

redujo la eficacia de la vacuna y dejó abierto el potencial para un

brote epidémico.

160

Desde hace años, la OMS viene recomendando la inclusión en las

vacunas anuales frente a la gripe estacional, de tres cepas (vacunas

trivalentes estacionales): una cepa de tipo A/H1N1, una de tipo

A/H3N2 y una de tipo B. La única excepción fueron las vacunas

monovalentes frente a la gripe A recomendadas de forma adicional en

la temporada 2009/2010.

Para la presente temporada 2010/11, la OMS ha recomendado, en

base al estudio de los datos sobre circulación de virus gripales, la

inclusión de las siguientes cepas en la vacuna de gripe estacional:

– Cepa similar a A/California/7/2009 (H1N1)

– Cepa similar a A/Perth/16/2009 (H3N2)

– Cepa similar a B/Brisbane/60/2008

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Se ha incluido la cepa A/California/7/2009 (H1N1), responsable de la

pandemia de 2009 ya que sigue siendo actualmente una de las cepas

predominantes, junto a las de los otros tipos A/H3N2 y B. En todo

caso, las características de las vacunas disponibles este año son

similares respecto a las vacunas frente a la gripe estacional

anteriores a 2009 y en particular respecto a las indicaciones y

contraindicaciones habituales.

Bibliografía:

Para finalizar este capítulo debes tener claros los siguientes conceptos:

Virus influenza de ARN segmentado

3 tipos de influenza A, B, C

Los antígenos internos dan la especificidad de tipo

2 antígenos de superficie importantes, neuraminidasa (NA) y hemaglutinina (HA), dan la especificidad de subtipo para virus A

Desde 1977, 2 subtipos A son los causantes de epidemias humanas: H1N1, H3N2 junto con el subtipo B, por ello la vacuna de la gripe contiene las 3 proteínas que protegen frente a los tres tipos de virus gripales

Los virus influenza son capaces de mutar para evadir el sistema inmunitario del huésped:

Deriva antigénica: pequeña variación

Desplazamiento antigénico: gran variación

162

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