Cinetica_leucocitaria
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Comportamiento en estados
fisiológicos y patológicos
LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARESLEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARESY OTROS FAGOCITOSY OTROS FAGOCITOS
LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARESLEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARESY OTROS FAGOCITOSY OTROS FAGOCITOS
Laboratorio de Patología Clínica Vallarta
Laboratorio de Patología Clínica Vallarta
HEMATOLOGIA
Q.F.B. Alonso Mora
Cinética leucocitaria
TEMAS QUE VAMOS A REVISAR ... TEMAS QUE VAMOS A REVISAR ... TEMAS QUE VAMOS A REVISAR ... TEMAS QUE VAMOS A REVISAR ...
• Neutrófilos– Generalidades– Cinética– Producción y almacenamiento– Cambios cinéticos en la
enfermedad– Función– Variedades de Neutropenia– Cascada de emigración– Cascada de destrucción– Defectos en las cascadas
funcionales– Efectos adversos– Anomalías morfológicas y
funcionales
• Función principal: – Neutrófilos: Localizar y destruir
microorganismos invasores.
– Macrófagos: Localizar e ingerir material extraño diverso: bacterias, hongos, fragmentos orgánicos e inorgánicos.
SISTEMA FAGOCITARIO
Es la célula más común en la médula ósea y el leucocito más frecuente en sangre periférica.
No es la más abundante en el organismo, la superan loslinfocitos y están en igual cantidad o incluso mayor, los monocitos y macrófagos.
FUNCION: PREVIENEN / LOCALIZAN / DESTRUYEN
Neutrófilo
NEUTRÓFILOS
SE DIVIDE EN LA SIGUIENTE SERIE DE COMPARTIMENTOS
CICLO VITAL
1. PRODUCCION Y ALMACENAMIENTOEN MEDULA OSEA
2. TRANSITO EN SANGRE PERIFERICA
3. CAVIDADES, TEJIDOS CORPORALES YEXUDADOS INFLAMATORIOS
PPOOOOLLEESS
NEUTRÓFILOSSANGUINEOSSANGUINEOS
... A PRINCIPIOS DEL SIGLO XIX , MUCHOS MEDICOS Y FISIOLOGOS, OBSERVARON QUE
NO TODOS LOS LEUCOCITOS DENTRO DEL SISTEMA VASCULAR CIRCULABAN LIBREMENTE.
0
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LEUCOCITOS
CIRCULANTES
ADHERIDOS OMARGINADOS A LA PAREDDE VASOS SANGUINEOS
NEUTRÓFILOS MARGINADOSLOCALIZACIONLOCALIZACION
05
1015202530
PROPORCION DE LEUCOCITOS
HIGADO
BAZO
PULMON
OTROS CAPILARES
NEUTRÓFILOS RELACION ENTRE CIRCULANTES Y MARGINADOSRELACION ENTRE CIRCULANTES Y MARGINADOS
ES INVERSAMENTE PROPORCIONAL ...
CIRCULANTES MARGINADOS
MARGINADOS CIRCULANTES
NEUTROFILIA
NEUTROPENIA
ESTA RELACION ES DINAMICA Y DE INTERCAMBIO RAPIDOESTA RELACION ES DINAMICA Y DE INTERCAMBIO RAPIDO
NEUTROFILOS NEUTROFILOS MARGINADOSMARGINADOS
NEUTROFILOS NEUTROFILOS CIRCULANTESCIRCULANTES
INGRESO DE CELULASINGRESO DE CELULASPROVENIENTES DE LAPROVENIENTES DE LA
MEDULA.MEDULA.
SALIDA HACIA SALIDA HACIA LOS TEJIDOS.LOS TEJIDOS.
SANGRESANGRE
NEUTRÓFILOS NORMALMENTE HAY UN EQUILIBRIO ENTRE LA VELOCIDAD DE ENTRADA DE CELULAS M.O. A SANGRE, Y SALIDA DE LA SANGRE HACIA TEJIDOS
0
10
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% DE CELULASMARCADASINICIALMENTE
2 4 6 10 12 16 HORAS
* ESTUDIO REALIZADO CON AUTO-MARCAJE DIISOPROPILFLUOROFOSFATO RADIACTIVO DF 32 P
NEUTRÓFILOSSALIDA DE SANGRE PERIFERICA
1 ES ALEATORIA, ES DECIR TIENE IGUAL PROBABILIDAD DE SALIR UNA CELULA NUEVA QUE UNA VIEJA.
2 DESAPARECEN EN UN PROMEDIO DE 7 HRS, MAXIMO 10 HRS
3 EL NUMERO TOTAL DE NEUTRÓFILOS ES REEMPLAZADO CERCA DE 2.5 VECES AL DIA.
4 EN SUJETOS NORMALES, NO EXISTE EVIDENCIA DE QUE LOS NEUTROFILOS VUELVAN A MEDULA OSEA.
PUNTUALIZANDO...
NEUTRÓFILOSPRODUCCION Y ALMACENAMIENTO
LOS NEUTROFILOS Y SUS PRECURSORES EN M.O., SE PUEDEN DIVIDIR EN DOS GRUPOS:
1. POOL MITOTICO - PRODUCCIONMIELOBLASTOS, PROMIELOCITOS y MIELOCITOS
2. POOL POSTMITOTICO - MADURACION Y ALMACENAMIENTOMETAMIELOCITOS, BANDAS Y SEGMENTADOS
AQUÍ PASAN UN PROMEDIO DE 10 DIAS.
EXISTE UN NUMERO 15-20 VECES MAYOR DE CELULAS, QUE EN SANGRE PERIFERICA.
NEUTRÓFILOS y BANDASRELACION PROPORCIONAL EN M.O. Y SANGRE PERIFERICA
EVIDENCIAS......
1. MEDULA OSEA: BANDAS > SEGMENTADOS
2. SANGRE PERIFERICA: SEGM > BANDASEVIDENTE PREFERENCIA DE LIBERAR SEGMENTADOS ANTES QUE BANDAS, A PESAR DE ESTAR EN EL MISMO POOL DE ALMACENA- POSTMITOTICO.
3. ANTE UNA DEMANDA.
A NEUTROFILOS B BANDAS C METAMIELOCITOS
4. NEUTROFILOS ELEVADOS EN SANGRE PERIFERICA = MEDULA OSEA ACELERADA = REDUCCION DEL POOL DE ALMACENAMIENTO
= “DESVIACION A LA IZQUIERDA” * referencia
NEUTRÓFILOSSALIDA DE LA MEDULA Y SALIDA DEL TORRENTESALIDA DE LA MEDULA Y SALIDA DEL TORRENTE
MEMBRANABASALDISCONTINUA
CÉLULAS DELAADVENTICIA
Parénquimamedular Seno venoso
CELULASENDOTELIALES
PMN SALIENDO
(A través de los orificios delas células endoteliales produ-cidos temporalmente)
Sangre
PMN MARGINADO
PMNCIRCULANTE
(Emigración entre lascélulas endoteliales)
MEMBRANABASALCONTINUA
DIAPÉDESIS DE UN PMN
PMN PROCEDENTES DE MEDULA OSEAENTRANDO A LA SANGRE
PMN SALIENDODE LA SANGRE
NEUTROFILOSFACTORES QUE INFLUYEN EN LA CONCENTRACION • 1. VELOCIDAD DE ENTRADA DE M.O. A SANGRE• 2. PROPORCION CIRCULANTES VS. MARGINADAS• 3. VELOCIDAD DE SALIDA DE LA SANGRE
PROVOCAN LIBERACION DE CELULAS MARGINADAS• 1. EJERCICIO INTENSO• 2. ADMINISTRACION DE ADRENALINA
• SE GENERA UNA PSEUDONEUTROFILIA• NO SE ALTERA LA SALIDA NI LA ENTRADA
PROVOCAN AUMENTO DE CELULAS MARGINADAS• 1. ANESTESICOS: ETER, PENTOBARBITAL• 2. AL INICIO DE LAS HEMODIALISIS• 3. INFECCIONES VIRALES y PALUDISMO• 4. ESTIMULOS INFLAMATORIOS DIVERSOS
REPRESENTA UN EQUILIBRIO ENTRE LOS CAMBIOS DE VELOCIDAD DE SU SALIDA DE LA SANGRE Y DE SU ENTRADA A LA MISMA.
NEUTROFILOSCINETICA EN LAS INFECCIONES
• EN CASI TODOS LAS INFECCIONES AUMENTA LA ENTRADA
HASTA QUE EXCEDE LA SALIDA.
AUMENTO EN CONCENTRACIONNEUTROFILOS SANGUINEOS
OPTIMIZACION DE LA RESPUESTAINMUNE CELULAR
NEUTROFILOSCINETICA EN LAS INFECCIONES
INFECCION INTENSA DEMANDANEUTROFILOS
SE AGOTA EL POOL DEALMACENAMIENTO DE M.O.
ENFERMEDADES DE ALMACENAMIENTO DISMINUIDO
NEUTROPENIAS D.E. TRAT. CITOTOXICO DEF. B12 / FOLATOS OTRAS
NEUTROPENIA• NEUMONIA POR NEUMOCOCO• INFECC. PIOGENAS AGUDAS GRAVES
MAL PRONOSTICODISMINUCION DE CAPACIDAD FAGOCITICA
NEUTROFILOSCINETICA
PERMANENTENEUTROFILOS
SALIDA = ENTRADA• ESTADO DE ESTABILIDAD AUMENTADO• PRODUCCION MEDULAR ACELERADA
INFECCIONES CRONICAS NEUTROFILIAS CRONICAS:
POLICITEMIA VERA ENFERMEDAD DE HODGKIN
NEUTROFILOSCINETICA CON ADMINISTRACION DE GLUCOCORTICOIDES
EFECTO DE
NEUTROFILIA• DISMINUCION EN LA SALIDA• AUMENTO TRANSITORIO EN LA ENTRADA• LIBERACION DEL POOL MARGINADO
EXPLICACION:
AMBIGUO
• EL NUMERO DE CELULAS QUE ENTRAN A UN EXUDADO SE ENCUENTRA REDUCIDO - DIAPEDESIS DISMINUIDA - • ESTO PROBABLEMENTE EXPLIQUE EN PARTE, POR QUE LOS PACIENTES CON TERAPIA ESTEROIDE ESTEN PROPENSOS A INFECCIONES GRAVES.
NEUTROFILOSCAUSAS DE DISFUNCION DE NEUTROFILOS
• NEUTROPENIA GRAVE - MENOR DE 500 cel/mm^3 -
MONOCITOPENIATROMBOCITOPENIAINMUNOSUPRESIONPERDIDA DE INTEGRIDAD DE MEMBRANAS
AUMENTO DEL RIESGODE INFECCION
CAUSAS MAS FRECUENTES• CITOTOXICOS• ENFERMEDADES AUTOINMUNES• ANEMIA APLASICA• ENFERMEDADES INFILTRATIVAS DE LA M.O.• REACCIONES IDIOSINCRASICAS A LOS FARMACOS
EN ESTOS CASOS, LOS PACIENTES PUEDEN ENCONTRARSE POCOFEBRILES Y SIN SIGNOS DE LOCALIZACION, AUN CON SEPSIS.
NEUTROFILOSMECANISMO DE ACCION
PARA COMBATIR A UN MICROORGANISMO INVASOR ...
ABANDONAN CIRCULACION SANGUINEA - MARGINACION -
EMIGRAN AL AREA DONDE SE INICIA LA INFECCION.
RECONOCEN Y FAGOCITAN AL INVASOR
CASCADAS DE EMIGRACION Y DESTRUCCION
CASCADA DE EMIGRACION
1. MARGINACION2. ADHERENCIA y AGREGACION3. DIAPEDESIS4. EMIGRACION ALEATORIA / DIRIGIDA5. INFLUENCIA DE LAS QUIMIOTAXINAS
NEUTROFILOSCASCADA DE EMIGRACION
MARGINACION - AL ENDOTELIO VASCULAR ADHERENCIA: ADHESION - PASIVO
ANCLAJE - ACTIVO
AGREGACION: EN LECHOS CAPILARES
MIENTRAS NO ABANDONEN LOS LIMITES DE LA VASCULATURA ...
DIAPEDESIS2
1
NEUTROFILOSCASCADA DE EMIGRACION
DIAPEDESIS1. MOVIMIENTOS Y LIBERACION DE PROTEASAS ENTRE LAS AREAS DE UNION DE LAS CELULAS ENDOTELIALES.
2. SE ABREN PASO POR LA MEMBRANA BASAL.
3. EMIGRACION HACIA TEJIDOS O CAVIDADES CORPORALES. ALEATORIA DIRIGIDA: RESPUESTA A QUIMIOTAXINAS
PROCESO
INFLAMATORIO
NEUTROFILO
1. NO VUELVE A LA SANGRE2. MORIR Y SER FAGOCITADO POR MCF TISULARES3. SER INMOVILIZADO PERO PRESERVAR SUS FUNC.4. TRASLADARSE HACIA OTRO SITIO.
QUE LE OCURRE...QUE LE OCURRE...
NATURALES. Se liberan o se generan como parte de una reacción inflamatoria.
Fragmentos desdoblados que se generan por la activación del complemento: C5a
C5a-desarginina
Productos de secreción de: Mastocitos Linfocitos Monocitos-Macrófagos Neutrófilos activados
Proteínas que se producen por:Activación de los factores de la cascada de coagulaciónActivación del sistema de las cininas.
Productos de las bacterias y de los virus invasores
Metabolitos de lipooxigenación del ácido araquidónico: Leucotrieno B
QUIMIOTAXINAS: EFECTO SOBRE NEUTROFILOS
NATURALES O SINTETICAS
SINTETICAS. Son las más utilizadas para los estudios experimentales “in vivo” o “in vitro”.
Formilmetionina: N-fMet-Leu-Phe (fMLP)Tiene una relación estrecha con la estructura de:
Quimiotaxinas bacterianasQuimiotaxinas de origen natural: Leucotrieno B
C5aEfecto:
Atrae neutrófilos principalmente -agrega y adhiere-Atrae otras células - pero con menor potencia -
QUIMIOTAXINAS: EFECTO SOBRE NEUTROFILOS
NATURALES O SINTETICAS
EL NEUTROFILO HUMANO, tiene más de 50,000 receptores para fMLP.
La unión de una Quimiotaxina a un receptor inicia una serie de reaccionesquímicas muy complejas, que dan como resultado una contracción pola-rizada de las células relacionada con reorganización de elementos citos-queléticos como microfilamentos y microtúbulos - ORIENTACION- .
QUIMIOTAXINAS: EFECTO SOBRE NEUTROFILOS
CAMBIOS QUE OCURREN EN:
EL PROCESO DE ORIENTACION
1. Hiperpolarización de la membrana2. Se acelera el flujo iónico - en especial del calcio -3. Alteraciones en la síntesis y ciclo de fosfolípidos metilados.4. Cambios en el AMPc y GMPc5. Activación de fosfolipasa
Lo cual libera ácido araquidónico y genera prostaglandinas yleucotrieno.
EL PROCESO DE LOCOMOCION
1. Esta mediada por proteínas contráctiles del tipo de actina-miosina2. Se orienta el contenido celular por microtúbulos dirigidos desde el
centriolo.3. Se bajan las concentraciones de Magnesio.4. Se inicia la locomoción en dirección a la quimiotaxina detectada.
mediante reptación.
NEUTROFILO ORIENTADOSENSIBILIDAD A LAS QUIMIOTAXINAS
GRADIENTE QUIMIOTACTICO CONTINUO
• GENERACION DE RECEPTORES NUEVOS• PERDIDA O INACTIVACION DE LOS RECEPTORES OCUPADOS.
REFRACTARIO AL ESTIMULO CONTINUO- SE INMOVILIZA -
EMIGRACION: LIB ERACION DE ADHERENCIA Y READHERENCIA CONTINUA
AVANCE HACIA EL GRADIENTE QUIMIOTACTICO
NEUTROFILOSCASCADA DE DESTRUCCION
INICIA...
1. PRACTICAMENTE AL MISMO TIEMPO QUE LA CASCADA DE EMIGRACION, YA QUE EL ESTIMULO QUIMIOTACTICO GENERA DEGRANULACION QUE TIENE EFECTO LITICO.
2. SIGUE EL ORDEN:A. RECONOCIMIENTOB. ADHERENCIAC. FAGOCITOSISD. FUSION LISOSOMALE. DEGRANULACION
NEUTROFILOSCASCADA DE DESTRUCCION
EL RECONOCIMIENTO Y LA ADHERENCIA SE ENCUENTRAN MUYRELACIONADOS ENTRE SI, Y TIENEN RECEPTORES ESPECIFICOS.
LA FAGOCITOSIS SE INICIA CON LA PROTUSION DE PSEUDOPODOSQUE EMPIEZAN A RODEAR A LA BACTERIA, LA ENVUELVEN Y SEFUSIONAN FORMANDO UN FAGOSOMA.
LA FUSION LISOSOMAL GRANULAR COMPRENDE LA FUSION DEUNOS GRANULOS CON OTROS, CON EL SITIO DE ADHERENCIA A LA BACTERIA Y CON LA MEMBRANA DEL FAGOSOMA; ESTA FUSION DACOMO RESULTADO LA EXPULSION DEL CONTENIDO DE LOS GRA-NULOS HACIA EL ESPACIO EXTRACELULAR O AL INTERIOR DELFAGOSOMA. - SE LE DENOMINA DEGRANULACION -
NEUTROFILOSCASCADA DE DESTRUCCION
LA DEGRANULACION.
LOS GRANULOS DE LOS NEUTROFILOS SON DOS TIPOS:
1. PRIMARIOS: AZUROFILOS2. SECUNDARIOS: ESPECIFICOS
SEMEJANZAS Y DIFERENCIAS
A. FUSION DE GRANULOS AL FAGOSOMA ------ AMBOSB. EXOCITOSIS --------------------------------------------- ESPECIFICOSC. CONTIENEN LISOZIMAS ----------------------------- AMBOSD. CONTIENEN PEROXIDASA Y FOSF. ACIDA --- AZUROFILOSE. CONTIENEN FOSFATASA ALCALINA ----------- ESPECIFICOS
EL EFECTO DIRECTO PRINCIPAL DEL CONTENIDO DE LOS GRANULOSNO ES LA DESTRUCCION DE LOS MICROORGANISMOS INGERIDOS, SINO MAS BIEN LA DIGESTION DE LOS MISMOS.
NEUTROFILOS y FAGOCITOSIS
ARRANQUE RESPIRATORIO
EN COINCIDENCIA CON LA FAGOCITOSIS, SE ADVIERTE UNA ACELERACION IMPORTANTE DE LA RESPIRACION Y UN AUMENTODE ACTIVIDAD RELACIONADO CON LA CASCADA DE EMIGRACION.
A ESTO COMUNMENTE SE LE DENOMINA:
ARRANQUE RESPIRATORIO
ESTE FENOMENO DA COMO RESULTADO LA GENERACION DE OXIDANTES, QUE SON COMPUESTOS CON PROPIEDAD DESTRUCTIVA, DERIVADOS DELA REDUCCION PARCIAL DE OXIGENO PRINCIPALMENTE POR MEDIO DE LA
DERIVACION DEL MONOFOSFATO DE HEXOSA.
PUEDE SER ACTIVADO POR DIVERSAS SUSTANCIAS, SU ACTIVACION ES REVERSIBLE Y DEPENDIENTEDE ENERGIA, PERO NO REQUIERE INGESTION O DEGRANULACION.
SE ACTIVA UNA OXIDASA UNIDA A MEMBRANA CUYO PRINCIPAL SUSTRATOES EL NADPH Y EL NADH. ESTA OXIDASA CATALIZA LA REACCION:
NEUTROFILOS ARRANQUE RESPIRATORIO
OXIDASA DE MEMBRANA: REACCION QUE CATALIZA
2O2 + NADPH 2O-2 + NADP
Se genera un peróxido de hidrógeno a partir del superóxido ( O-2 )
espontáneo ó
2O-2 + 2H+ H2O2 + O2
superóxido dismutasa
Se ha postulado que la destrucción dependiente de O2 comprende lo
que se ha denominado mecanismo peróxido-haluro-mieloperoxidasa y la formación de radicales oxidantes altamente reactivos :
mieloperoxidasaH2O2 + Cl+ HOCl + H2O
NEUTROFILOS ARRANQUE RESPIRATORIO
MECANISMOS DE ACCION
• RADICALES OXIDANTES: ----- NO SE CONOCE
• SUPEROXIDO: --------------------- OXIGENO EVANESCENTE
• FAGOSOMAS: ---------------------- ACIDIFICACION y
DIGESTION ENZIMATICA
AUTORREGULACION DE LA REACCION
En varios puntos de las 2 cascadas se puede llevar a cabo la regulación de la acción de los neutrófilos ya que los productosformados y liberados durante su activación, a su vez la regulan.Por ejemplo, el complejo mieloperoxidasa-H2O2-haluro inactivael efecto quimiotáctico de la C5a.
NEUTROFILOS DEFECTOS EN LAS CASCADAS DE EMIGRACION Y DESTRUCCION
ENFERMEDADES CONGENITAS O ADQUIRIDASRelativas a disfunción de neutrófilos.
1. Defectos en los neutrófilos2. Defectos en mediadores
Ejemplo 1:
Enfermedad granulomatosa crónica - EGC-• Trastorno característico de los defectos funcionales congénitos.• Poco frecuente. Herencia ligada al sexo. Mortal en la infancia.• Los afectados padecen infecciones crónicas por bacterias consideradas como normales - de bajo grado de patogenicidad -• Tienen respuesta inmune normal en cuanto a número de leucocitos se refiere. Fagocitan pero no destruyen. No se genera H2O2
NO SE GENERA EL COMPLEJO H2O2-HALURO-MIELOPEROXIDASA
TAMBIEN SE VEN AFECTADOS EOSINOFILOS Y MONOCITOS
NEUTROFILOS DEFECTOS EN LAS CASCADAS DE EMIGRACION Y DESTRUCCION
Ejemplo 2:Deficiencia de complemento• Representa un defecto extrínseco del fagocito• Aumentan las infecciones piógenas• La deficiencia de c3, influye directamente en la fagocitosis e interfiere en la generación de c5a - agente importante en la quimiotaxis - .
NEUTROFILOS EFECTOS ADVERSOS
GOTA PPT´N DE CRISTALESDE URATO EN LIQ. SINOVIAL
ATRAC´N NEUTROFILOSY FORMACION DE EXUDADO
ACIDIFICA LIQ. SINOVIALPPT´N DE MAS CRISTALES
MAS INFLAMACION
COLCHICINA BLOQUEABLOQUEA
Paraliza a los Neutrófilos porintoxicación de microtúbulos