Clara Martorell Servicio de Farmacia 22/05/2014.

Clara MartorellServicio de Farmacia

22/05/2014

Definición

¿Qué es un medicamento biotecnológico?

Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biológico (microorganismos, tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal o vegetal).

Los medicamentos biológicos pueden ser:-Proteínas obtenidas por biotecnología-Productos inmunológicos como vacunas y alérgenos-Productos derivados de la sangre o plasma y alternativas recombinantes-Productos obtenidos de terapias génicas y celulares

Definición

Características medicamento biotecnológico

Definición

Síntesis química

Biotecnología

Tamaño molécula

Pequeñas Grandes (tridimensionales)

Estructura Simple Proteínas (glicosiladas)

Métodos caracterización

Análisis químicos

Ensayos clínicos

Pérdida de patente

Genéricos Biosimilares

Bioequivalencia

Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:

•la misma cantidad de principio activo la misma cantidad de principio activo •la misma forma de dosificaciónla misma forma de dosificación

•la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condicionesidénticas condiciones

los los efectos farmacológicosefectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales de ambos medicamentos serán iguales

Definición

Biosimilar or Biosimilarity means:

That the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components

and There are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.

Biosimilar Guidance Webinar FDA

¿Qué es biosimilar? Definición

¿Qué es biosimilar? Definición

Biosimilar Definition by EMA:

A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.

Definición

Product Type2016 Rev. (USD bn)

2010 Rev. (USD bn)

1. HUMIRA Biologic 10.0 6.7

2. AVASTIN Biologic 7.7 6.2

3. RITUXAN Biologic 7.6 6.1

4. ENBREL Biologic 7.1 7.3

5. CRESTOR Small molecule 7.5 6.0

6. SERETIDE/ADVAIR

Respiratory / device 6.7 7.9

7. REMICADE Biologic 6.2 6.5

8. HERCEPTIN Biologic 6.3 5.2

9. REVLIMID Small molecule 6.1 2.5

10. LANTUS Biologic 5.3 4.7

1 Source: Evaluate Pharma, Sandoz analysis

Definición

Pharmaceuticals 2012, 5, 1393-1408

Definición

Definición

Regulación

“Ejercicio de comparabilidad” para establecer la similitud entre el biosimilar y el producto de referencia.

Regulación

Regulación

Ejercicio de comparabilidad

Regulación

Regulación

Regulación

Desarrollo de biosimilares

Regulación

Calidad: Calidad: Caracterización físico químicaCaracterización físico químicaActividad biológicaActividad biológicaPurezaPureza

EficaciaEficaciaEstudios no clínicos Estudios no clínicos in vitro in vitro e e in vivoin vivoEstudios toxicológicos repetición dosisEstudios toxicológicos repetición dosisEficacia clínica: Eficacia clínica:

FarmacocinéticosFarmacocinéticosEnsayos clínicos 2-3 brazosEnsayos clínicos 2-3 brazos

SeguridadSeguridadPerfil efectos adversosPerfil efectos adversosInmunogenicidadInmunogenicidadPlan farmacovigilancia postcomercializaciónPlan farmacovigilancia postcomercialización

Regulación

Defines principles

General Guidelines

Quality/SafetyEfficacy

Product classSpecific datarequirements

Insulin Somatr.

G-CSF Epo IFN LMMH

mAbs*

European Biosimilar Guidelines

Overarching Guideline (CHMP/437/04).“Guideline on Similar Biological Medicinal Products”

Biotechnology – derived proteinsQuality

CHMP/40348/05

Non-clinical

+Clinical Issues

CHMP/49348/05

Non-clinical

Clinical

Non-clinical

Clinical

Non-clinical

Clinical

Non-clinical

Clinical

Non-clinical

Clinical

Non-clinical

Clinical

Adaptado de McCamish M and Woollett G. Worldwide experience with biosimilar developement. mABs 3:2, 209-217

March/April 2011.

Non-clinical

Clinical

FSH

Non-clinical

Clinical

INF β

Non-clinical

Clinical

Regulación

Evaluación

Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos

Comparador es el medicamento de referencia

El margen delta aprobado

La variable reconocida

Evaluación

Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos

Comparador es el medicamento de referencia

El margen delta aprobado

La variable reconocida

¿Habría dudas de equivalencia?

¿Habría dudas de equivalencia?

Evaluación

Si todavía hay controversia con los genéricos….

Si todavía hay controversia con los genéricos….

Evaluación

Evaluación

Baja calidad

Moléculas no idénticas

Seguridad (inmunogenicidad)

Seguimiento post comercialización

Eficacia

Indicaciones clínicas

Equivalencia e Intercambio terapéutico

Controversias biosimilares

Weise et al. What clinicians should know. Blood 2012;120:5111-17.

Evaluación

Proceso de fabricaciónMismos requerimientos que para cualquier

producto biológico

Descripción detallada del proceso

Amplia comparación vs originalAsegura producto de elevada calidad

Evaluación

Calidad

- Baja calidad- Moléculas

diferentes- Seguridad- Seguimiento- Eficacia- Indicaciones- Equivalencia

Isoelectric focusing gels

Brockmeyer C & Seidl A et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2009;15:34–40

Schellekens H et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2004;3:43–7

Approved biosimilar in EU

Sample 1 2 3 4

NO difference to originator

Sample E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E

Non-comparable “copy biologic” ≠ biosimilar

NOT similar to Reference E Evaluación



Incertidumbres injustificadas ya que ocurre lo mismo con biológicos originales2 lotes nunca son idénticos controles

suficientes para que las diferencias no afecten

Diferencias aceptadas pero deben ser explicadas y justificadasCaracterización fisico-química y funcional

Evaluación

Moléculas diferentes



Evaluación



Experiencia insuficiente en el momento de la aprobación

InmunogenicidadPacienteEnfermedadProducto

Evaluación

Seguridad



Evaluación



McCamish1 and Gillian Woollett. mAbs 3:2, 209-217; March/April 2011; BioscienceWorldwide experience with biosimilar developmentMark

Evaluación



Modification of Eprex formulation outside USA

Evaluación



Evaluación



No es biosimilar, es una copia de un

producto biotecnológico

Evaluación



Plan de farmacovigilancia post-autorización

Seguimientopost-comercialización

EPAR NivestimEvaluación



Plan de farmacovigilancia post-autorización

Evaluación



0 ʺIf dose comparative and highly sensitive PD studies cannot be performed convincingly showing comparability in a clinically relevant manner, similar clinical efficacy between the similar and the reference product should be demonstrated in adequately powered, randomised, parallel group comparative clinical trial(s), preferably double-blinded and normally equivalence trialsʺ

0 Normally equivalence trials: Acknowledges debates as ʺ ʺregards acceptance of non-inferiority

Eficacia

Evaluación



Evaluación



Elección de la variable del estudioObjetivo no es demostrar eficacia de la molécula

sino similitud con el originalSe pueden aceptar variables subrogadas

Recuento de neutrófilos para G-CSF Nº de oocitos para FSH

Definición del límite de equivalencia o no inferioridad Igual que en muchos de los estudios que se

realizan actualmente con moléculas originales

Evaluación



Indicaciones

Evaluación

Se estudia en la indicación más sensible

Datos sólidos de eficacia en esta indicación

No se realiza extrapolación de todas las indicaciones de forma generalizada



Condiciones para solicitar todas las indicaciones aprobadas para el original:

Similitud del producto demostrada de forma convincente

Sólo se podrían extrapolar para indicaciones con igual mecanismo de acción. Si hay dudas se necesitarían datos en esa indicación

Seguridad ampliamente conocida y estudios de inmunogenicidad Paciente de alto riesgo bajo riesgo

Ej. EPO en paciente renal sometido a hemodiálisis mayor riesgo de inmunogenicidad

Evaluación



Evaluación



Los biosimilares desarrollados bajo los requisitos de la EMA se pueden considerar alternativas terapéuticas:Estudios clínicos de no inferioridad con el

comparador adecuado máximo nivel de evidencia

Biosimilares como ejemplo de alternativas terapéuticas equivalentes:Fármacos que pueden ser usados

indistintamente en una población determinada

Selección en base a coste Precio biosimilar hasta 20% menos que original

Equivalencia e Intercambiabilidad

Evaluación



Evaluación



• FDA contempla la designación de intercambiable entre FDA contempla la designación de intercambiable entre biosimilaresbiosimilares

• El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica específicaespecífica

• Mayor introducción mercado, mMayor introducción mercado, mejor acceso y ahorro económico

Evaluación



Evaluación



0

10.000

20.000

30.000

40.000

50.000

60.000

70.000

80.000

Filgrastim Pegfilgrastim

2009 2010 Diferencia

FILGRASTIM+PEGFILGRASTIM 493.859 € 271.557 € -222.301 €

Experiencia Filgrastim en HUSE

INCIDENCIA DE NEUTROPENIA FEBRIL CON FILGRASTIM Y PEGFILGRASTIM EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA EN

TRATAMIENTO ADYUVANTE CON DOCETAXEL, ADRIAMICINA Y CICLOFOSFAMIDA

Martorell Puigserver C., García Álvarez A., Delgado Sánchez O., Alarcón Company J., Periáñez Parraga L., Terrasa Pons J.

36 pacientes (1 hombre) Ca mama, 51 años.8,6% NF (serie histórica Pegfilgrastim 6,7%; p: 0.31)

Coste profilaxis NF Pegfilgrastim: 3.852€Coste profilaxis NF Filgrastim biosimilar: 959€ (25%)Ahorro: 2.892€/pacienteAhorro estimado anual: 69.413 euros

0 Criterios de regulación que permiten garantizar la calidad, eficacia y seguridad de los biosimilares. Guías compartidas entre UE, USA, Canadá No todo es biosimilar

0 Características de registro específicas que es necesario conocer. Endpoints de los estudios Indicaciones

0 Biosimilares como ATE pueden ayudar a contribuir al acceso de todos los pacientes a tratamientos biológicos. Reducción de costes de adquisición (hasta 20%)

Conclusiones

[email protected]

Clara Martorell Servicio de Farmacia 22/05/2014.

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