REACCIONES ADVERSAS A

MEDICAMENTOS(RAMs)

Sesión 04QF Segundo Manuel Morales Poma

INTRODUCCIÓN

• RAM Es el efecto indeseado que aparece tras la administración de un fármaco a dosis adecuada.

• 15-20% de los pacientes ingresados presentan una RAM pero solo el 6-10% son de causa alérgica.

• Los fármacos más frecuentemente implicados son los antibióticos y AINEs.

EPIDEMIOLOGÍA2/3 de los pacientes que consultan por una supuesta alergia a medicamentos no se llega a demostrar sensibilización:

– Erupciones maculopapulares en contexto de una infección, están en relación con el agente patógeno.

– Efectos adversos propios del fármaco.

– Sensaciones subjetivas de angustia o hiperventilación.

– Episodios de alergia alimentaria concomitante.

CLASIFICACIÓN

• Reacciones predecibles: – Relacionadas con

acciones farmacológicas del medicamento.

– Dosis dependientes.

• Reacciones impredecibles: – Ligadas a factores

dependientes del paciente . Susceptibilidad individual (por sensibilidad inmunológica o diferencias genéticas)

RAM DE TIPO A (PREDECIBLES)

• Sobredosis (accidental, deliberada, defectuosa metabolización) sangrado por anticoagulantes orales.

• Efecto 2º Estreñimiento con codeína

• Interacciones medicamentosas Arritmias cardiacas con la asociación terfenadina/eritromicina

• Toxicidad sordera por aminoglucósidos

REACCIONES TIPO B (IMPREDECIBLES)

• Idiosincrasia: – Respuesta cualitativamente anormal a un fármaco 2º a deficiencias metabólicas o enzimáticas– EJ. Anemia hemolítica por Dapsona en el déficit de G6PD

• Intolerancia: – Bajo umbral para la ac. Farmacológica normal dosis mínimas producen respuesta exagerada

• Hipersensibilidad o alergia: – Respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo inmunológico

• Pseudoalérgia o anafilactoide: – Clínicamente es similar a las reacciones alérgicas – Producidas por mecanismo no inmunólogico (liberación inespecífica de

histamina y otros mediadores). – No precisa sensibilización previa.

CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA

• Es una reacción inmunológica mediada por anticuerpos circulantes específicos y/o linfocitos específicamente sensibilizados.

• Requiere una exposición previa del fármaco.

• La reacción es recurrente tras la exposición (incluso con pequeñas dosis).

• Reproducible por sustancias de estructura química similar.

• La clínica es compatible con reacciones alérgicas conocidas.

• Remite al suspender el fármaco.

CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA

FACTORES DE RIESGO

• DEPENDIENTES DEL PACIENTE– Edad y sexo (adultos > niños y mujeres

>hombres)– Factores genéticos (atópicos ?)– Reacciones alérgicas previas– Enfermedades subyacentes (enfermedades que

alteren el metabolismo y la excreción de los fármacos, o alteraciones del sistema inmune)

• DEPENDIENTES DEL FÁRMACO (determinan la capacidad inmunogénica de una sustancia):– Estructura química (antígenos de alto peso

molecular > bajo peso)– Vía de administración (vía parenteral > vía oral)– Dosis, duración y número de tto previos (dosis

baja con intervalos libres > dosis altas continuas)– Impurezas (macromoléculas contaminantes de las

penicilinas antiguas)

FACTORES DE RIESGO

CLASIFICACIÓN DE LEVINE • REACCIONES INMEDIATAS:

– >1 hora– IgE mediadas– Urticaria, AE, broncoespasmo, anafilaxia

• REACCIONES ACELERADAS:– 6-48 horas– IgG, IgM o IgA mediadas– Enfermedad del suero

• REACCIONES TARDIAS:– >48h– Mediada por células T– Eritema multiforme, erupción fija medicamentosa, pustulosis

exantemática generalizada, sd de hipersensibilidad a fármacos.

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS

• Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediada– Primera hora– Interacción de un antígeno o complejo hapteno-molécula transportadora a un

anticuerpo IgE que se encuentra en la superficie de mastocitos y basófilos desencadena la liberación de mediadores

Anafilaxia, Prurito, Urticaria, AE, RC, Asma

Pruebas cutáneas (Prick e ID)IgE especificaTriptasa (1-2horas tras la reacción)

• Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediada– Interacción de Ac citotóxicos (IgG o IgM) con Ag de las

membranas celulares induciendo la activación del complemento.

CITOPENIAS

HEMOGRAMATEST DE COOMBSANTICUERPOS ESPECÍFICOS

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS

• Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejos– Depósito de complejos antígeno-anticuerpo en

determinados tejidos– Tras 1-4 semanas del contacto con el fármaco

AFECTACIÓN RENAL O CUTÁNEAErupción maculopapular, linfadenopatias, artralgias, hepatitis…

NIVEL DE COMPLEMENTO

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS

• Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada por células T:– 24-72h de la exposición– El antígeno interacciona con los linfocitos fármaco

específicos liberación de citocinas proinflamatorias y mecanismo citotóxicos.

Citocinas proinflamatorias

Eccema, urticaria tardía, exantema multiforme, erupción fija medicamentosa…

EPICUTÁNEASIDR (lectura tardía)

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS

CLÍNICA

– Reacciones mediadas por IgE • Anafilaxia• Urticaria/angioedema• Broncoespasmo

– Reacciones citotóxicas• Citopenia con eosinofília

– Reacciones por IC • Enfermedad del suero

– Desconocido• Fiebre de origen

medicamentoso• Vasculitis por hipersensibilidad • Daño hepatocelular

– Reacciones mediadas por células

• Exantema morbiliforme

• Exantema fijo medicamentoso

• Fotosensibilidad• Eritema multiforme

minor• Síndrome Stevens-

Johnson• Síndrome de

hipersensibilidad a fármacos

• Nefritis intersticial aguda

ANAFILAXIA• Reacción sistémica que afecta a más de 2 sistemas• Cuadro clínico inicia con prurito palmo-plantar, eritema, disnea,

hipotensión…• Signos y síntomas que sugieren riesgo vital: estridor, disnea, asma,

hipotensión, shock…

Y Y

Liberación de mediadores preformados y síntesis de LCT y PG

Histamina Triptasa…

EFECTO FISIOLÓGICO

↑ Permeabilidad capilar

Edema de mucosas

Contracción del músculo liso

EXPRESIÓN CLÍNICA

Urticaria-AEEdema laríngeoHipotensión

Edema laríngeoRinitis Asma

AsmaDolor abdominal

MANEJO DE LA ANAFILAXIA

• ADRENALINA:

– 0,2 a 0,5ml im o sc hasta tres veces (cada 15-20’)

– Hipotensión grave o colapso cardiovascular Adrenalina diluida en 10ml de SF iv en 5-10´

– En pacientes ß bloqueados es menos eficaz Glucagón 1-5mg iv dt 5´

• FLUIDOS DE EXPANSIÓN:

– Suero fisiológico 1000 a 2000ml

• VASOPRESORES

– Dopamina 400mg en 500ml SG5% a 2-20 µg/kg/min (objetivo TAS>90)

• OXÍGENO Y ß2-AGONISTAS

• Antihistamínicos H1 + H2

• Corticoides

SIGNOS

• Fiebre de origen medicamentoso

– Rápida disminución de la Tº al retirar el fármaco.

– Analítica: Leucocitosis con desviación izquierda, eosinofília, VSG y alteración f(x) hepática.

• Enfermedad del suero

– Fiebre, erupción cutánea, edema facial, linfadenopatías, artralgias, nefritis

• Vasculitis por hipersensibilidad – Fiebre, exantema, eosinofilia y síntomas propios

de afectación de cada órgano.• Síndrome de hipersensibilidad inducido por

fármacos– Fiebre, MEG, artralgias, linfadenopatias, hepatitis,

exantema y eosinofilia.

SIGNOS

URTICARIA-ANGIOEDEMA

EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO FOTOSENSIBILIDAD

DERMATITIS DE CONTACTO

ERUPCIÓN MULTIFORME

ERITEMA MULTIFORMEMINOR

STEVENS-JOHNSON

REACCIONES CUTÁNEAS

PRUEBAS COMPLENTARIAS IN VIVO

– TEST CUTÁNEOS:• PRICK• ID• EPICUTÁNEAS

– TEST DE PROVOCACIÓN O TOLERANCIA

TEST IN VITRO:

– IgE MEDIADA • Test de liberación de basófilos (TAB)• Test de liberación de histamina• Determinación de la IgE especifica por medio de CAP• Determinación de mediadores durante la reacción

aguda– IgG e IgM MEDIADAS

• Test de hemaglutinación pasiva• Demostración de IC• Hipocomplementemia

– MEDIADAS POR CÉLULAS• Test de transformación blástica de linfocitos

PREVENCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

• Debe administrar fármacos, cuando estén realmente indicados

• Interrogar previamente sobre los antecedentes de alergia a fármacos

• Preferible la vía oral sobre la parenteral

• Debería evitar la administración tópica de determinados fármacos por el riesgo de sensibilización

• Evitar las exposiciones intermitentes a fármacos

REACCIONES ADVERSAS A AINES

• ALERGIA A AINES

• IDIOSINCRASIA A AINES

REACCIONES ADVERSAS A AINES

CLASIFICACIÓN química de algunos AINEs:

• Ácidos carboxílicos acetilados ácido acetilsalicílico

No acetilados diflunisal…

• Ácidos acéticos: diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco…

• Ácidos propiónicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno

• Ácidos antranílicos: ácido mefenámico, ácido meclofenámico…

• Pirazolonas: metamizol, propifenazona y fenilbutazona

• Oxicames:piroxicam, sudoxicam…

• No acídios: Nabumetasona

REACCIÓN ADVERSA A AINES

• CLASIFICACIÓN de algunos AINEs según la capacidad de inhibición de las isoformas de la ciclooxigenasa

• Inhibidores potentes de la COX-1 y COX-2– Aspirina, piroxicam, diclofenaco, ketorolaco,

naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, indometacina

• Inhibidores débiles de la COX-1 y COX-2 • Paracetamol

• Altamente selectivos de la COX-2– Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib

• Inhibidores de la COX-2 parcialmente selectivos (inhiben la COX-1 al administrar dosis altas )– Meloxicam

REACCIÓN ADVERSA A AINES

PATOGENIA IDIOSINCRASIA A AINES

REACCIONES ADVERSAS A AINES

• IDIOSINCRASIA A AINES:– Mecanismo patogénico desconocido (probablemente

farmacológico).

– Clínica cuadro anafilactoide, urticaria, angioedema, asma (triada ASA)

– Pruebas cutáneas negativas

– Intolerancia a varios AINEs no relacionados estructuralmente

REACCIONES ADVERSAS A AINES

• ALERGIA A AINES:– Reacciones de hipersensibilidad inmediata, IgE

mediadas.

– Clínica Anafilaxia, urticaria, angioedema, rinoconjuntivitis, asma…

– Pruebas cutáneas positivas (no siempre)

– Tolerancia de otros AINEs diferentes estructuralmente del fármaco implicado

– Frecuente con las pirazolonas

REACCIONES ADVERSAS A AINESTRATAMIENTO

• ALERGIA A AINE: Evitar el grupo de AINEs al que pertenece el fármaco implicado

• IDIOSINCRASIA A AINEs. Evitar todos los AINEs dejando como medicación alternativa:

– Analgésicos y antitérmicos de elección: paracetamol – Antiinflamatorios de elección: corticoides, cloroquina,

colchicina, inhibidores de la cox-2 (parcialmente selectivos, inhiben el COX-1 de forma dosis-dependientes Meloxicam y altamente selectivos Celecoxib )

ALERGIA A BETALACTÁMICOS Y REACTIVIDAD CRUZADA

ALERGIA A BETALACTAMICOS• Causa más frecuente de alergia a medicamentos• Se clasifican:

– Penicilinas y cefalosporinas– Monobactamicos y carbapenem

• Estructura química:

• Molécula de betalactamico Antígeno incompleto

• Metabolito betalactámico + proteína Antígeno completo

• Principales determinantes antigénicos:

– Anillo tiazolidina

– Cadena lateral

– Nuevo determinante antigénico:

• Anillo Betalactamico + proteina transpotadora:

– Determinante antigénico principal de las penicilinas (PPL)

– Mezcla de determinantes menores (MDM)

• REACCIONES ACELERADAS:

– Entre la primera y las 72 horas posteriores a la administración.

– Respuesta mediada por IgE contra determinantes mayores de penicilina (PPL) principalmente.

– Reacciones tipo urticaria, angioedema, exantema morbiliforme y más raramente reacciones anafilácticas.

CLASIFICACIÓN

• REACCIONES TARDIAS:

– Tras 72 horas de la administración

– Respuestas de tipo II, III y IV

– Reacciones tipo exantema morbiliforme, urticaria, Stevens-Johnson, fiebre medicamentosa, enfermedad del suero…

CLASIFICACIÓN

CLÍNICA

• REACCIONES TIPO I: shock anafiláctico, urticaria, angioedema, rinitis, asma…

• REACCIONES TIPO II: Anemia hemolítica, agranulocitosis, leucopenia, trombopenia…

• REACCIONES TIPO III: Enfermedad del suero, vasculitis…

• REACCIONES TIPO IV: Dermatitis de contacto.

• OTROS

REACTIVIDAD CRUZADA• PENICILINAS:

– Anillo Betalactamico común: Frecuentes reactividad cruzada de grupo

– Cadena lateral diferente: Si reacción alérgica se debe a ésta, no reactividad cruzada REACCIONES SELECTIVAS

CEFALOSPORINAS

CEFALOSPORINAS• CEFALOSPORINAS

– Menos reactividad cruzada que entre penicilinas

– Determinantes antigénicos:• Anillo betalactámico común con Penicilina RC

• Cadena lateral común entre algunas cefalosporinas y algunas penicilinasRC

• Hipersensibilidad selectiva cd reconoce la estructura entera

CEFALOSPORINAS

RC entre Penicilinas y Cefalosporinas de cadena lateral similar 30% y un 10% cuando la cadena lateral es diferente

ALGORITMO DIAGNOSTICO

• MONOBACTAMICOS:

– Menor poder inmunógeno que las penicilinas

– Escasa reactividad cruzada con resto de betalactámicos

– Se ha demostrado reactividad cruzada entre ceftacidima y aztreonam, debida a su cadena lateral idéntica.

• CARBAPENEMOS– Reactividad cruzada con penicilinas elevadas.

Toxicidad de las drogas durante embarazo

• Efectos sobre el feto:1.-Reacciones previsibles: propiedades conocidas de las

drogas. Ej: hormonas androgénicas sobre feto femenino (masculinización)anticoagulantes orales (hemorragia cerebral)bloqueadores beta (bradicardia)

2.- Reacciones impredecibles de acuerdo al perfil de acción del fármaco: afectan el desarrollo del feto

De consideración…

• Tiempo en que se usa la droga (tetraciclinas, 3er mes)

• Traspaso de placenta• Teratogenicidad• Evaluar beneficio-riesgo (antiepilépticos)

AntiepilépticosAnsiolíticosHipnóticosAntidepresivosNeurolépticosPasan la barrera

Uso de fármacos durante la lactancia

Tetarogenicidad

Ejs: Talidomida: antiemético (ahora usado para

lepra) demostró que la placenta no era una barrera infranquiable

derivados de vit A (ác. Isotetrinoico)Estrógeno sintético, dietilstilbestrol (prohibido

en 1971 en EEUU), provoca cáncer cervical y vaginal)

Tratamiento de RAMs

• Modificar la dosis• Retirar la droga si es necesario• Cambiar la droga • Para RAMs dependientes de dosis: modificar, reducir

o eliminar la dosis. A veces cambiar la droga. En algunos casos incrementar la velocidad de eliminación de la droga

• Para RAMs independientes de la dosis: retirar la droga o cambiarla (idiosincrácticas y alérgicas)