TEMA 6

LOS MEDIADORES INMUNOLOGICOS:

INMUNOGLOBULINAS, COMPLEMENTO Y CITOCINAS.

Anticuerpos (inmunoglobulinas,

gammaglobulinas) y sus receptores

Las inmunoglobulinas son productos de las células B diferenciadas

(CÉLULAS PLASMÁTICAS)

Glicoproteínas

•Circulan libremente en la sangre o en el fluido linfático

•Funcionan como receptor de antígeno del linfocito B.

 

Funciones:

Unión específica al antígenoInactivación o eliminación de toxinas, microbios, parásitos u otras sustancias nocivas para el organismo.

Todas las inmunoglobulinas tienen:

dos cadenas pesadas

dos cadenas ligeras

Las cadenas ligeras tienen una región variable (VL) y una región constante (CL).

Las cadenas pesadas tienen una región variable (VH) y 3-4 regiones constantes (CH) según el tipo de inmunoglobulina. 

Las inmunoglobulinas son moleculas BIFUNCIONALES:

Un fragmento media la UNION CON EL ANTIGENO (Fab)

El otro fragmento tiene funciones efectoras (Fc).

CH2 de IgG y CH4 de IgM: se unen a la porción C1q de C1 para la activacíón del sistema del complemento.

CH en extremo carboxílico (COOH) de la IgG (Región Fc): Se une a los receptores de Fc que se encuentran en los macrófagos, LGL, linfocitos B, neutrófilos y eosinófilos.

Dentro de la región variable se encuentran las regiones HIPERVARIABLES y representan el PUNTO DE UNION AL ANTIGENO: Exclusivo de cada molécula de inmunoglobulina

Isotipo PM Cadena pesada

Cadena ligera [] mg/dl

IgG 150000 γ1,γ2, γ3, γ4 κ, λ 1250±300

IgM 190000(950000)

µ κ, λ 125±50

IgA 160000(385000)

∝ κ, λ 210±50

IgD 175000 δ κ, λ 4

IgE 190000 ε κ, λ 0.03

Caracteristicas de las inmunoglobulinas

Fuente de imagen:

Inmunología: biología y patología del sistema inmune

Regueiro González-Barros y cols.

El Receptor del Linfocito BBCR

El receptor para el Ag son moléculas de IgM e IgD.

Estas moléculas no pueden enviar señales al interior de la célula, es por esto que junto a ellas se encuentran otro tipo de Ig llamadas Ig a e Ig b.

Este complejo se denomina “Complejo receptor del Linfocito B” (BCR).

Fuente de imagen:

Inmunología: biología y patología del sistema inmune

Regueiro González-Barros y cols.

Desde el BCR, después de la unión al Ag, se inicia una cascada de fosforilaciones con el fin de activar a factores de transcripción para inducir la expresión de nuevos genes necesarios para la activación y distintas funciones del Linfocito B

Activación del Linfocito B

Respuestas Timo (célula-T) independientes Antígenos polisacáridos de las cápsulas de las bacterias. Antígenos multivalentes.Se unen al BCR e inducen citocinas que co-estimulan al linfocito B. Esta respuesta es inmadura hasta los 5 años de edad.

Respuestas Timo (célula-T) dependientes (TD) Los antígenos TD son antígenos proteicos (toxoide tetánico) o unidos a proteinas (conjugados polisacárido de neumococo-proteina).

Fuente de imagen:

Inmunología: biología y patología del sistema inmune

Regueiro González-Barros y cols.

Mediante el sistema de selección clonal cada linfocito B produce sólo un tipo de inmunoglobulina y los antígenos seleccionan y activan solo a las células que llevan ese tipo de inmunoglobulina. 

Fuente de imagen:

Inmunología: biología y patología del sistema inmune

Regueiro González-Barros y cols.

Para la producción de anticuerpos se debe producir un cambio en el isotipo de inmunoglobulina en el

linfocito B:IgM a IgG

El cambio de isotipo de inmunoglobulina es comandado por el CD40 ligando (LT) e influenciada por citocinas producidas por el linfocito T

citocinas Th1: Interferon-gamma: induce el cambio de tipo de inmunoglobulina:Control de bacterias y virus.

citocinas Th2IL-4 induce el cambio de tipo de inmunoglobulinas:Contra parásitos.Mediadora de fenómenos alérgicos.

Opsonización

Es la capacitación antígeno específica de células efectoras del sistema innato.

Permite la ingestión y killing.

IgG1>IgG3>IgA>IgG2>IgG4

El Sistema del Complemento

Fue descrito en el siglo XIX como una sustancia termo-lábil que COMPLEMENTABA a una

sustancia termoestable (ANTICUERPO) en los ensayos bactericidas y hemolíticos.

Sistema Biológico Actividad del ComplementoAntígenos extraños Opsonización para la fagocitosis

Lisis de bacterias, virus y célulasAtrae células inflamatoriasProduce péptidos inflamatorios

Glóbulos rojos Lisis IV o EVCélulas Tumorales ADCC

Tráfico de ICCPromueve actividad NKLisis

Vasos sanguíneos ArterioesclerosisCorazón Daño por reperfusión post-isquémica

Reproducción Infertilidad y abortos

Organo Enfermedad mediada por ComplementoRiñón Glomerulonefritis

ProteinuriaSíntesis de colágeno

Sistema Nervioso DesmielinizaciónArticulaciones Activación de PMN

Plaquetas PTIActiva coagulación

Vasos sanguíneos VasculitisQuimiotaxis y activación de PMN

Pulmón Activación de PMN por anafilotoxinas

Transplante Rechazo agudo

La mayoría de las proteínas del sistema del complemento estan inactivas y son ACTIVADAS

mediante la acción de proteasas.Existen tres vías de activación:

Vía ClásicaVía Alterna

Vía de las proteínas que ligan manosa

IgM, IgG1 e IgG3 son los mejores activadores de la vía clásica.

La molécula de inmunoglobulina (IgM) sufre cambios conformacionales cuando se une al antígeno y esto le permite unirse a C1q.

La IgG no requiere cambio conformacional.

La Proteina ligadora de manosa (MBL) puede activar el complemento.

Fuente de imagen:

Inmunología: biología y patología del sistema inmune

Regueiro González-Barros y cols.

C1q

C1r C1 esterasa inhibidor (-)

C1s C1 esterasa inhibidor (-)

C4 C4a (anafilotoxina)

C4b Unión a antígeno y anticuerpos

C2 C1s (+). C2b

C4bC2a C3 convertasa

C3 C3a (anafilotoxina)

C3b Unión a C4b, antígeno, anticuerpos

C4bC2aC3b C5 convertasa

C5 C5a (anafilotoxina)

C5bC3b

C5b C6 C7 Interacciona con membrana

C5b C6 C7 C8 Incorporación a bicapa lipídica

C5b C6 C7 C8 C9 (MAC) Daño celular

La vía clásica

Factor B Factor d (+)C3BbC3C3b Bb p (properdina) C3 convertasaC3bC3b Bb C3b p C5 convertasaActivación de MAC

La vía alterna

Para activarse no requiere anticuerpos.

ACTIVIDADES DE ALGUNOS FACTORES DEL COMPLEMENTO

Componente Actividad

C4a anafilotoxina Liberación de histamina por basófilos y mastocitos

C3a anafilotoxina Liberación de histamina por basófilos y mastocitos

C5a anafilotoxina Liberación de histamina por basófilos y mastocitos;

quimioatractante potente de neutrófilos y monocitos

C3b, C3bi Promueve fagocitosis por neutrófilos y monocitos;

promueve la unión de ICC a células del sistema monocito-

macrófago; promueve la solubilización de IC

C5-9 Complejo de ataque a membrana; formación de canales

transmembrana para la destrucción celular

Citocinas y sus receptores

Proteínas pleiotrópicas producidas por las células del sistema inmunológico.Son mediadores de la respuesta inmune.Incluyen: linfocinas, monocinas, quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimuladores de colonias.Son producidas en los primeros instantes de la activación celular y tienen una vida media limitada.

Citocinas y sus receptoresTienen un efecto en el espacio de reconocimiento antigénico. Son reguladores de la duración y la amplitud de la respuesta inmunológica innata y específica.

Citocinas y sus receptoresLos mayores productores de citocinas son los linfocitos T (principal regulador de la respuesta específica) y los macrófagos (principal regulador de la respuesta innata).

Otras células productoras de citocinas: células inmunológicas (linfocitos B, células dendríticas, neutrófilos, mastocitos) y no inmunológicas: células endoteliales, epiteliales, hepatocitos.

Citocinas y sus receptores

Reclutan células a la zona de interacción con el antígeno.Pueden inducir la generación de nuevas células inmunológicas a partir de los progenitores hematopoiéticos.

Citocinas y sus receptores

Citocinas y sus receptores

Citocinas. Formas de acción

Citocinas y sus receptores

Solo son capaces de estimular a aquellas células que posean receptores específicos de citocinas.

Los receptores de citocinas son glicoproteínas de membrana, compuestos generalmente por varias

subunidades

Distintas familias de receptores de citocinas

Distintas familias de receptores de citocinas

En el suero hay grandes cantidades de receptores solubles para distintas citocinas

Citocinas y sus receptores

Cuando una célula se activa en respuesta a estímulos antigénicos, comienza a sintetizar citocinas.La unión de la citocina a su receptor genera una señal intracelular en la que intervienen un gran número de proteínas.Como consecuencia de esta cascada se inducen genes que median las actividades biológicas de las citocinas.

Transducción de señales mediada por receptores de citocinas

Categorías funcionales de citocinas

Regulan respuesta inmune celular. Producidas por células Th1 (inducida por IFN-γ e IL12).

IL2, IFN-γ y TNFβ

Regulan respuesta inmune humoral.Producidas por células Th2 (inducida por IL4 e IL10)

TGFβ, IL4, IL5, IL6, IL10

Facilitan la respuesta inmune innata y activan respuestas inflamatorias

IL1, IL6, IL12, IL16, IFN, TNFα

Atraen selectivamente leucocitos: quimiocinas

CXC-α (IL8, PF4), CC-β (RANTES, MIP), C-γ (linfotactina)

Estimulan la hematopoiesis GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL3, IL7.

Regulación de las células TH1 y Th2

Regulación negativa por células T CD4+CD25+high

Diferentes formas de células T reguladoras

Usos terapéuticos de las citocinas

1. Tratamiento de inmunodeficiencias2. Tratamiento del cancer3. Tratamiento de enfermedades

inflamatorias crónicas4. Tratamiento de trasplantes5. Tratamiento de alergias