Programa de Perfeccionamiento Profesional en Regulación Sanitaria de Medicamentos

Reacciones adversas a medicamentos: clasificación

Raquel Herrera Comoglio

Facultad de Ciencias MédicasUniversidad Nacional de Córdoba, Argentina

“Aunque estas clasificaciones son del mayor interés desde el punto de vista teórico, debemos tener presente que el primer problema práctico es saber si las reacciones adversas a medicamentos son predecibles o no, y cómo evitarlas. Para esto es necesario considerar sus mecanismos de acción”.

(René Royer, 1971)

Unión Europea - EMA

”Cualquier respuesta nociva y no intencionada a un medicamento”

(Directiva 2010/84/UE, EMA)

Efecto adverso de medicamentos Organización Mundial de la Salud

“Cualquier respuesta a un medicamento que sea perjudicial e involuntaria y que se presente a las dosis utilizadas normalmente en el ser humano como profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o para la modificación de una función fisiológica”

FDA

FDA:An adverse event is any undesirable

experience associated with the use of a medicinal product in a patient.

FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) is a database that contains information on adverse event and medication error reports submitted to FDA.

Clasificaciones de RAMs(extraído de Aronson & Ferner)

Haber (1924)

• “Ley de Haber”• Severidad de

una reacción en función de la concentración del fármaco y la duración de la exposición.

Wayne (1958)

• Efectos predecibles e impredecibles

Lasagna (1964)

• Predecibles e impredecibles

Clasificaciones de RAMs

Levine (1973)

• Dosis: relacionadas y no relacionadas

• Relación temporal:• Agudas,

subagudas y crónicas

Wade y Beeley (1976)

• Dosis: relacionadas y no relacionadas

• Efectos a largo plazo

• Teratogénicos

Rawley y Thompson

(1977)• Reacciones tipo

A• Reacciones tipo

B

A-B Rawlins

Clasificación A-B (Rawlins y Thompson)

ACualitativamente

normal y cuantitativamente

aumentada

BCualitativamente

anormal

Clasificación A-B Rawlins&Thompson 1977

Clasificación A-B (Rawlins y Thompson)

APredecible

Relacionada con la dosis

BNo predecible

No relacionada con la dosis

Clasificación A-B Rawlins&Thompson 1977

Simple, Útil en el proceso de regulación de

fármacos Predecir Reducir el riesgo de algunas reacciones

◦Reducción de la dosis◦Monitorización:

valores plasmáticos del fármaco marcadores de efectos adversos

Clasificación A-B Rawlins&Thompson 1977

• Propiedades farmacológicas del compuesto• Predictibilidad

• Efectos dosis dependientes o no dosis dependientes• Dosis administrada• Dosis biodisponible

Clasificación A-B Rawlins&Thompson 1977

Causas Tipo A Tipo BFarmacéuticas Diferencias en

cantidadDiferentes sustancias

PK Diferencias individuales en

absorción, distribución y eliminación

(biodisponibilidad)

Formación de nuevos

metabolitos

PD Sensibilidad orgánica alterada, especialmente en

número de receptores

Respuestas orgánicas alteradas,

especialmente (pero no

solamente) inmunes

Clasificaciones de efectos adversos (cont.)

ABC Meyboom, Lindquist

y Egberts (1997)

• A. Efectos del fármaco

• B. Efectos del paciente

• C. Efectos “estadísticos”

ABCDEF Aronson & Edwards

(2000)

• C (Chronic) tiempo y dosis, dosis acumulada

• D (Delayed) tardía

• E (End of use)• F (Failure)

DoTS Aronson &Ferner

(2003)

• Dosis• Tiempo• Susceptibilidad

Clasificación ABC de Meyboom, Lindquist y Egberts (1997)

A• Efectos farmacológicos

• Relación dosis-respuesta

• Frecuentes• Lesión selectiva de un órgano

• Efectos tardíos• Interacciones• Situaciones especiales predisponentes

B• Reacciones inmunoalérgicas

• Intolerancia metabólica

• Idiosincrasia• No existe una relación establecida con la dosis

• Causalidad incierta• Mecanismo incierto• Raros, inesperados• Característicos, graves• Baja frecuencia basal

C• Frecuencia aumentada de una enfermedad “espontánea”

• Menos típicos como reacciones adversas

• A menudo largo período de latencia

• Mecanismo desconocido

Clasificación ABC de Meyboom, Lindquist y Egberts (1997)

A• Relación temporal

sugestiva• A menudo

reproducibles experimentalmente

• Por su frecuencia se pueden identificar en los ensayos clínicos

B• Relación temporal

sugestiva• NO reproducibles

experimentalmente• Identificados

principalmente a través de los sistemas de notificación espontánea

C• SIN relación

temporal sugestiva• Estudiados

mediante estudios epidemiológicos experimentales (EC) u observacionales (de cohortes o de casos y controles)

• Fuentes: bases de datos de gran número de personas tratadas

ABCDEF de Aronson y Ferner (2000)

A• Augmented• Efectos

farmacológicos exagerados o efectos tóxicos directos

B• Bizarre• Causas

inmunológicas y farmacogenéticas

C• Continuous• Uso continuado

de fármacos• Dosis

acumulativa

ABCDEF de Aronson y Ferner (2000)

D• Delayed• Efectos

retrasados o tardíos

• Mutagénesis• Carcinogénesis

E• End of use• Efectos de

retirada del medicamento

• Rebote• Abstinencia

F• Failure• Efectos

adversos por fallo del tratamiento

ABCDEF de Aronson y Ferner (2000)

A• Relacionada con

la dosis• Efectos

farmacológicos exagerados o efectos tóxicos directos

• Frecuente• Predecible• Baja mortalidad

B• No relacionada

con la dosis• Causas

inmunológicas y farmacogenéticas

• No relacionado con efectos farmacológicos

• Rara• No predecible• Alta mortalidad

C• Rara• Relacionada con

la dosis acumulada

ABCDEF de Aronson y Ferner (2000)

D• Rara• Generalmente

relacionada con la dosis

• Tiene lugar aparentemente algún tiempo después del uso del medicamento

E• Rara• Tiene lugar

poco tiempo después de la suspensión del medicamento

F• Fracaso del

tratamiento• Común• Relacionado

con la dosis• Con frecuencia

causado por interacciones farmacológicas

DoTS: DOSIS

Reacciones tóxicas

• Concentraciones supraterapéuticas

• Conducta: reducir la dosis o retirar la terapia

Reacciones colaterales

• Ocurren a concentraciones terapéuticas normales

• i) A través del mismo mecanismo farmacológico

• ii) A través de un efecto farmacológico diferente

Reacciones de hipersusceptibilidad• Dosis normales o

subterapéuticas en individuos susceptibles

• Conducta: evitar el fármaco

DoTS: clasificación según la dosis

Tipo de reacción EjemplosReacciones tóxicas Síncope por nitratos

Intoxicación digitálicaReacciones colaterales(i) A través del mismo efecto

farmacológico que la acción terapéutica

(ii) A través de un efecto farmacológico diferente

Trastornos en la visión de los colores por sildenafil

Sequedad bucal por efecto anticolinérgico de un antidepresivo tricíclico

Reacciones de hipersusceptibilidad Alergia a la penicilina

DoTS: Clasificación según el tiempo

No relacionadas con el tiempo

• Cambio en la concentración del fármaco en el sitio de acción

• Alteración de la respuesta farmacológica sin un cambio en la concentración del fármaco

Con relación temporal

• Por infusión rápida• Reacciones a la primera dosis• Reacciones tempranas• Reacciones intermedias• Reacciones tardías• Reacciones demoradas

DoTS: susceptibilidad

Genéticas• Porfiria• Sensibilidad a

la succinilcolina

• Hipertermia maligna

• Variantes de las isoenzimas CYP

Edad• Síndrome del

niño gris en neonatos

• Hipnóticos en ancianos

Sexo• Alcohol• Mefloquina• Síndrome

lúpico con hidralacina

• Tos con IECA

DoTS: susceptibilidad

Factores fisiológicos

• Embarazo

Factores externos

• Interacciones fármaco-fármaco

• Interacciones fármaco-alimento

Comorbilidades

• Insuficiencia renal

• Insuficiencia hepática

“Unexpected ADR”

An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g., Investigator's Brochure for an unapproved investigational medicinal product).

“Unexpectedness”

For a medicinal product not yet approved for marketing in a country, a company‘s Investigator's Brochure will serve as the source document in that country.

Reports which add significant information on specificity or severity of a known, already documented serious ADR constitute unexpected events. For example, an event more specific or more severe than described in the Investigator's Brochure would be considered "unexpected".

“Serious ADRs”

A serious adverse event (experience) or reaction is any untoward medical

occurrence that at any dose: results in death, is life-threatening,requires inpatient hospitalisation or

prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant

disability/incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect.

Expedited reporting

Single Cases of Serious, Unexpected ADRs

All adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected are subject to expedited reporting.

This applies to reports from spontaneous sources and from any type of clinical or epidemiological investigation, independent of design or purpose. It also applies to cases not reported directly to a sponsor or manufacturer (for example, those found in regulatory authority-generated ADR registries or in publications).

The source of a report (investigation, spontaneous, other) should always be specified.

Expedited reporting EMA

a)For an "expected," serious ADR, an increase in the rate of occurrence which is judged to be clinically important.

b) A significant hazard to the patient population, such as lack of efficacy with a medicinal product used in treating life-threatening disease.

c) A major safety finding from a newly completed animal study (such as carcinogenicity).

Expedited reporting EMA

Fatal or life-threatening, unexpected ADRs occurring in clinical investigations qualify for very rapid reporting.

Regulatory agencies should be notified (e.g., by telephone, facsimile transmission, or in writing) as soon as possible but no later than 7 calendar days after first knowledge by the sponsor that a case qualifies, followed by as complete a report as possible within 8 additional calendar days.

Expedited reporting EMA

Serious, unexpected reactions (ADRs) that are not fatal or life-threatening must be filed as soon as possible but no later than 15 calendar days after first knowledge by the sponsor that the case meets the minimum criteria for expedited reporting.

Muchas gracias