Concepto, etiopatogenia y clasificación

Las coagulopatías constituyen un grupo he-terogéneo de enfermedades que cursancon diátesis hemorrágica, y que son pro-ducidas por alteraciones de las proteínasplasmáticas de la hemostasia primaria (porejemplo el factor de von Willebrand[FvW]), de la coagulación o de la fibrinó-lisis. Se clasifican en congénitas o heredi-tarias y adquiridas (tabla 1). Pueden coe-xistir ambos tipos en un mismo paciente,como ocurre en la deficiencia hereditariade un factor asociada a inhibidor circu-lante de dicho factor tras tratamiento sus-titutivo. La deficiencia puede afectar a unfactor procoagulante (factor VIII [FVIII]) oa un inhibidor natural (α2-antiplasmina).Las coagulopatías congénitas, a su vez,pueden ser consecuencia del defecto se-lectivo de un factor o, más raramente, deuna combinación de 2 o más defectos. Fi-nalmente, las alteraciones de la hemosta-sia pueden ser de tipo cuantitativo o cua-litativo (moléculas disfuncionales ovariantes). No se incluyen en esta revisiónlas coagulopatías congénitas o adquiridasesencialmente trombóticas (déficit de pro-teína C, S, etc.) por conllevar acerca-mientos clínicos muy diferentes a las detipo hemorrágico.Tanto una historia personal y familiar, conespecial énfasis en las manifestaciones he-morrágicas, como una cuidadosa explora-ción física son de gran valor en el diag-nóstico de cualquier coagulopatía, ya seacongénita o adquirida. La historia clínicase completará con una serie de pruebasde laboratorio que se indican más ade-lante, lo que en su conjunto, en la mayo-

ría de los casos, permite deducir el diag-nóstico, así como las medidas terapéuti-cas a adoptar. Dentro de las coagulopatí-as congénitas merecen mención especialla enfermedad de von Willebrand (EvW),ya que afecta al 1%-3% de la población,y la hemofilia, con una frecuencia de 1/8.000-15.000 varones nacidos vivos, peroque es de gran relevancia sanitaria. En loque respecta a trastornos adquiridos elmás frecuente es el déficit de vitamina K(vit K). Por el contrario la coagulación in-travascular diseminada (CID), aunque me-nos frecuente, es de gran interés por sutrascendencia clínica. Un aspecto impor-tante a considerar en las coagulopatías sonlas medidas higiénico-dietéticas, talescomo evitar inyecciones intramuscularesy fármacos como el ácido acetilsalicílico(en su lugar debe recurrirse al paraceta-mol o metamizol), así como no realizarejercicios violentos y vacunarse contra lahepatitis A y B.

Métodos diagnósticos en coagulopatíasSe dispone de 2 tipos de pruebas: unas bá-sicas, que analizan varios factores o com-

ponentes a la vez, y son muy útiles comoprueba de escrutinio de anomalías coagu-lativas y otras son específicas, como lacuantificación individual de los distintosfactores.Se consideran pruebas básicas el recuen-to plaquetar, el tiempo de hemorragia(TH), el tiempo de protrombina (TP), eltiempo de tromboplastina parcial activa-do (TTPA) y el tiempo de trombina (TT).Las 2 primeras exploran la hemostasia pri-maria, mientras que las 3 restantes eva-lúan la coagulación. Su normalidad, salvoen raras excepciones, descarta trastornoshemostáticos de significación clínica. Sualargamiento puede ser debido a defi-ciencia de un factor o a la existencia deun anticuerpo inhibidor de proteínas de lacoagulación. La corrección, o no, de laprueba, al mezclar plasma del pacientecon plasma normal, informará si se tratade deficiencia o de un inhibidor, respec-tivamente.Las pruebas específicas permiten cuanti-ficar factores individuales. Se utilizan cuan-do una o más pruebas básicas aparecenalteradas, o aun siendo normales, cuandoexiste sospecha clínica de una coagulopa-tía sistémica. Son de 2 tipos: ensayos, fun-cionales e inmunológicos. Los primeros, asu vez, pueden ser métodos coagulativos(utilizan plasmas deficientes en el factora analizar), y métodos amidolíticos (em-plean sustratos cromogénicos). Los méto-dos inmunológicos, mediante anticuerpos,valoran la concentración del antígeno dela proteína (pero no su función). La dis-crepancia entre los niveles obtenidos pormétodos funcionales e inmunológicos re-velan la existencia de anomalías molecu-lares o disfuncionales (también llamadasformas “variantes”).El sistema fibrinolítico se analiza tambiéna través de métodos globales (lisis del coágulo, lisis de las euglobulinas y la pla-

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COAGULOPATÍAS. CRITERIOSDIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTOM. Viso Sarmiento, M.F. López Fernández, M.S. Noya Pereira y J. Batlle FonrodonaServicio de Hematología y Hemoterapia. Complexo Hospitalario Juan Canalejo. A Coruña. Departamento de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela.

Medicine 2001; 8(53): 2809-2816

TABLA 1Coagulopatías

Congénitas Adquiridas

Enfermedad de von Willebrand Déficit vitamina K

Hemofilia A y B Enfermedad hepatocelular

Otras deficiencias (menos frecuentes): Coagulación intravascular diseminada

Fibrinógeno, protrombina Amiloidosis

FV, FVII, FX, FXI, FXII, FXIII Anticoagulantes circulantes

Precalicreína, etc. Hiperfibrinolisis primaria

Síndrome de von Willebrand

ca de fibrina) o de métodos específicos,que permiten la cuantificación funcional oinmunológica del plasminógeno, de sus ac-tivadores o de los inhibidores de la fibri-nólisis. Otras pruebas permiten valorar laactuación de la fibrinólisis sobre el fibri-nógeno o fibrina (productos de degrada-ción del fibrinógeno/fibrina o PDF). La de-terminación en plasma o en suero de losdímeros D (DD), que se forman por la ac-ción de la plasmina sobre la fibrina esta-bilizada por el factor XIII, indica más es-pecíficamente la acción de la trombina. Acontinuación se revisan las coagulopatíasde mayor relevancia clínica.

Coagulopatías congénitas

Enfermedad de von Willebrand

La EvW constituye el desorden hemorrá-gico hereditario más frecuente, causadopor una deficiencia o anomalía del FvWque se transmite con herencia autosómi-ca dominante o, más raramente, recesiva.El gen del FvW se encuentra en el brazocorto del cromosoma 12, existiendo unpseudogén no funcionante en el cromo-soma 22. El FvW es una glucoproteína for-mada por multímeros de distinto peso mo-lecular, que circula en plasma unida nocovalentemente al FVIII impidiendo su rá-pido aclaramiento. Actúa como mediadoren la adhesión plaquetar al endotelio le-sionado interaccionando con 2 glucopro-teínas de membrana plaquetar (GPIb yGPIIb/IIIa). En la tabla 2 se definen los di-ferentes tipos de EvW.

Manifestaciones clínicas

Principalmente mucocutáneas (epístaxis,gingivorragias y metrorragias). Las hemo-rragias gastrointestinales acontecen en el10% de los casos, generalmente asocia-das a malformaciones vasculares o angio-displasias. Las hemorragias musculares ylas hemartrosis sólo se observan en el tipo3 y, ocasionalmente, en el tipo 2.

Diagnóstico

El TH está alargado en todos los casos,mientras que el TTPA está prolongado siel FVIII se encuentra disminuido. La pre-sencia de una trombopenia y/o agregadosplaquetares en frotis sugiere el tipo 2B.

Dentro de las pruebas específicas se en-cuentran el FvW: RCo (actividad del FvWcomo cofactor de la ristocetina), FvW: Ag(antígeno del FvW)), análisis multimérico(fig. 1), dominio para el FVIII (capacidadde unión al FVIII), VIII: C (actividad coa-gulativa del FVIII), RIPA (aglutinación deplasma rico en plaquetas con el antibióti-co ristocetina). Además, se pueden incluirla capacidad de unión del FvW al coláge-no (FvW: CB) y el análisis de función pla-quetaria (PFA-100®). Este último podríasustituir en un futuro al TH, cuyo empleoestá siendo controvertido. Algunos auto-res, respecto al PFA-100®, indican que esaltamente sensible como despistaje de lasalteraciones del FvW, aunque no podríaser utilizado como prueba diagnóstica es-pecífica de la EvW. El diagnóstico se con-firma con una disminución del FvW: RCoy/o FvW: Ag. Ante un RIPA alterado hayque descartar alteraciones plaquetarias.Diversos tipos de anomalías genéticas (mu-taciones puntuales, inserciones, delecio-nes) pueden encontrarse en la EvW, es-pecialmente en el tipo 2 y muy raramenteen el tipo 1, a pesar de ser el más fre-cuente. De cara a un correcto diagnósticohay que tener en cuenta que el FvW aumenta durante el embarazo y con la

edad, y su nivel es mayor en individuosdel grupo sanguíneo A que en el O.

Diagnóstico diferencial

El síndrome de Bernard-Soulier cursa connula aglutinación a la ristocetina. En la he-mofilia no se alteran los niveles de FvW.En la pseudoenfermedad de von Wille-brand la GPIb plaquetar es anormal. LaEvW 2B se confunde en ocasiones con lapúrpura trombopénica idiopática.

Tratamiento

Los recursos terapéuticos disponibles sonde 2 tipos: farmacológicos y el tratamien-to sustitutivo. Dentro de los primeros des-tacan:1. Antifibrinolíticos especialmente útilesen hemorragias leves (contraindicados enhematurias).2. DDAVP (acetato de desmopresina) (Mi-nurín®, Ferring) que principalmente se em-plea en el tipo 1, es parcialmente efecti-vo en el tipo 2 y prácticamente ineficazen el tipo 3, y puede originar aglutinaciónplaquetaria y trombopenia en el 2B y enla pseudoenfermedad de von Willebrand.Es aconsejable realizar la prueba de res-

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

Fig. 1. Autorradiografía del aná-lisis multimérico del factor vonWillebrand (FvW) normal y en laenfermedad de von Willebrand(EvW) en geles de baja (izquier-da) y alta (derecha) capacidad deresolución: lisado plaquetar (Pt)y plasma de individuo normal(N) y de pacientes con EvW tipos2A (formas IIA y IIC de la clasifi-cación antigua), 2B y 3. Se apre-cia la ausencia de multímeros dealto peso y reducción o ausenciade los de tamaño intermedio enlas formas tipo 2, así como au-sencia total de FvW en el tipo 3.El patrón de bandaje del tipo 2es diferente al normal, y varíacon los diferentes subtipos. To-mada de Batlle J1. Con el permisodel Fondo de Imagen en Hemato-logía, AEHH).

TABLA 2Clasificación de la enfermedad de von Willebrand

Tipo 1 (75%): deficiencia cuantitativa

Tipo 2 (19%): deficiencia cualitativa

2A: disminución de la interacción FvW-plaqueta con ausencia de los multímeros de mayor peso molecular

2B: aumento de la afinidad del FvW por la GPIb

2M: disminución de la interacción FvW-plaqueta sin ausencia de los multímeros de mayor peso molecular

2N o variante Normandía: disminución de la afinidad por el FVIII

Tipo 3: deficiencia de FvW virtualmente completa

FvW: factor von Willebrand; FVIII: factor VIII.

puesta al DDAVP en el momento del diag-nóstico a todos aquellos pacientes en losque no esté contraindicado. Se debe rea-lizar en situación basal y sin diátesis he-morrágica, monitorizando el TH, TTPA,VIII: C, FvW, antes y después de su ad-ministración. Se considera como respues-ta positiva un aumento de 2-5 veces. Seestima que un 80% de los pacientes conEvW responden, y aun con una respuestapobre y en cirugía menor pueden ser su-ficientes la asociación de DDAVP y antifi-brinolíticos.3. Estrógenos de síntesis se pueden em-plear en los tipos 1 y 2.El tratamiento sustitutivo incluye: 1. Crioprecipitado, que está en desuso aldisponer de otros recursos con mayor ren-dimiento y seguridad.2. Concentrados de FVIII ricos en FvW (Ha-emate-P®, Aventis-Behring y Fandhy®, Gri-fols, este último muy prometedor, se en-cuentra en fase de ensayo clínico en laEvW). Se emplean en hemorragias graves,en algunas cirugías y en el tipo 3 (e in-cluso algunos tipo 2). Mientras que parael segundo se utiliza un doble sistema deinactivación vírica el Haemate-P® se inac-tiva por pasteurización. La dosis está enfunción del incremento de FvW: RCo de-seado. Así, la infusión de 1 UI/kg de FvW:RCo aumenta 2 UI/dl el nivel plasmático. 3. Los concentrados de plaquetas están in-dicados en algún caso del tipo 3, en el tipoplaquetar o cuando persiste la hemorragiaa pesar de los tratamientos comentados.Algunos pacientes con EvW tipo 3, espe-cialmente multitransfundidos, desarrollanaloanticuerpos inhibidores del FvW, condiferentes efectos sobre las funciones dedicho factor (bloqueando la unión a laGPIb, al FVIII, etc.). Generalmente son detipo IgG y puede ser necesario, para suerradicación, el intercambio plasmático ola inmunoabsorción en columnas de pro-teína A, siendo en algunos casos efectivoel FVII activo recombinante (Novoseven®,Novo Nordisk).El desarrollo de la terapia génica en la EvWdependerá muy probablemente de los re-sultados que se obtengan en el campo dela hemofilia. El FvW recombinante se en-cuentra aún en fase experimental, obser-vándose en algunos ensayos una actividadcomparable a la del derivado plasmáticoy sin alguno de los inconvenientes de esteúltimo (degradación proteolítica en el pro-ceso de elaboración, necesidad de do-nantes, etc.).

Hemofilia

La hemofilia es una enfermedad heredi-taria caracterizada por una deficiencia dela actividad del F-VIII (hemofilia A o clá-sica) o del FIX (hemofilia B o enfermedadde Christmas), la primera es unas 6-8 ve-ces más frecuente. El tipo de herencia esrecesiva ligada al cromosoma X, por ellolas mujeres pueden transmitir la enfer-medad pero no padecerla (salvo raros ca-sos de homocigocias o en portadoras conalto grado de lyonización del cromosomanormal). El FVIII es sintetizado en el hí-gado (sinusoides) y el FIX es uno de losfactores vitamina K-dependiente, que sesintetiza en el hepatocito.

Manifestaciones clínicas

Existen una serie de parámetros clínico-biológicos propios de cada paciente queincluyen: modo de presentación, nivel ba-sal del factor deficitario y presencia o ausencia de historia familiar. Las diátesishemorrágicas afectan sobre todo a articu-laciones, músculos, sistema génito-urina-rio y sistema nervioso central (SNC). De forma esporádica presentan hemorra-gias en mucosas, especialmente gingivo-rragias o epistaxis. La frecuencia e inten-sidad de las manifestaciones hemorrágicasgeneralmente guarda relación con las con-centraciones de factor circulante.Con fines clínicos, esta deficiencia se cla-sifica según los niveles plasmáticos de fac-tor como: grave (< 0,01 IU/ml o < 1%del normal), moderada (0,01-0,05 IU/ml o1%-5%) y leve (> 0,05 – < 0,40 IU/ml o> 5%– < 40% del normal). El númerode accidentes hemorrágicos anuales esmuy variable y pueden aparecer a eda-des muy tempranas, incluso después delnacimiento. Las hemorragias más fre-cuentes (75%) son las articulares, prin-cipalmente de rodillas, tobillos, codos,hombros, caderas y muñecas. Se acom-pañan de inflamación y dolor. El trata-miento rápido y adecuado es fundamen-tal para evitar lesiones degenerativas(hiperplasia sinovial y destrucción del car-tílago articular).Las hemorragias musculares pueden pro-ducir atrofia muscular, contracturas y pa-rálisis nerviosas, de ahí la importancia deun tratamiento rehabilitador. El hemato-ma del iliopsoas (fig. 2) puede simular unaapendicitis aguda o un hemartros de ca-dera. El hematoma de la cara palmar del

antebrazo puede ser responsable del sín-drome de Volkmann. A veces se formanquistes óseos y pseudotumores hemofíli-cos, cuyo único tratamiento es la cirugía.Mediante resonancia magnética articularse pueden observar signos iniciales no vi-sibles en la radiografía (hipertrofia sino-vial) y valorar el estado de la articulación,mientras que para el diagnóstico es sufi-ciente la ecografía. La hematuria, en lasformas graves, es casi siempre micros-cópica, y la formación de coágulos ure-terales pueden provocar cólicos nefríti-cos. Las hemorragias más graves son lasdel SNC, siempre a considerar ante unpaciente hemofílico con repentina cefa-lea intensa.

Diagnóstico

Se basa en la historia hemorrágica perso-nal y/o familiar, el TTPA prolongado y sucorrección con plasma normal, en la titu-lación específica de los factores y, si pro-cede, del inhibidor anti-FVIII. Las funcio-nes del FvW permanecen intactas. Elestudio de genética molecular permite enbastantes pacientes detectar las siguien-tes anomalías: deleciones, inserciones, du-plicaciones, mutaciones (por codon de ter-minación, en el lugar de splicing ypuntuales), inversión del intrón 22 (en el50% de hemofilias severas), etc. El co-rrecto diagnóstico prenatal (biopsia de ve-llosidades coriónicas y amniocentesis a las9-11 y 12-15 semanas, respectivamente).La detección de portadoras se realiza bienmediante la investigación del defecto ge-nético familiar (cuando se conoce) o me-diante el análisis de los fragmentos de res-tricción del ADN de longitud polimórfica(RFLP) o de los polimorfismos de un solonucleótido (SNP).

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COAGULOPATÍAS. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO

Fig. 2. Hematoma del psoas. Tomografía axial computarizada(TAC) abdominal mostrando un gran hematoma del psoas enpaciente hemofílico con inhibidor del factor VIII de alta res-puesta. Se indican los diámetros de la lesión. Además de do-lor, el paciente presentaba un claro compromiso neurológicopor compresión.

Diagnóstico diferencial

Con la EvW o con la existencia de un in-hibidor adquirido frente la VIII: C. Estosúltimos se han encontrado en situacionescomo: postparto, enfermedades del tejidoconjuntivo y síndromes linfoproliferativos(hemofilia adquirida). En ocasiones se en-cuentra una discreta prolongación del TP,que puede corresponder a deficienciascombinadas de FV y FVIII. En la deficien-cia de vit K se encuentran disminuídos tan-to el FIX como los demás vit K depen-dientes.

Tratamiento

La mejor analgesia para el dolor de la he-morragia es el tratamiento precoz. En casode duda se debe tratar, ya que una dosistemprana de factor puede acortar la du-ración del tratamiento y limitar la lesiónresidual. Es útil el paracetamol. El dolorcrónico de la artropatía hemofílica puedealiviarse con ibuprofeno, indometacina oprednisona. Existen varias modalidades detratamiento: a) profilaxis primaria, paraprevenir el acontecimiento hemorrágico;b) profilaxis secundaria, indicada cuandoel paciente ha padecido al menos un epi-sodio de sangrado; c) tratamiento a de-manda, durante dicho episodio, y d) pro-filaxis quirúrgica.

Tratamiento farmacológico. Los antifi-brinolíticos de síntesis pueden ser úti-les en la hemofilia leve, hemorragias discretas y cirugía menor. La dosis reco-mendada para el ácido tranexámico es de 0,25mg/kg/6-8 horas y para el ácido épsilon aminocaproico (EACA) enel adulto es de 4g/4-6 horas. Con el mis-mo fin se utiliza el DDAVP en dosis de0,3 µg/kg por vía intravenosa (iv), ya que consigue incrementar el nivel de FVIII 2 ó 3 veces, sin embargo, no es efi-caz en las formas graves. Al igual que en la EvW, se debería realizar la pruebade respuesta terapéutica al DDAVP en las formas leves y moderadas de hemo-filia.

Tratamiento sustitutivo. En la hemofiliaA actualmente se emplean concentradosde muy alta pureza y, principalmente, elFVIII recombinante. En el tratamiento dela hemofilia B se emplean concentradosde FIX altamente purificado (25-50

U/kg/12-24 horas), y a veces, concentra-dos plasmáticos de complejo protrombí-nico (CCP), inactivados virícamente, loscuales no se aconseja combinar con anti-fibrinolíticos por su potencial tromboge-nicidad y riesgo de CID.Para establecer la dosis necesaria hay quetener en cuenta el peso del paciente y ladosis de factor que se desea alcanzar. Porejemplo: (peso en kg) x (% de nivel de FIXdeseado) = unidades de FIX; para el FVIIIse divide entre 2. Se estima que la infu-sión de 1U de FVIII o FIX por kg de pesoaumentará el nivel circulante de factor2U/dl y 1U/dl respectivamente. En la ta-bla 3 se indican los niveles plasmáticosdeseados de FVIII ante diferentes situa-ciones. Además del tratamiento sustituti-vo es muy importante la rehabilitación delas articulaciones afectadas. Ante la sos-pecha clínica de hemorragia cerebral debeiniciarse inmediatamente tratamiento sus-titutivo.

Complicaciones del tratamiento. 1. in-fecciosas (hepatitis, virus de la inmuno-deficiencia humana [VIH] y parvovirusB19) se han erradicado con los nuevos fac-tores obtenidos por técnicas de recombi-nación genética.2. Inhibidores se presentan en el 20%-30% de pacientes con hemofilia A trata-dos y en el 5% de hemofilia B. Se clasi-fican en 2 tipos: de baja respuesta los que tras estímulos antigénicos repeti-dos (infusiones de FVIII) no exceden entítulo de 10 unidades Bethesda (UB) y dealta respuesta los que sobrepasan las 10 UB.3. Reacciones alérgicas.

Otras coagulopatías congénitas

Trastorno de los factores de la fase decontacto (precalicreína, cininógenos dealto y bajo peso molecular, FXI y FXII)

La mayoría se diagnostican de forma for-tuita ante un TTPA alargado. En la defi-ciencia de FXII se ha observado una ten-dencia a la aparición de trombosis arterialy venosa, posiblemente por un trastornoen la activación de la fibrinólisis. La defi-ciencia de FXI o hemofilia C (nivel plas-mático hemostático: 20-30 U/dl) cursa conhemorragias y tanto la profilaxis como eltratamiento se realiza con concentradosplasmáticos de FXI (Hemoleven®, LFB,France) en dosis de 30 U/kg o plasma fres-co congelado (PFC).

Alteraciones del fibrinógeno

Lo más frecuente son las deficiencias fun-cionales. El 45% de las disfibrinogenemiaspresentan clínica hemorrágica, el 10% clí-nica trombótica y el resto permanecenasintomáticas. Se observa un alargamien-to del TT y del tiempo de reptilase, conun nivel antigénico de fibrinógeno normal.La afibrinogenemia cursa con hemorragia,en ocasiones grave. Un rasgo característi-co es la hemorragia de cordón umbilical,y son relativamente frecuentes las hemo-rragias en mucosas. La sangre de estos pa-cientes es virtualmente incoagulable y eldiagnóstico se realiza mediante cuantifi-cación del fibrinógeno. El tratamiento sebasa en concentrados de fibrinógeno inac-tivados víricamente (1-2 g/8-12 horas paraniveles plasmáticos > 100 mg/dl). (Nivel

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

TABLA 3Niveles deseados de factor VIII para el tratamiento de pacientes con hemofilia A, ante determinadas

situaciones y complicaciones hemorrágicas

FVIIIdeseado Otras medidas

(%)

Extracción dental 50 Generalmente son suficientes: antifibrinolíticos + DDAVP+ punto de sutura

Cirugía mayor 50-100

Hemartrosis 30-40 Inicialmente reposo y frío local, luego fisioterapia

Hemorragia gastrointestinal 50-100

Hematoma intramuscular 30-50 Inicialmente reposo y frío local, luego fisioterapia

Hemorragia SNC 80-100

Hemorragia del iliopsoas 50-100 Inicialmente reposo, luego fisioterapia

Hematuria 30-75 Aumento de la ingesta de líquidos, reposo y esteroides

FVIII: factor VIII; DDAVP: acetato de desmopresina; SNC: sistema nervioso central.

plasmático hemostático: 50-100 mg/dl). Lahipofibrinogenemia suele ser asintomá-tica.

Deficiencia de FII (protrombina)

Es una coagulopatía muy rara. La profila-xis y el tratamiento se realiza con CCP(Prothromplex®, Baxter): 20-30 U/kg se-guidos de un mantenimiento de 5 U/kg/24horas) o PFC.

Deficiencia de FV

Sólo presentan manifestaciones hemorrá-gicas las formas homocigotas, siendo su-ficiente un nivel plasmático de 10 U/dlpara evitarlas. El tratamiento se realizacon PFC en dosis de 15-20 ml/kg/12 ho-ras y se pueden añadir concentrados deplaquetas en hemorragias graves.

Deficiencia de FVII

En ella existe una elevada heterogeneidadmolecular. El nivel plasmático hemostáti-co es de 10-15 U/dl. En deficiencias gra-ves las hemorragias pueden ser intensas.Se han descrito complicaciones trombóti-cas, y es especialmente elevada la inci-dencia de hemorragia cerebral en los pri-meros años de vida. Se dispone depreparados de FVII activo recombinante(20 µg/kg/6 horas, ajustando la dosis se-gún niveles plasmáticos) o también de con-centrados plasmáticos de FVII (30-40U/kg).

Deficiencia de FX

Cursa con hemorragia, principalmente enlas formas homocigotas. Al igual que enla deficiencia de FVII se observa una ele-vada heterogeneidad molecular. El tipo deherencia es recesiva incompleta. Su nivelhemostático es similar al del FVII. El tra-tamiento se realiza con CCP o PFC.

Deficiencia de FXIII

Su sospecha se basa en historia de he-morragia y pruebas coagulométricas nor-males y se investiga mediante el estudiode la solubilidad del coágulo en urea o áci-do monocloroacético, pudiéndose confir-mar con ensayos más específicos. Son ras-gos clínicos característicos la hemorragiaen el cordón umbilical o en el SNC, retra-so en la cicatrización de las heridas y la

existencia de abortos de repetición. El tra-tamiento se realiza con concentrados deFXIII (Fibrogamín®, Aventis-Behring) en do-sis de 10-20 U/kg o con PFC. El nivel plas-mático hemostático es de 5-10 U/dl.

Déficit de α2-AP

Los homocigotos presentan diátesis he-morrágicas graves. Puede asociarse a he-morragia de cordón umbilical. Los estadoshiperfibrinolíticos se tratan con antifibri-nolíticos

Coagulopatías adquiridas

Déficit de síntesis de los factoresprocoagulantesLa deficiencia más frecuente afecta a losfactores vitamina K dependientes (FII,FVII, FIX, FX, proteínas C y S). Los défi-cits de síntesis de otros factores sólo ocu-rren en las hepatopatías graves, así, el des-censo de FV es un indicador de afectaciónhepática más sensible que los primeros,mientras que la disminución del FXIII notiene repercusión clínica. El FVIII y el FvWsólo disminuyen en la necrosis hepáticamasiva, y están elevados en las restanteshepatopatías. La hipofibrinogenemia in-tensa y la afibrinogenemia sólo acontecenen los estadíos finales de las enfermeda-des hepáticas.

Déficit de síntesis de factores vitamina Kdependientes

En los microsomas hepáticos, la vit K in-terviene en la carboxilación de los resi-duos del ácido glutámico. En su ausencialos factores son sintetizados, pero inacti-vos. Esta deficiencia puede ser provocadapor: 1. Fármacos que impiden la utilización dela vit K (cumarínicos) o su síntesis (sulfa-midas, β-lactámicos y antibióticos de am-plio espectro).2. Hepatopatías: provocan defectos de lacoagulación complejos, porque ademásocasionan descenso de inhibidores de lacoagulación (antitrombina y proteínas S yC), hiperfibrinólisis y alteraciones plaque-tarias.3. Falta de aporte de vit K: por carenciaalimentaria (muy rara), y generalmente seasocia a procesos de esterilización intes-

tinal por antibióticos de amplio espectro.4. Hipocoagulabilidad fisiológica del reciénnacido (RN) por déficit de aporte e inma-durez hepática. Puede cursar con hemo-rragia intracraneal o digestiva en los pri-meros días de vida constituyendo laenfermedad hemorrágica del RN.5. Falta de absorción en las fístulas bilia-res, ictericia obstructiva, tratamiento concolestiramina, lesiones de la mucosa in-testinal, resecciones amplias, fístulas ye-yunales, esprúe y enterocolitis.6. Déficit de transporte en la hipertensiónportal.El cuadro clínico se caracteriza por equi-mosis, hematomas subcutáneos y muscu-lares, así como hemorragias en mucosas,sobre todo hematurias y menorragias, eincluso hemartrosis. El diagnóstico se basaen el alargamiento del TP y TTPA y la dis-minución de los factores vit K depen-dientes con niveles normales de FvV. Eltratamiento consiste en la administraciónintravenosa de 5-10 mg de vit K1. La rá-pida normalización de los tiempos de coagulación confirma esta deficiencia,siendo sólo parcial en las hepatopatías. Eltratamiento de la enfermedad hemorrági-ca del RN consiste en la administración deuna dosis única de 100 µg. En la profila-xis de las hemorragias del RN se aconse-ja la administración intramuscular de 1 mgde vit K1 en dosis única. Pacientes mal-nutridos o sometidos a terapéutica anti-biótica de amplio espectro deberían reci-bir 5 mg de vit K1 2 veces por semana. Ensituaciones de urgencia puede ser nece-sario tratamiento sustitutivo con PFC oCCP (Prothromplex®, Baxter).

Enfermedad hepatocelular

Causa una disminución de los factores desíntesis en el hepatocito (salvo el FVIII), ycuando se asocia a colestasis origina undefecto en la absorción de vit K. Tambiénexiste una hiperfibrinólisis por disminu-ción de síntesis de inhibidores de la mis-ma (α2-AP y PAI-1), trombopenia (se-cuestro) y trombopatía (alteración de lasglucoproteínas de membrana). Las mani-festaciones clínicas suelen ser menos gra-ves de lo esperado debido a que existendefectos de síntesis, factores y enzimasque se compensan. Se observa un TP pro-longado con TH y TTPA normales o alar-gados, aumento de los PDF y DD, dismi-nución de factores de síntesis hepática yacortamiento del tiempo de lisis de las

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COAGULOPATÍAS. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO

euglobinas. El tratamiento se realiza convit K, si es deficitaria, o PFC en situacio-nes de urgencia. También se pueden uti-lizar los CCP para situaciones muy gravesdado su potencial trombogénico y el re-ducido nivel de AT III en estos pacientes.El DDAVP (0,3 µg/kg) puede corregir el TH.

Anticoagulante circulante

Anticuerpos específicos de proteínas de la hemostasia

El anticoagulante antitrombínico se produ-ce de forma provocada en el tratamientocon heparina o, excepcionalmente, debidoa la aparición de antitrombina endógenaen pacientes con mastocitosis papulosa. Losenfermos multitransfundidos con trata-miento sustitutivo por deficiencias heredi-tarias de factores de la coagulación puedendesarrollar anticuerpos frente a ellos. Losmás frecuentes son los anticuerpos anti-FVIII, seguidos de IX, XI, V y XIII. Se handescrito inhibidores frente al FvW en pa-cientes con la EvW (sobre todo, tipo 3), lin-fomas, gammapatías o lupus eritematososistémico (LES), en los que se puede desa-rrollar la EvW adquirida. Casi todos son inmunoglobulinas tipo IgG. Además, se observan espontáneamente (hemofilia ad-quirida) en sujetos sanos, en el embarazoo en pacientes con gammapatías o enfer-medades autoinmunes.Es característica la ausencia de efecto he-mostático con el tratamiento sustitutivo,debido a que el factor deficitario que seaporta es neutralizado. Se produce una al-teración de las pruebas básicas de la coa-gulación que no se corrigen al mezclarplasma del paciente con plasma normal(anticuerpos neutralizantes o inhibidores).Los anticuerpos no neutralizantes puedenacelerar el aclaramiento del factor exóge-no, por lo que requieren para su detecciónestudios de recuperación o vida media dedicho factor infundido.El tratamiento se basa en el control de lahemorragia, y en la erradicación del inhi-bidor con concentrados de factor humanoo recombinante. En pacientes con títulosbajos de inhibidor o de baja respuesta sue-le ser suficiente incrementar la dosis deconcentrado a infundir (FVIII o FIX) al-canzando niveles de entre 30-50 U/dl. Enlos de alta respuesta los concentrados deFVIII porcino, víricamente atenuados (FVIIIporcino de tercera generación), son efec-

tivos en un 90% de las hemorragias (cuan-do no hay reacción cruzada del inhibidorcon la molécula porcina). Puede ser ne-cesario el empleo de agentes que actúenmediante un mecanismo de by-pass en lacascada de la coagulación: CCP, CCP acti-vado y FVII activo recombinante (de elec-ción en cirugía y hemorragias graves endosis de 90-120 µg/kg/2-4 horas). La erra-dicación a largo plazo se puede conseguircon protocolos de inmunotolerancia ba-sados en la administración continuada delfactor. Otras alternativas son la gamma-globulina en dosis altas, plasmaféresis, in-munosupresores, etc.

Anticoagulante lúpico

Es un anticuerpo antifosfolípido dirigidocontra un complejo protrombina-fosfolípi-do que impide que el proceso de coagula-ción se desarrolle in vitro. Se observa en el10%-25% de enfermos con LES y en otrasmuchas situaciones. Su presencia se ponede manifiesto con la prolongación del TTPA,TP, veneno de Rusell y la falta de correc-ción de dicha prolongación con plasma nor-mal y, por el contrario, corrección con laadición de fosfolípidos plaquetarios. Los an-ticuerpos dirigidos contra el complejo β2

GP I-fosfolípido se llaman anticardiolipina(ACA) y se detectan mediante técnicas deELISA. El síndrome antifosfolípido (SAF) secaracteriza por la presencia de anticuerposantifosfolípido y manifestaciones clínicastales como: trombosis venosas y arteriales,abortos de repetición y trombopenias. Raravez se asocia a diátesis hemorrágica, porlo que no se analiza con detalle en este capítulo.

Amiloidosis

Puede asociarse a un déficit de FX (e in-cluso FIX, fibrinógeno y α2-AP) debido ala afinidad de éste por las fibras de ami-loide, siendo retirado del plasma. Las diá-tesis hemorrágicas (púrpura, gingivorra-gias, hemartrosis, etc.) pueden controlarse,no sin cierta dificultad, mediante CCP noactivados.

Coagulación intravasculardiseminada

Este síndrome consiste en la generaciónextensa de trombina y formación de fi-

brina, con el consiguiente consumo de fac-tores de la coagulación y plaquetas y ace-leración de la fibrinólisis por activación dela plasmina. Todo ello conlleva la apari-ción de hemorragias, trombosis, necrosisde tejidos y disfunciones orgánicas. Exis-ten factores desencadenantes directos (elfactor tisular como consecuencia de lesióntisular o de expresión de células tumora-les, monocitos, etc.) e indirectos (virus,bacterias gramnegativas e inmunocom-plejos). Las citocinas desempeñan un im-portante papel en la patogénesis de la CID.Gran cantidad de situaciones clínicas pue-den conducir al desarrollo de una CID: a)liberación de tromboplastina tisular en ac-cidentes obstétricos o en neoplasias comola leucemia aguda promielocítica; b) in-fecciones por gérmenes gramnegativos,sobre todo sepsis meningocócicas, y tam-bién por grampositivos, rikettsias y virus;c) formación de inmunocomplejos en losaccidentes transfusionales causados porincompatibilidad sanguínea o por fenó-menos autoinmunes; y d) estasis sanguí-neo asociado a la acidosis que se produ-ce en las situaciones de shock.La CID se clasifica en crónica o compensa-da cuando la velocidad de consumo de fac-tores y plaquetas no excede a la produc-ción y generalmente los tiempos decoagulación son normales o acortados; yCID aguda o descompensada con impor-tante repercusión clínica y en los estudiosde coagulación.

Manifestaciones clínicas

Consisten en hemorragias (80%) cutá-neas y en los tejidos lesionados por in-tervenciones quirúrgicas, fiebre (en casode infección) o cianosis de partes acras.La trombosis se debe a la formación de fi-brina y a los microagregados en los pe-queños vasos. Las alteraciones orgánicasse evidencian por: coma en las lesionesdel SNC, hipoxia en la CID pulmonar, parocardíaco o hipotensión cuando se afectael corazón, púrpura y hematomas en lasalteraciones cutáneas (incluso púrpura ful-minante con gangrena de dedos o extre-midades) (fig. 3), oliguria o anuria en lasinjurias renales (hemorragia suprarrenal -síndrome de Waterhouse-Friderichsen ynecrosis cortical renal) y acidosis u oligo-hemia cuando la sangre se almacena enel músculo. La aparición de shock sin sín-drome hemorrágico que lo justifique es ca-racterístico de la CID.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

Diagnóstico

Se basa en las consecuencias de la coagu-lación intravascular diseminada: consumode plaquetas y de la mayoría de los facto-res de la coagulación, y en las consecuen-cias de la fibrinólisis: presencia de los PDFy DD, y descenso de factores que son elsustrato de la plasmina (fibrinógeno, FV yFVIII). Un descenso importante de la α2-AP sugiere activación de la fibrinólisis. Laspruebas de función plaquetaria están alte-radas, mientras que el TP, el TTPA y el TTpueden estar alargados. El descenso en losniveles de ATIII y plasminógeno puede ayu-dar a valorar la severidad de la CID. Tam-bién pueden aumentar los complejos trom-bina-antitrombina (TAT) y el fragmento 1 + 2 de la protrombina. Suelen observarsedatos de hemólisis microangiopática (es-quistocitos y esferocitos). Otras pruebas úti-les: a) la dosificación del FV, que disminu-ye exclusivamente en casos de consumogeneralizado y hepatopatías graves; b) elcociente FVIII: Ag/FVIII: C está aumentadoy c) el fibrinopéptido A, el factor 4 pla-quetario y la β-tromboglobulina también seencuentran elevados.

Tratamiento

Debe ser en primer lugar etiológico. Encaso de diátesis hemorrágica debe ins-

taurarse tratamiento sustitutivo con PFCy concentrados de plaquetas. Los con-centrados de antitrombina pueden ser úti-les en la CID asociada a sepsis y shockséptico, según estudios recientes, aunquesu utilización sigue siendo controvertida.También existe controversia en relacióncon el uso de heparina en la CID agudapor aumentar el riesgo de hemorragia,sobre todo si está asociada a procesosobstétricos y quirúrgicos, mientras queen las sepsis por gramnegativos y abor-to séptico podría utilizarse. No debe ad-ministrarse en la fase descompensada sinasociar tratamiento sustitutivo. En las for-mas crónicas, sobre todo si domina latrombosis, podría resultar beneficiosa. Laadministración profiláctica de heparinapodría indicarse ante un desarrollo brus-co de una CID (sospecha de embolia delíquido amniótico, retención de fetomuerto y transfusiones incompatibles).Las dosis de heparina (intravenosa o he-parina de bajo peso molecular [HBPM]subcutánea) son las empleadas en el tra-tamiento de la trombosis. Los antifibri-nolíticos se utilizarían cuando hay claraevidencia de que la fibrinólisis grave esel principal componente, estando con-traindicados en los demás casos por au-mentar el riesgo de trombosis microvas-culares. Existe muy poca experiencia conel tratamiento trombolítico, a excepciónde algunos casos de púrpura fulminantey de síndrome urémico hemolítico (SUH),mientras aún no se ha demostrado la efi-cacia de la medicación antifuncionalismoplaquetario.

Síndromes de hiperconsumolocalizado

Aneurisma aórtico

Se acompaña principalmente de consumode plaquetas y de fibrinógeno. El trata-miento es quirúrgico.

Hemangiomas

Es más frecuente en niños y el tratamien-to es quirúrgico o mediante emboliza-ción.

Nefropatías

El consumo acontece en el rechazo hipe-ragudo en el trasplante renal, algunas glo-

merulonefritis y algunas nefropatías aso-ciadas al LES. Su tratamiento debe ser etio-lógico y, en ocasiones, con heparina.

Hiperfibrinólisis primariaLas formas más frecuentes son las indu-cidas por tratamientos fibrinolíticos. La hi-perplasminemia primaria es infrecuente.Puede aparecer tras una cirugía o lesiónde tejidos ricos en activador del plasmi-nógeno (cáncer de próstata metastásico,de páncreas y en algunas leucemias agu-das) y en la cirrosis hepática. Es muy di-fícil diferenciarla de la hiperfibrinolis se-cundaria a CID, y apoyaría su diagnósticoun aumento desproporcionado de los PDFcon respecto a los DD, un recuento pla-quetar normal y la formación de comple-jos plasmina-antiplasmina. Además, exis-te una disminución del plasminógeno,_2-AP y del fibrinógeno. El tratamiento sebasa en la reposición de la sangre perdi-da por hemorragia y en los fármacos an-tifibrinolíticos (EACA y ácido tranexá-mico).

Síndrome de von Willebrand o enfermedad de vonWillebrand adquiridaLa EvW adquirida se encuentra asociadaa procesos linfoproliferativos (48%) ymieloproliferativos (15%), neoplasias(5%), trastornos inmunes (2%), enfer-medades cardiovasculares (21%), etc. Lasmanifestaciones clínicas son similares ala EvW congénita y el laboratorio se ase-meja a los tipos 2A y 2B con disminuciónde los multímeros de alto peso molecu-lar, del FvW: RCo y del FvW: CB, mien-tras que el VIII: C puede ser normal. Eltratamiento es el de la enfermedad sub-yacente y, con diferente éxito: DDAVP,concentrados de FVIII/FvW, e inmuno-globulinas intravenosas en dosis altas,plasmaféresis, corticoides o inmunosu-presores.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido realizado parcialmentemerced a la Ayuda de Investigación FIS#00-01/0951, y de las ayudas de Bayer,Novo Nordisk y Wyeth Orfi.

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COAGULOPATÍAS. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO

Fig. 3. Coagulación intravascular diseminada de predominiotrombótico. Lesión necrótica en la pierna de un lactante afec-tado de sepsis meningocócica y cuadro de coagulación intra-vascular diseminada. A pesar del tratamiento instaurado fuenecesaria la amputación de un dedo del pie.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)