1. Cáncer de mama HER2+/RE- (2012; 48 a)

2. Metástasis hepática sin cambio fenotípico (2014)

3. Terapia sistémica adyuvante

• FEC x 3 E.C.

• Aphinity: Taxol y doble ciego trastuzumab / T + pertuzumab

4. Circunstancias de la recaída:

• ILE: 9 meses tras acabar los anticuerpos

• Lesión única 5,5 cm - Hueso normal

• 50 años bien llevados

¿Cuál es el problema?

1. Desvelar el ciego y constatar el tratamiento previo

2. Determinar si la enfermedad es resistente/refractaria o no

3. Elegir el tratamiento de rescate

• No es resistente “Insistir” (quizá añadir P)

• Sí lo es Probar terapias “novedosas”

¿Qué decisiones hay que tomar?

La ciencia

Las razones para elegir…

El razonamiento

empírico

• Legislación

• Costes

• Guías profesionales

• Política hospitalaria

Ciencia es acotar un aspecto de la realidad…

• Para establecer hipótesis falsables…

• Que se sostienen (o refutan) por experimentación…

• Para alcanzar afirmaciones apodícticas…

• Necesariamente ciertas e incondicionalmente válidas

¿La Medicina es una ciencia?

Física: E = Mc2

Química: Ácido + Base Sal + H2O

Genética: algún niño ciertamente NO es hijo de Juan Carlos I

Biología: HER2 es una proteína de membrana codificada por…

y sobrexpresada por amplificación de… y que dispara

fenómenos de…

¿Qué SABEMOS de la enfermedad HER2?

Cómo funciona y cómo se puede bloquear

¿Qué SABEMOS de la enfermedad HER2?

Que carece de homogeneidad Kalari KR, et al. PLOS One 2013

685 genes se expresan “distinto”

en HER2 respecto a otros subtipos

Interactoma

HER2

Mechanisms of action Mechanisms of resistance

Inhibition of HER2 shedding Increased cell signalling

Inhibition of PI3K-AKT pathway PTEN loss

Attenuation of cell signalling Increased AKT activity

ADCC Alternative cell signalling mediated

by EGFR family pathways

Inhibition of tumour angiogenesis TGF-α overexpression

Neuregulin overexpression

Alternative cell signalling mediated

by different pathways

VEGF overexpression

IGF1R overexpression

¿Qué SABEMOS del bloqueo de HER2?

Que trastuzumab plantea más interrogantes que certezas

Valabrega G, et al. Ann Oncol 2007

¿Qué nos SUGIERE el razonamiento empírico?

Ciencia

experimentación Empirismo

observación Procedimiento OPERATIVO para comparar dos

observaciones, con la menor confusión posible

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Trad

Nov

Meses

Estándar

Nada sirve

1. ¿Por qué?

2. ¿Es verdad siempre o

hay excepciones?

3. Aplicabilidad del EC

4. ¿Merece la pena, por

toxicidad, coste, etc?

5. Grado de consenso

Paradigma

Del paradigma EN BOGA… (1)

¿Bloqueo “en superficie” o mediante lapatinib?

Gelmon K, et al. ASCO 2012

CMM HER2+

Rebelde a Tax

+ Her

T-DM1

Capecitabina

+

Lapatinib

Time

(months)

78.4% 64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ove

rall

su

rviv

al

Stratified HR=0.682

(95% CI, 0.55,

0.85); P=0.0006

Trastuzumab en solitario es modestamente activo Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999

Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002

Clemens M, et al. Onkologie 2010

Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012

Jackisch C, et al. BMC Cancer 2014

Realmente impacta en SG al combinarlo con QT

• Comparando T T + docetaxel a la progresión / T + D ab initio…

• La combinación multiplica por 4 la SLP y por 2,7 la SG

Inoue K, et al. JO17360 clinical trial. Breast Cancer Res Treat 2010

Del paradigma EN BOGA… (2)

Del paradigma EN BOGA… (3)

¿Qué sucede con la adyuvancia? 3-6 meses con QT trastuzumab en solitario hasta los 12 meses

Joensuu H, et al.

Acta Oncologica 2014

2 1

En recaída pos-adyuvancia merma la sensibilidad al trastuzumab

• No deja de ser factible, pero sí con menor efectividad

• Fenómeno REAL, pero de cuantía IMPREDECIBLE

Del paradigma EN BOGA… (4)

CLEOPATRA

T + H + P

VELVET

Cohorte 1

V + H + P

No. of patients 402 106

ORR (%) 80.2 62.9

PFS (months) 18.5 13.6

Prior

trastuzumab 21,8% 40.6%

Previuous

trastuzumab 11.8

No prior

trastuzumab 16.8

Metástasis hepática en mujer de 50 años

Sigue siendo HER2+ (y RE neg.)

Debería recibir QT + terapia anti-HER2

• El mismo Taxol, ¿o debemos cambiarla?

• De nuevo trastuzumab, ¿o hay que “intensificarlo”?

• Si ya ha recibido pertuzumab, ¿queda alguna opción?

• ¿Deberíamos pensar en IV o en lapatinib?

Nuestro panorama en términos pragmáticos

La decisión no es

científica

Es una

deliberación

opinable

Pensamiento 1: No hay refractariedad CLEOPATRA

Se exigía un ILE > 12 meses desde el fin de la adyuvancia

Ninguna paciente había recibido pertuzumab

Algo menos del 50% habían recibido QT neo o adyuvante

Alrededor del 25% había recibido trastuzumab neo o adyuvante

Pertuzumab es sinérgico con Herceptin

Cleopatra demuestra mejor SLP y SG

No hay subgrupos ni “perfiles” específicos

Toxicidad muy aceptable (*)

Estamos “alineados” con

AEM y guías

“A malas”, parece ser

factible el Taxol (PERUSE) y

hay algún dato con

vinorelbina (VELVET)

Nos “reservamos” otras

opciones

Elementos adicionales que un “científico” jamás admitirá...

Impacto económico del CM Corea del Sur 2007-2010 Kim YA, et al. Cancer Res Treat 2015 Habitantes: 50 millones Esperanza de vida: 81 años Prevalencia: 0,22% → 0,31% (Δ 40%) Coste: 669 millones 941 (Δ 75%)

● Herceptin 450 mg → 1.788 €

● Herceptin SC → 1.693

● Perjeta 420 mg → 3.206

● T-DM1: sin precio de reembolso

Pensamiento 2: Ya no sirven los anticuerpos EMILIA

Solo el 12% venían de adyuvancia

Ninguna recibió pertuzumab

Pacientes ya tratadas con taxano y trastuzumab

De hecho, pacientes en progresión (CMM) o en recaída ILP < 6 meses

T-DM1 es más eficaz y menos

tóxico que Xeloda + Lapatinib

La diferencia es incluso más

sustancial en M1 viscerales

(incluso cerebrales)

Si estamos pensando en T-DM1…

Experiencia Clínica Hospital Burgos

Edad Visceral RE Neo /

Adyuv

Pertu

zumab Resp.

35 Sí + + + Sí EP

76 Sí + - Sí RP

54 No - + Sí RP

47 No + + Sí RP

60 No + - Sí EE

39 Sí - - No n.v.

60 Sí + + + Sí n.v.

● T-DM1: sin precio de reembolso

● Datos de TH3RESA permitirían dejarlo

para más adelante

● Tyverb 140 comprimidos → 1.998 euros

● Perjeta 420 mg → 3.206

Pensamiento 3: Yo hago lo que me dejan

Me conformaré con una terapia ORAL, cómoda y bien conocida

Inicialmente (Geyer et al, NEJM 2006) no había trastuzumab adyuvante

CLEOPATRA tendría indicación… pero no me es aplicable

EMILIA no tiene la indicación estricta y no tiene reembolso…

28% tuvieron H neo/adyuvante

(no pertuzumab)

Una vez “agotado” el trastuzumab

1. Tratamiento paliativo con QT y antiHER2

2. No hay razones mecanísticas para elegirlas con rigor

3. Con cualquier terapia adyuvante (incluso H + P), existe

un período sin QT, quizá indeseable

4. Por lo tanto, existe la oportunidad de responder a “lo mismo”

concepto CLEOPATRA o análogos

5. Ningún ILP establece “refractariedad”, pero si se alberga

una convicción de refractariedad…

• T-DM1 sería una opción más activa y menos tóxica

• Lapatinib con Xeloda resulta menos atractiva

Conclusión