CURSOMEDITERRÁNEOMULTIDISCIPLINAR ENANEMIA FERROPÉNICA

1ER

8 de junio de 2013 • Milán (Italia)

ZAMBON, SAUC/ Maresme, 5Pol. Industrial Can Bernades Subirà08130 – Sta. Perpetua de Mogoda (Barcelona)

PHARMANUTRA SRLVia delle Lenze 216/b56122 Pisa (PI) - Italy

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CURSOMEDITERRÁNEOMULTIDISCIPLINAR ENANEMIA FERROPÉNICA

1ER

8 de junio de 2013 • Milán (Italia)

CON EL PATROCINIO DE:

ESPONSORIZADO POR:

CURSOMEDITERRÁNEOMULTIDISCIPLINAR ENANEMIA FERROPÉNICA

1ER

8 de junio de 2013 • Milán (Italia)

CON EL PATROCINIO DE:

ESPONSORIZADO POR:

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN

PRIMERA SESIÓN

Moderador. Prof. José María Lailla. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital San Juan de Dios (Barcelona).Profesor de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Barcelona. Presidente de la Sociedad Española de Obstetriciay Ginecología (SEGO)

1. Metabolismo del hierro

Prof. Carlo V. Agostoni

2. Deficiencia de hierro en Obstetricia y Ginecología. Experiencia clínica con los suplementos de hierro oral liposomado en el embarazo

Prof.ª Irene Cetin, Martina Mazzocco, Francesca Parisi

3. Deficiencia de hierro en Neonatología. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en neonatología. “Hierro oral liposomado vs sulfato ferroso en la profilaxis de la anemia sideropénica en neonatos de bajo peso al nacer”

Dr. Francesco Tandoi, Massimo Agosti

4. Deficiencia de hierro en Ginecología

Dr. Francesco P.G. Leone, Federica Fusé

SEGUNDA SESIÓN

Moderadores. Dr. Pier Francesco Ferrucci. Departamento de Oncología Médica, División de Melanoma y SarcomaMusculo-Cutáneo, Instituto Europeo de Oncología (Milán, Italia) // Prof. Hermano Gouveia. Presidente de la SociedadPortuguesa de Gastroenterología

5. Deficiencia de hierro en Gastroenterología. Experiencia clínica con los suple- mentos de hierro oral liposomado en gastroenterología

Dr. Amedeo Indriolo

6. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Nefrología. “Hierro oral liposomado en pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento conservador, intolerantes al sulfato ferroso”

Dr. Remo Luciani

7. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Nefrología. “Eficacia del hierro oral liposomado vs hierro intravenoso en el tratamiento de la anemia por déficit de hierro en pacientes con insuficiencia renal crónica no dializados”

Dr. Antonio Pisani

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8. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Onco-hematología. “Hierro intravenoso vs hierro oral liposomado en pacientes con anemia refractaria tratados con EPO-alfa”

Prof. Giulio Giordano, P. Mondello, F. D’Amico, R. Tambaro, N. Perrotta, M. De Maria, A. D’Aveta, B. Carabellese

9. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Oncología. “Evaluación de la eficacia y la seguridad del hierro oral liposomado en pacientes anémicos oncológicos”

Dr. Antonio Mafodda

ENTREVISTAS

Prof. Massimo Agosti

Director del Departamento de Pediatría, Neonatología y Cuidados Intensivos Neonatales. Hospital F. Del Ponte, Varese (Italia)

Josep María Lailla

Presidente de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Catedrático de la Universidad de Barcelona (SEGO)

Prof.ª Irene Cetin

Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Milán. Centro de Investigación Fetal Giorgio Pardi, Departmento de Ciencia Clínica L. Sacco

Prof. Giulio Giordano

Departamento de Oncología, Universidad Católica Campobasso (Italia)

Antonio Pisani

Cátedra de Nefrología, Universidad del Estudio de Nápoles Federico II (Nápoles, Italia)

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Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el déficit de hierro es el primer desorden nutricional en el mundo. Aproximadamente, el 80% de la población tendría deficiencia de hierro, mientras que el 30% padecería anemia por deficiencia de hierro.

El déficit de hierro es gradual y habitualmente se inicia con un balance negativo de hierro, es decir, cuando la ingesta de hierro de la dieta no es suficiente para satisfacer las necesidades diarias. La anemia por déficit de hierro (anemia ferropénica) es la patología resultante de un estadio avanzado en la disminución del hierro, en la que se producen niveles de hemoglobina por debajo de lo normal.

Con el fin de actualizar las implicaciones clínicas que se derivan de la anemia ferropénica y, presentar la experiencia cínica de una nueva formulación oral de hierro liposomado, recogida por distintas disciplinas médicas, el pasado 8 de junio de 2013 se celebró en Milán el “Primer Curso Mediterráneo Multidisciplinar sobre anemia ferropénica” al que asistieron más de doscientos profesionales de distintas especialidades médicas y de distintos países de la vertiente mediterránea.

El curso, impulsado y coordinado por la Prof.ª Irene Cetin, del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Milán y promovido por Zambon S.A. y Pharmanutra SRL fue avalado por distintas sociedades y universidades médicas de reconocido prestigio. Bajo el título “Innovación Terapéutica en el tratamiento con hierro oral: Experiencia clínica multidisciplinar en el uso terapéutico del hierro oral liposomado” se presentaron los resultados de diferentes estudios llevados a cabo en Italia donde el hierro liposomado, comercializado desde hace unos años, se recomienda habitualmente en la práctica clínica diaria de distintas disciplinas médicas para el manejo terapéutico de los estados carenciales de hierro.

Encuentro multidisciplinar

Especialistas españoles, italianos y portugueses acudieron a este encuentro multidisciplinar, en el que se abordaron las principales controversias y avances en el abordaje de los pacientes con anemia por déficit de hierro, atendidos por especialidades de distintas disciplinas médicas; así, en este prestigioso foro se contó con representantes de especialidades tales como la Ginecología y Obstetricia, la Neonatología, la Nefrología, la Gastroenterología, la Hematología y la Oncología.

Tal y como destacó la coordinadora científica de este evento, “es crucial avanzar en el conocimiento de la importancia que tiene el déficit de hierro en el desarrollo de algunas enfermedades y de sus complicaciones”. Por ello, añadió, “es especialmente importante este encuentro, donde expertos de distintas disciplinas médicas ponen en común sus experiencias con el empleo de una nueva alternativa terapéutica, el hierro oral liposomado” que, a su juicio, “solventa muchas de las limitaciones de las formulaciones convencionales de hierro oral que habitualmente se administran a pacientes con problemas por déficit de hierro”. Y es que, según recalcó la Prof.ª Cetin, “el hierro oral liposomado, con una biodisponibilidad más elevada, hademostrado ser eficaz y mejor tolerado, en comparacióncon los suplementos orales de hierro convencionales”.

“El hierro oral liposomado, con unabiodisponibilidad más elevada, hademostrado ser eficaz y mejor tolerado,en comparación con los suplementosorales de hierro convencionales”.

El Dr. Hermano Gouveia, presidente de la Sociedad Portuguesa de Gastroenterología y moderador de la segunda sesión del curso, subrayó la trascendencia clínica del déficit de hierro, indicando “la necesidad de afrontar este problema de una forma interdisciplinar”. Igualmente, aludió a los beneficios que aporta el hierro oral liposomado, que “se ha convertido en una nueva esperanza para miles de pacientes, al demostrar su eficacia con un mejorado perfil de tolerabilidad”. Y es que, indicó, “nos preocupa especialmente la creciente incidencia de anemia por déficit de hierro en nuestra especialidad, sobre todo por el constante aumento que estamos sufriendo de enfermedades inflamatorias crónicas”; además, aseguró que “la posibilidad de contar con un producto como el hierro oral liposomado no solo puede facilitar mucho la vida a los pacientes con anemia por déficit de hierro, sino también la de los médicos encargados de tratar este problema de salud”.

Por su parte, el Prof. Josep Mª Lailla presidente de la Socie-dad Española de Obstetricia y Ginecología (SEGO) y moderador de la primera sesión del curso, resaltó la importancia de llevar a cabo un curso multidisciplinar en anemia ferropénica, sobre todo porque “estamos esperanzados ante la mejora terapéutica que nos ofrece la nueva formulación de hierro oral liposomado,

Introducción

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que nos ayudará a mejorar la resolución de los estados carenciales de hierro, trastorno frecuente en las gestantes y los neonatos”. Sin embargo, matizó: “el déficit de hierro no es un problema que tan solo nos preocupe a los obstetras y a los ginecólogos por su elevada presencia durante la gestación, sino que también somos conscientes de su gran impacto en otras etapas y momentos cruciales de la vida de la mujer, como en la perimenopausia”.

Aportando datos de España, el presidente de la SEGO afirmó que “hay un 25% de mujeres que presenta, de una forma asintomática sin manifestarse clínicamente, una anemia por déficit de hierro”; posiblemente, explicó, “se trata de una carencia que se ha ido acumulando poco a poco en cada uno de los periodos de menstruación y que, por eso, es relativamente bien aceptada y no manifiesta sintomatología, pero eso no descarta la existencia de un problema”. Sin embargo, el Prof. Lailla hizo hincapié en la frecuencia e impacto que tiene la anemia ferropénica durante la gestación, “no solo por sus efectos deletéreos en la gestante sino también en el feto y, posteriormente, en el neonato”.

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El Prof. Carlo V. Agostoni, miembro de la European Food Safety Authority (EFSA), hizo una revisión de los principales mecanismos implicados en el metabolismo del hierro. Reconoció que desde los organismos reguladores se están revisando el papel e impacto que tienen los micronutrientes y los suplementos alimenticios en el mantenimiento de la salud, siendo la suplementación de hierro uno de los aspectos que más interés despierta.

La tendencia actual pasa sobre todo por tratar de afinar más en la elección de los micronutrientes necesarios en cada persona, priorizando esto a la idea clásica de aportar una mayor cantidad de ellos. Como lo expresó el ponente, “el objetivo es dirigirnos hacia una Medicina y una Nutrición Personalizada”; incluso se plantea ya la posibilidad de que la determinación de un polimorfismo genético pueda orientar sobre la cantidad y variedad de nutrientes que necesita una persona para mantenerse sana o, incluso, para revertir una enfermedad. “El reto es lograr el mayor beneficio para la persona causando el mínimo daño estructural posible”, afirmó.

Siguiendo esta idea, el Prof. Agostoni repasó los principales marcadores que se pueden utilizar en estos momentos para determinar las necesidades fisiológicas de hierro de una persona, llamando sobre todo la atención sobre los marcadores del nivel de hierro que, a su juicio, “son escasos y no definen bien la exposición al hierro ni su absorción”. Los depósitos de ferritina y los niveles funcionales de hemoglobina son los principales marcadores que se emplean actualmente para conocer el estatus de hierro.

El papel del hierro

A modo de introducción, este especialista recordó que “el hierro es un micromineral u oligoelemento que interviene en la formación de la hemoglobina y de los glóbulos rojos, como así también en la actividad enzimática del organismo”. El hierro transporta el oxígeno en sangre y es importante para el correcto funcionamiento de la cadena respiratoria. Las reservas de este mineral se encuentran esencialmente en el hígado, el bazo y la médula ósea.

“El hierro es un componente fundamental de muchas proteínas y enzimas implicadas en mantener un buen estado de salud”, afirmó el Prof. Agostoni, quien señaló también que “alrededor de dos tercios del hierro de nuestro organismo

se encuentran en la hemoglobina, mientras que el resto se halla en pequeñas cantidades en la mioglobina (proteína que suministra oxígeno al músculo) y en enzimas que participan de reacciones bioquímicas (oxidación intracelular)”.

La falta de hierro en el organismo puede producir, entre otros efectos, una mala síntesis proteica, deficiencia inmunitaria, aumento del ácido láctico, incremento de noradrenalina, menor compensación de enfermedades cardiopulmonares y anemia.

La falta de hierro en el organismopuede producir, entre otros efectos,una mala síntesis proteica, deficien-cia inmunitaria, aumento del ácidoláctico, incremento de noradrenalina,menor compensación de enfermedades cardiopulmonares y anemia.

Absorción del hierro

Habitualmente, el hierro que ingerimos se clasifica en dos grupos: el hémico y el no hémico. El primero es de origen animal y se absorbe en un 20 a 30%; su fuente principal son las carnes (especialmente las rojas). Por su parte, el hierro no hémico proviene del reino vegetal, es absorbido entre un 3% y un 8% y se encuentra en las legumbres, hortalizas de hojas verdes, salvado de trigo, los frutos secos, las vísceras y la yema del huevo, entre otros alimentos.

Un adulto sano absorbe aproximadamente entre 10% y 15% del hierro de la dieta. Pero dicha absorción está influenciada por diferentes factores que pueden favorecerla o disminuirla. Así mismo, ésta depende del tipo de hierro que se consuma. La absorción de hierro hémico es del 15% al 35% y no se ve significativamente afectada por la dieta. La absorción del hierro no hémico es del 2% al 20% y se ve influenciada por la presencia de otros componentes en la dieta.

No existe ningún mecanismo para eliminar el hierro del organismo por ello su absorción intestinal está estrictamente regulada. Algunos componentes de los alimentos (como el ácido ascórbico, el ácido cítrico, las proteínas de la sangre

1. Metabolismo del hierro

Prof. Carlo V. Agostoni Clinica Pediatrica, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico-Ca’ Granda, Università degli Studi di Milano

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o la leche humana) promueven la absorción de hierro no hémico, mientras que otros componentes (como los filatos, los polifenoles, el calcio o la leche de vaca) tienen efectos contrapuestos, inhibiendo su absorción.

La absorción de hierro no hémico por parte de la leche humana se considera habitualmente que llega a superar el 50%, mientras que la absorción que se alcanza con el empleo de fórmulas infantiles, así como de complementos alimentarios enriquecidos con hierro, es aproximadamente de un 10%.

Los productos cárnicos contienen hierro hémico, cuya biodisponibilidad es de un 25%; además, como apostilló el Prof. Agostoni, “la carne también promueve la absorción de hierro no hémico”.

En otro orden de cosas, el ponente italiano recalcó que “la absorción de hierro es altamente dependiente del estatus individual de hierro”. En un estado con suficiencia de hierro, se ha observado que la hepcidina (proteína, que se produce en el hígado) se encuentra elevada en el organismo; este hecho resulta de especial interés si se tiene en cuenta que la hepcidina circulante es capaz de inhibir la absorción delhierro bloqueando su liberación en la membrana basolateral de los enterocitos, a través de la inhibición de los transportadores de hierro. En cambio, en un estado de deficiencia descienden los niveles de hepcidina y se eleva la absorción intestinal de hierro. Por lo tanto, la hepcidina, de alguna forma, regula la respuesta del organismo al estatus de hierro.

El efecto regulador de la hepcidina, según mostró durante su ponencia el Prof. Agostoni, “ha podido ser confirmada en modelos animales y, más recientemente, también en niños”. En consonancia con estos hallazgos, también se ha demostrado que los niños tienen la capacidad de sobre regular la absorción de hierro cuando se incrementan los requerimientos de hierro, “esta habilidad individual de ser capaz de adaptar la absorción a como se encuentre el estatus de hierro es lo que posiblemente haga a los niños más resistentes a sufrir deficiencias de este mineral”.

El Prof. Agostoni también destacó que, en el caso del hierro, no existe una relación directamente proporcional entre la ingesta de hierro y su absorción por el organismo: un mayor consumo no se asocia de forma lineal con una mayor presencia y distribución en el organismo. No es tan importante la cantidad de hierro que se consuma, sino que su presencia va a depender más del modo en el que éste se de, según se pone de relieve en estudios llevados a cabo en niños recién nacidos en los que se aprecian diferencias estadísticamente significativas en el nivel de hierro según si han recibido lactancia materna o artificial.

Igualmente, aclaró que “no se puede hacer una equivalencia entre el hierro absorbido y el nivel de hierro circulante”. En cada persona la misma cantidad de hierro consumido o ingerido puede dar lugar a una gran variabilidad en el nivel de hierro absorbido. Sin embargo, afirmó, “cuanto más se eleve la biodisponibilidad del hierro, más se podrá restringir esta variación, puesto que se suprimirá un importante factor de variabilidad”.

Como recomendaciones básicas a seguir se concretó que “para definir las necesidades de hierro en la población pediátrica hay que fiarse especialmente de los niveles de ferritina y de hemoglobina, mientras que la absorción de hierro en los niños debe considerarse que siempre es baja”. Además, advirtió que “un exceso de hierro en niños puede inhibir el crecimiento (al contrario de lo que postulan autores americanos)”.

En sus conclusiones, el Prof. Agostoni insistió en la “nece-sidad e importancia de llevar a cabo estudios de intervención, adecuadamente balanceados y con parámetros de evalua-ción bien definidos, para determinar los requerimientos de hierro de la población”. También recomendó “contar con nuevos biomarcadores, así como con nuevas medidas de evaluación de resultados que vayan emparentadas con esos nuevos biomarcadores”. Finalmente, recalcó que “para hacer frente a los estados carenciales de hierro se hace necesario disponer de fuentes de hierro biodisponibles, puesto que son esenciales para poder reducir las dosis orales de suple-mentos de hierro, elevar las tasas de absorción del mismo y mejorar la tolerabilidad gastrointestinal”.

“Para hacer frente a los estados carenciales de hierro se hace ne-cesario disponer de fuentes de hierrobiodisponibles, puesto que sonesenciales para poder reducir las dosisorales de suplementos de hierro, elevarlas tasas de absorción del mismo ymejorar la tolerabilidad gastrointestinal”.

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Menstruación

No embarazo Primero Segundo

Trimestre

Adaptado de Bothwell TH (2000). Am J Clin Nutr 72: 257S–64S.

Tercero Post-parto

Feto yPlacenta

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rojos

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Revisar los requerimientos de hierro durante el embarazo, describir el proceso de transporte placentario de hierro, apuntar los efectos adversos de la carencia de hierro en el resultado del embarazo y aportar su experiencia clínica con el uso de hierro oral liposomado fueron los ejes sobre los que vertebró su intervención la Prof.ª Irene Cetin, quién subrayó que “la vida intrauterina es crucial en el desarrollo posterior del niño, de ahí la importancia de cuidar al máximo todos los aspectos de salud de la madre y el feto durante esos 9 meses de embarazo”.

Hierro, vital para la vida

La insuficiencia nutricional más frecuente es el déficit de hierro, que alcanza una elevada prevalencia en mujeres en edad fértil, así como durante el embarazo y el postparto. Actualmente, se estima que un recién nacido a término, durante todo el tiempo de embarazo, necesita unos 270 mg de hierro.

En el transcurso del embarazo, la cantidad de hierro total no depende solamente de las necesidades de hierro del feto y la placenta, sino también de los requerimientos necesarios para facilitar la lactancia materna. En cualquier caso, la necesidad de hierro durante el embarazo se eleva significativamente en comparación con cualquier otro momento de la vida de la mujer. El hierro absorbido se utiliza para expandir la masa eritrocitaria materna, para completar las necesidades de hierro fetales y placentarias y, de la misma forma, para compensar la pérdida de hierro que se produce en el parto (hemorragia,…).

Necesidades de hierro durante la gestación

En números, se ha estimado que el “coste” total de hierro de la gestación asciende hasta los 1.190 mg, de los cuales 270 irían a parar al feto, 90 mg a la placenta, 450 mg se destinan a la expansión de la masa eritrocitaria, 230 mg se deben a pérdidas basales y unos 150 mg se deben a la pérdida

2. Deficiencia de hierro en Obstetricia y Ginecología. Experiencia clínica con los suplementos de hierro oral liposomado en el embarazo

Prof.ª Irene Cetin, Martina Mazzocco, Francesca Parisi Departamento de Ciencias Clínicas Luigi Sacco, Unidad de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Milán Centro de Investigación Fetal Giorgio Pardi, Hospital Luigi Sacco Universidad de Milan

Figura 1. Requerimientos totales de hierro durante el embarazo

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de sangre durante el parto. Por el contrario, la contracción de la masa eritrocitaria de la madre y la ausencia de menstruación durante la gestación “ahorraría” 610 mg de hierro. De estaforma, la suma neta del coste férrico del embarazo sería de 580 mg.

En el embarazo la demanda de hierro absorbido al día oscila de los 0,8 mg (durante el primer trimestre) a los 7,5 mg (en el tercero). Para poder estimar adecuadamente el estatus de hierro la hemoglobina no resulta un marcador suficiente por sí solo, recomendándose también el empleo de la ferritina sérica que, en palabras de la Prof.ª Cetin, “es en estos momentos el marcador más fiable del estatus de hierro gestacional”.

La ingesta de hierro con la dieta se recomienda que sea de 30 mg/día. En concreto, la Organización Mundial de la Salud aconseja la suplementación con 60 mg/día de hierro donde la prevalencia de la anemia en embarazadas sea elevada (del 40% o más) y de 30 mg/día donde la prevalencia sea baja (dependiendo también del valor de ferritina sérica). En Europa, en estos momentos existe un consenso generalizado de realizar una medición de la ferritina en los primeros meses de embarazo, aconsejándose la suplementación cuando el resultado muestre un déficit de la principal proteína almacenadora de hierro.

La Organización Mundial de la Saludaconseja la suplementación con60 mg/día de hierro donde la pre-valencia de la anemia en embarazadassea elevada (del 40% o más) y de30 mg/día donde la prevalenciasea baja.

Según informó la Prof.ª Irene Cetin, “tal y como se desprende del estudio SINU, las mujeres embarazadas italianas consumen por término medio 11,5 mg/día de hierro, lo que favorece la aparición de efectos adversos derivados del déficit de hierro tanto para la madre como para el feto”.

La consecuencia más grave de la depleción de hierro es el desarrollo de anemia por deficiencia de hierro en la madre. Y es que, el déficit materno de hierro aumenta el riesgo de aparición de complicaciones durante la gestación, como la preeclampsia, la prematuridad, la restricción del crecimiento intrauterino o el bajo peso al nacer.

El déficit materno de hierro aumenta elriesgo de aparición de complicaciones durante la gestación, como la preeclampsia, la prematuridad, larestricción del crecimiento intrauterinoo el bajo peso al nacer.

En los últimos años, y con el objeto de optimizar la ingesta de hierro, se ha intensificado el estudio de los efectos de la biodisponibilidad de hierro en diferentes dietas así como del conocimiento de las bases moleculares de la anemia. Como factores críticos, que potencialmente afectan a los requerimientos de hierro durante el embarazo, se han identificado los siguientes: el estatus materno de micronutrientes y su ingesta (calidad de la dieta, patro-nes dietéticos, biodisponibilidad de micronutrientes), la cadencia de ingesta de nutrientes, la edad materna, el índice de masa corporal materno pregestacional, el nivel socioeconómico y cultural, un intervalo corto de tiempo entre embarazos o la existencia de ciclos menstruales abundantes.

Transporte de hierro en la placenta

Una adecuada transferencia placentaria de hierro es crucial para satisfacer los altos requerimientos férricos del feto, así como para promover su crecimiento y desarrollo intrauterino apropiado; por otra parte, contribuye a prevenir la ferropenia y la anemia, entidades muy frecuentes durante los dos primeros años de vida, que se asocian con un aumento de la morbilidad y la mortalidad en la infancia.

En el transporte placentario de hierro están involucradas importantes proteínas, que tienen funciones específicas; entre ellas, destacan la transferrina (Tf), el receptor 1 de la transferrina (TfR1), el transportador de metal divalente (DMT-1),la ferroportina-1 (FNP-1), el ziclopen, la ferritina o, incluso, se ha identificado recientemente un gen relacionado con la sobrecarga de hierro para la hemocromatosis (cuyas funciones específicas aún se desconocen). Pero, además, existen otros compuestos que juegan un papel esencial en la regulación del transporte de hierro en la placenta, como la hepcidina hepática fetal, la hepcidina placentaria y la hepcidina hepática materna, y las denominadas proteínas reguladoras del hierro.

De estos componentes, el TfR1 y la ferroportina son las principales proteínas que participan en el transporte materno-fetal de hierro. El grupo de investigación de la Prof. Cetin ha demostrado que la expresión del receptor 1 de transferrina placentaria se halla significativamente disminuido en casos de restricción del crecimiento intrauterino.

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Con el fin de asegurar la mayor disponibilidad para el feto, la placenta, en respuesta al estado celular del hierro, es un órgano capaz de efectuar diferentes adaptaciones en la producción de las moléculas que participan en su transporte materno-fetal.

La acumulación de hierro en la placenta, a una concentración adecuada, permite a la placenta minimizar el efecto de deficiencias maternas potenciales por sobrerregulación de las proteínas involucradas en la transferencia de hierro; además, establece una jerarquía de utilización del hierro donde el feto tiene prioridad, por delante de los glóbulos rojos maternos y de los depósitos de hierro maternos.

Suplementación de hierro

De lo que no cabe duda, según expuso la coordinadora de este curso, “es que la presencia de anemia en la madre gestante tiene importantes consecuencias deletéreas en los resultados del embarazo”. En síntesis, la anemia ferropénica materna eleva el riesgo de preeclamsia y de mortalidad en la madre; a su vez, en el feto, este trastorno de la madre se asocia con un mayor riesgo de bajo peso al nacer, prematuridad, restricción del crecimiento intrauterino y/o disminución de los depósitos de hierro; incluso, en la edad adulta, se eleva el riesgo de esquizofrenia y de síndrome metabólico en estos casos.

Figura 2. Anemia materna y resultados adversos del embarazo

En este contexto, el empleo de suplementos mejora los depósitos de hierro y previene la anemia en mujeres embarazadas. Sin embargo, como advirtió la Prof.ª Cetin,“no existen recomendaciones homogéneas sobre la suplementación de hierro durante el embarazo”, algo especialmente significativo y trascendental si se tienen en cuenta los efectos adversos maternos que pueden desencadenarse con un nivel de hierro excesivamente elevado o la potencial toxicidad que se asocia con una sobrecarga de hierro a las dosis actualmente utilizadas; por eso, insistió la conferenciante, “es imprescindible revisar

y actualizar las recomendaciones de dosis y regímenes adecuados de suplementos de hierro que deben seguirse en la rutina diaria”.

Las nuevas formulaciones de hierro han sido concebidas para reducir las dosis y, consecuentemente, los efectos adversos derivados de la administración de suplementos de hierro, gracias a la introducción de importantes mejoras farmacocinéticas capaces de lograr una mayor biodisponibilidad. “Mientras que los suplementos convencionales de hierro presentan algunas limitaciones importantes (como una absorción reducida, gusto metálico, disconfort gastrointestinal, aumento del estrés oxidativo,…), la formulación de hierro liposomado permite superar gran parte de estos inconvenientes”, comentó la experta italiana.

Figura 3. Suplementos con hierro: formulaciones orales de hierro

Y es que la inclusión del hierro en un liposoma consigue cambiar significativamente su farmacocinética y reducir su impacto sobre la mucosa gastrointestinal, mejorando su tolerabilidad; además, se evita una precoz degradación y/o inactivación del mineral. De esta forma, se logra una mayor absorción y biodisponibilidad. Esto es lo que se ha conseguido con la incorporación del pirofosfato férrico en el interior de un liposoma.

Anemiapor déficitde hierromaterna

MADRE

Bajo peso al nacer (LBW)

Prematuridad - IUGR

Reducción reservas de hierro

Riesgo de esquizofrenia

Síndrome metabólico

FETO

ADULTO

Preeclampsia

Mortalidad

• Suplementos de hierro convencionales: Absorción reducida (10-20%), sabor metálico, molestias gastrointestinales, estrés oxidativo.

• Hierro liposomado (HI): Pirofosfato férrico recubierto por una membrana liposomada.

Mayor absorción y biodisponibilidad

Incluir el hierro en un liposoma modi�ca marcadamente su farmacocinética,

reduce su toxicidad sistémica y mejora su tolerabilidad. Además el liposoma impide su

degradación y/o inactivación.

2. Deficiencia de hierro en Obstetricia y Ginecología

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Experiencia clínica con el hierro oral liposomado

Como ejemplo de esta nueva tendencia, la Prof.ª Cetin mostró algunos de los resultados que se han registrado hasta el momento en un estudio liderado por su grupo de trabajo. En este ensayo clínico aleatorizado se ha evaluado el efecto sobre el estatus hematológico materno y los resultados del embarazo de diferentes dosis y regímenes de suplementos de hierro.

Un total de 80 embarazadas sanas sin anemia (Hb>10,5g/dL) fueron reclutadas de forma consecutiva, en la semana12-14 de gestación, distribuyéndose de manera aleatorizada en cuatro grupos de tratamiento: a) control (n=20); b) suplementación con 30 mg de hierro ferroso (n=20); c) suplementación con 14 mg de hierro liposomado (n=20); d) suplementación con 28 mg/día de hierro liposomado (n=20). Las mujeres recibieron estos tratamientos hasta transcurrir 6 semanas después del parto. Por medio de cuestionarios demográficos y nutricionales, medidas antropométricas y muestras de sangre materna (para analizar los marcadores de hierro), se evaluó el resultado de cada uno de los regímenes seleccionados. Estos datos se recogieron tanto en el momento del reclutamiento, como a las 20 y 28 semanas de embarazo y, posteriormente a las 6 semanas del parto; por su parte, los datos relacionados con el resultado del nacimiento se recogieron en el momento del parto.

No se registraron diferencias significativas en las prin-cipales características demográficas de las mujeres in-cluidas en este estudio, siendo homogéneos en todo los grupos parámetros tales como la edad de la madre o el índice de masa corporal.

Como principales resultados obtenidos en este estudio,destaca que los niveles de hemoglobina fueron significativamente más elevados en el grupo de embarazadas que recibieron el suplemento de hierro liposomado 28 mg en comparación con el grupo control, con el grupo que recibió 14 mg de hierro liposomado y también en comparación con el grupo suplementado con hierro ferroso, tanto en la semana 28 del embarazo como a las 6 semanas del postparto. Las diferencias fueron altamente significativas entre el grupo que recibió la dosis más elevada de hierro liposomado y los controles (p<0,01), documentándose diferencias también estadísticamente significativas entre el grupo con 28 mg de hierro liposomado vs grupo de hierro ferroso (p<0,05); en cambio, no se hallan diferencias relevantes entre el grupo tratado con hierro ferroso y el grupo que recibió 14 mg de hierro liposomado.

Figura 4. Niveles de hemoglobina en mujeres embarazadas tratadas con hierro liposomado vs placebo y sulfato ferroso

Las diferencias fueron altamente significativas entre el grupo que recibió la dosis de 28 mg de hierro liposomado y los controles (p<0,01), documentándose diferencias también estadísticamente significativas entre el grupo con 28 mg de hierro liposomado vs grupo de hierro ferroso (p<0,05).

• LI 28: Presenta significativamente niveles más altos de Hb en comparación con los controles y el grupo FI a las 28 semanas y 6 semanas tras el parto • No existen diferencias signi�cativas entre los grupos suplementados con LI 14 mg y FI 30 mg

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FI: Sulfato ferroso, 30 mgLI: Hierro liposomado 14 mg/28 mg

Hb (g/dL)

*p<0,01 LI 28 vs controles p<0,05 LI 28 vs FI**p<0,01 LI 28 vs controles

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Controles FI 30 LI 28 LI 14

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Los niveles de ferritina fueron significativamente más elevados en el grupo de hierro liposomado 28 mg que en el grupo control, tanto en las semanas 20 y 28 de embarazo como a las 6 semanas del postparto.

Figura 5. Nivel de ferritina en mujeres embarazadas tratadas con hierro liposomado vs placebo y sulfato ferroso

En cuanto al peso de la placenta, la pérdida de sangre y la edad gestacional en el momento de parto, no hubo diferencias entre todos los grupos estudiados. Sin embargo, el peso al nacer del niño fue significativamente superior en el grupo de mujeres que recibieron 28 mg de hierro liposomado en comparación con las mujeres incluidas como controles (casi 400 gramos más de media; 3479±587 vs 3092±469 g, p<0,05).

En el grupo de mujeres que recibieron 28 mg de hierro lipo-somado en comparación con lasmujeres incluidas como controles el peso al nacer del niño fue significa-tivamente superior.

Figura 6. Resultados del embarazo en mujeres embarazadas tratadas con hierro liposomado vs placebo y sulfato ferroso

Los resultados del estudio indican que la suplementación con dosis altas de hierro liposomado previene el desarrollo de anemia en las embarazadas. Destacar también que la tasa de abandonos del estudio, debido a la aparición de anemia, fue significativamente inferior en este grupo de tratamiento en comparación con el resto. La tasa de abandonos por anemia (mujeres con Hb<10,5 g/dL) fue de un 30% en el grupo control, de un 25% en el grupo de hierro ferroso, de un 25% en el grupo de hierro liposomado 14 mg y tan solo de un 10% en el grupo de hierro liposomado 28 mg.

Semanagestacional

al parto

Peso alnacer (g)

Peso de laplacenta (g)

pHumbilical

Pérdidade sangre

Controles

SulfatoFerroso30 mg

Hierroliposomado

14 mg

Hierroliposomado

28 mg

39,1 (2,3) 3092,9 (469,5) 513 (105,0) 7,27 (0,1) 350 (125,8)

40,1 (1,2) 3253 (323,8) 482,6 (46,8) 7,24 (0,1) 416 (355,9)

39,1 (1,1) 3280 (312,1) 514 (73,5) 7,29 (0,08) 350 (180)

39,3 (1,4) 3479,3 (588,0) 488,8 (48,3) 7,28 (0,09) 300 (150)

ns p<0,05 ns ns ns

• LI 28: Niveles de Ferritina más altos a las 20 semanas, 28 semanas y 6 semanas postparto en comparación con los controles.

• No existen diferencias signi�cativas entre grupos suplementados con LI 14 mg y FI 30 mg.

55

50

45

40

35

30

25

20

15

FI: Sulfato ferroso, 30 mgLI: Hierro liposomado 14 mg/28 mg

*p = 0,05 LI 28 vs controles**p < 0,01 LI 28 vs controles

101

*

*

**

2 3 4

Controles FI 30 LI 28 LI 14

Ferritina (ng/mL)

2. Deficiencia de hierro en Obstetricia y Ginecología

16

En definitiva, la Prof.ª Cetin aseguró que “nuestros datos demuestran claramente que la suplementación con 28 mg de hierro oral liposomado tiene un efecto beneficioso en la mejora de parámetros clave del déficit de hierro durante la gestación, como el peso al nacer y la prevención de la aparición de anemia materna,en una proporción similar a la que se alcanzaba en su momento con la administración de 40 mg de hierro ferroso. Además, la formulación de 14 mg de hierro liposomado consigue el mismo efecto que el logrado con la dosis doble(30 mg) de hierro ferroso en los parámetros hematológicos, contando con la ventaja añadida de permitir una reducción de las dosis y disminuir el riesgo de efectos adversos gastrointestinales asociados”.

La suplementación con 28 mg de hierrooral liposomado tiene un efecto bene-ficioso en la mejora de parámetrosclave del déficit de hierro durante lagestación, como el peso al nacer yla prevención de la aparición deanemia materna.

“La formulación de 14 mg de hierro liposomado consigue el mismo efecto que el logrado con la dosis doble(30 mg) de hierro ferroso en los parámetros hematológicos, contandocon la ventaja añadida de permitiruna reducción de las dosis ydisminuir el riesgo de efectos adver-sos gastrointestinales asociados”.

17

La carencia de hierro es el déficit nutricional más común en el neonato (haya nacido a término o de forma prematura), siendo la anemia ferropénica la causa más habitual de anemia en esta población. Especialmente en los países en vías de desarrollo, el déficit de hierro y la anemia ferropénica suponen un problema de salud pública, que tiene una alta incidencia en Neonatología.

Figura 7. Prevalencia de la carencia de hierro en función de la edad (Datos OMS, 1998)

Como explicó el Dr. F. Tandoi, “la anemia del neonato puede resultar principalmente de tres procesos: la pérdida de glóbulos rojos (anemia hemorrágica), el aumento de la función de destrucción de glóbulos rojos (anemia hemolítica) y/o la infraproducción de glóbulos rojos en la médula ósea (anemia hipoplásica)”. La aparición de anemia en el neonato es habitualmente producto de una combinación de factores, como la interrupción del aporte placentario, una inadecuada producción de eritropoyetina, un incremento de la pérdida iatrogénica o un rápido crecimiento del cuerpo.

En el neonato sano a término, el nivel de hemoglobina inicial tiende a reducirse en la tercera semana de vida, y suele regresar al nivel nadir de 11 g/dL a las 8-12 semanas. Un neonato de aproximadamente 1,5 kilos tiene en el momento de nacer la mitad de las reservas de hierro respecto a un niño de unos 3 kilos, lo que determina la presencia de anemia a las 4-8 semanas de edad (más riesgo de anemia cuanto menor es el periodo de gestación y menor es el peso al nacer).

Figura 8. Requerimientos de hierro para el crecimiento fetal y su correlación con el peso al nacer

Estos hechos resultan de especial interés clínico si, además, se tiene en cuenta que en niños con muy bajo peso al nacer, la anemia ferropénica se correlaciona con importantes déficits neurocognitivos y del desarrollo; de hecho, el hierro desempeña un papel crucial en el sistema nervioso central y resulta esencial en el proceso de mineralización neuronal y para la función de los neurotransmisores. La anemia por déficit de hierro se asocia a un déficit en el desarrollo neurocognitivo. Queda aún por establecer si la simple carencia de hierro, sin anemia, puede ser capaz de inducir a largo plazo en el neonato problemas neurológicos y conductuales.

Dati WHO, 1998

Epidemiología del déficit de hierro

%

0-4años

5-14años

Mujer noembarazada

Mujerembarazada

Mujer Ancianos

Países desarrollados Países industrializados

• El dé�cit de hierro y la anemia ferropénica siguen siendo un problema de la salud pública muy prevalente

Bothwell TH, 2008

Déficit de hierro en pediatría

…el hierro necesario para el crecimiento fetal se incrementa de un modo directamente proporcional al peso del feto

360

280

200

120Hie

rro

(mg)

Peso (kg)

40

0,4 1,2 2,0 2,8 3,6 4,4

• Un recién nacido de 1,5 kg en el momento del nacimiento tiene la mitad de las reservas de hierro que un niño de 3 kg

• Esto determina una anemia a las 4-8 semanas de edad que resulta más evidente cuanto menor es la edad gestacional y el peso al nacer

• Media: 7-9 g/dL

3. Deficiencia de hierro en Neonatología. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en neonatología. “Hierro oral liposomado vs sulfato ferroso en la profilaxis de la anemia sideropénica en neonatos de bajo peso al nacer”

Dr. Francesco Tandoi, Massimo Agosti U.O. Nido, Neonatología y Terapia Intensiva Neonatal, Hospital “F. del Ponte”-Varese (Italia)

18

El hierro desempeña un papel crucial enel sistema nervioso central y resultaesencial en el proceso de minera-lización neuronal y para la funciónde los neurotransmisores.

Intervenciones en Neonatología

La distribución de hierro a través de la placenta, así como el intercambio de anabolitos y catabolitos nutricionales, se pierde con el nacimiento. Esta ruptura en la aportación continua y sistemática de nutrientes induce una carencia, que resulta especialmente clara e importante en el caso del hierro. En este contexto, se ha observado que la suplementación con hierro es capaz de reducir la incidencia de esta anemia, pudiendo prevenir eficazmente el déficit de hierro en el organismo del neonato.

Para tratar de hacer frente a los problemas de déficit de hierro en el neonato, según expuso el Dr. Tandoi, “habitualmente se opta por intervenir en el ámbito alimentario, ya sea suministrando hierro a través de la leche artificial (fórmulas fortificadas) o con suplementos de hierro oral”.

Una reciente revisión sistemática de la literatura médica, de Hui Long y cols., ha puesto de manifiesto los beneficios de la suplementación de hierro en niños con bajo peso al nacer, concluyendo que esta medida induce un aumento significativo en el valor de hemoglobina, hematocrito y ferritina sérica en comparación con placebo, registrándose también una disminución asociada de la prevalencia de anemia ferropénica (que es dosis-dependiente).

La Cochrane, en un trabajo firmado por Mills y cols., ha reevaluado recientemente la evidencia disponible sobre el efecto de la suplementación enteral de hierro en niños pretérmino y también en niños con bajo peso al nacer, revisando para ello un total de 26 estudios (n=2.726). A pesar de que la heterogeneidad de los estudios y los métodos de evaluación empleados impide extraer conclusiones más homogéneas, se

Figura 9. Revisión Cochrane sobre el efecto de los suplementos enterales de hierro en niños pretérmino y con bajo peso al nacer

Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD005095

Suplementación con hierro en recién nacidos

Study or subgroup

1 Fully formula fed

Gorten 1964

Griffin 1999

Subtotal (95% CI)Heterogeneity: Chi2 = 14.80, df = 1 (P = 0.00012); 12 = 93%

Test for overall effect: Z = 3.68 (P = 0.00023)

2 Full or partial breast feeding, or not stated

Berglund 2010

Subtotal (95% CI)Heterogeneity: not applicable

Test for overall effect: Z = 5.61 (P < 0.00001)

3 Full or partial breastfeeding (1 mg/kg/day iron)

Berglund 2010

Subtotal (95% CI)Heterogeneity: not applicable

est for overall effect: Z = 2.90 (P = 0.0037)

Total (95% CI)Heterogeneity: Chi2 = 19.67, df = 3 (P = 0.00020); 12 = 85%

Test for overall effect: Z = 6.97 (P = 0.00001)

Test for subgroup differences: Chi2 = 4.87, df = 2 (P = 0.09); 12 = 59%

37

29

66

82

82

78

78

226

113 (10)

120 (8.6)

121.1 (10.1)

116.9 (8.5)

93 (13)

119 (9.6)

113.1 (8.1)

113.1 (8.1)

15.00 [9.46, 20.54]

1.00 [-3.50, 5.50]

6.56 [3.07, 10.05]

8.00 [5.20, 10.80]

8.00 [5.20, 10.80]

3.80 [1.23, 6.37]

3.80 [1.23, 6.37]

5.91 [4.25, 7.58]

32

34

66

83

83

83

83

232

0-100 100-50 50

9.0%

13.7%

22.7%

35.4%

35.4%

41.9%

41.9%

100.0%

Treatment

N Mean (SD) [g/L] Mean (SD) [g/L] IV,Fixed,95% CI IV,Fixed,95% CINControl Mean Difference Mean DifferenceWeight

Favours treatmentFavours control

Analysis 1.6. Comparison 1 Enteral iron supplementation versus no iron supplementation, Outcome 6 Haemoglobin concentration at 6 to 9 months.

Review: Enteral iron supplementation in preterm and low birth weight infantsComparison: 1 Enteral iron supplementation versus no iron supplementationOutcome: 6 Haemoglobin concentration at 6 to 9 months

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sugiere que a largo plazo la suplementación de hierro mejorará los valores de hemoglobina y ferritina.

Sin embargo, y a pesar de que no se obtienen resultados concluyentes sobre el efecto de la suplementación con hierro en el desarrollo cognitivo, se apunta que retrasar la introducción de los suplementos de hierro en neonatos con déficits eleva el riesgo de aparición de anormalidades neurológicas a los 5 años.

Según el Dr. Tandoi, “no hay uniformidad ni consenso entre los distintos organismos e instituciones de referencia en cuanto a las dosis de hierro que deben administrarse, ni cuándo ni cómo debe hacerse esta suplementación. En general, se aconseja la administración exógena de2-3 mg/kg/día de hierro durante el periodo de crecimiento estable, no recomendándose la suplementación en el periodo de transición después del nacimiento”. En su opinión, “un reto habitual en este ámbito es la determinación de la biodisponibilidad del hierro relacionándola con la capacidad de absorción de un intestino inmaduro (como sucede en los neonatos)”.

Figura 10. Recomendaciones de los organismos de referencia sobre la suplementación con hierro en neonatos

¿Qué hierro emplear?

Otra incógnita por resolver es qué suplemento de hierro emplear en neonatos. Hasta ahora, para asegurar una mejor absorción y biodisponibilidad se aconseja el empleo de hierro en forma bivalente. También se acepta mayoritariamente que esta suplementación debe proseguirse más allá del alta hospitalaria del niño, para evitar las consecuencias negativas que se derivan de una anemia ferropénica.

En los últimos años se ha abierto una nueva perspectiva en la profilaxis de la anemia ferropénica en neonatos, gracias al desarrollo de una formulación de hierro liposomado pediátrica. La cobertura liposómica permite al hierro pasar la barrera gastrointestinal sin tener que contactar con las membranas mucosas y sin necesidad de unirse

a proteínas transportadoras, por lo tanto, ser absorbido directamente a lo largo de todo el tracto intestinal. De esta manera, se consigue una mejor biodisponibilidad y se pueden emplear dosis más bajas de hierro, mejorándose la tolerancia y reduciéndose los posibles efectos adversos relacionados.

En resumen, como principales ventajas, a juicio del Dr. Tandoi, “este mecanismo de acción innovador que incorpora el hierro oral liposomado logra reducir los efectos adversos provocados por la suplementación de hierro, minimizándose la irritación de la mucosa gástrica/intestinal o la tinción de las heces”. Según este experto, “no cabe duda que esta formulación consigue optimizar la biodisponibilidad a dosis más bajas en comparación con otras preparaciones de hierro oral”.

Figura 11. Hierro liposomado: alternativa innovadora para la suple- mentación oral con hierro

“La formulación del hierro oral liposomado consigue optimizar labiodisponibilidad a dosis más bajasen comparación con otras prepa-raciones de hierro oral”.

Experiencia clínica con el hierro oral liposomado

Para tratar de confirmar estos beneficios, el grupo de trabajo del Dr. Tandoi ha diseñado un estudio con el objetivo de investigar los efectos clínicos y bioquímicos alcanzados a los 3 meses de iniciarse la suplementación con hierro oral liposomado o administrarse sulfato de hierro, en niños con muy bajo peso al nacer.

AAP: Suplementar el hierro por vía oral en dosis de2 mg/kg en neonatos con lactancia materna y con1 mg/kg en los neonatos alimentados con leche arti�cial forti�cada, iniciando en el primer mes de vida hasta el 12º mes de vida.

OMS: Pro�laxis universal con hierro ferroso con dosis de 2 mg/kg en todos los neonatos de bajo peso, iniciando el 2º mes de vida durante los 2 primeros años de vida.

CDC: Se recomienda la pro�laxis con hierro en los recién nacidos prematuros o de bajo peso alimentados con leche materna a una dosi�cación de 2-4 mg/kg.

•

•

•

Doble capa lipídica

LIPOSOMACápsula lipídica (doble capa) que encierray transporta el hierro impidiendo el contacto directo con las membranas mucosas de losiones de hierro

• Una nueva alternativa en la prevención es la fórmula micromicelar, donde los iones bivalentes férricos están cubiertos por una doble capa de fosfolípidos.

• Esto permite que el hierro pueda atravesar el entorno gástrico sin entrar en contacto con la mucosa, siendo absorbido directamente en el intestino, reduciendo los efectos secundarios (irritación de la mucosa gástrica intestinal, coloración de las heces), con mejor biodisponibilidad a dosis más bajas que otras preparaciones.

3. Deficiencia de hierro en Neonatología

20

De forma retrospectiva se ha estudiado a 22 niños con muy bajo peso al nacer. En el momento del alta, la mitad de ellos (n=11) recibieron una profilaxis con hierro liposomado a una dosis de 0,7 mg/kg, mientras que la otra mitad (n=11) se consideraron como grupo control y recibieron sulfato ferroso a una dosis de 2 mg/kg. Se definió la anemia ferropénica como la presencia de Hb<10 g/dL y un valor de ferritina<76 mcg/L.

Como criterios de exclusión, se consideraron los siguientes: la presencia de anemia ferropénica, la necesidad de transfusiones, el tratamiento con eritropoyetina, una hemorragia intraventricular (IVH) grado III, la existencia de malformaciones severas en el niño y el hecho de tener sangre de grupo inmune-incompatible. A los 3 meses, se evaluaron en todos los niños los siguientes parámetros: tasa de hematíes, hemoglobina, hematocrito, recuento de reticulocitos y ferritina. Como recurso estadístico, se empleó el test Mann-Whitney.

Los parámetros en los análisis químicos de sangre a los 3 meses no revelan diferencias significativas entre los grupos comparados, especialmente en lo que respecta a la tasa de hemoglobina (11,7+/-1 vs 12,1+/-0,7, para el hierro liposomado y el sulfato ferroso, respectivamente), el hematocrito (31,1+/-9 vs 34,7+/-1,9) y la ferritina (23,8+/-9 vs 30,7+/-6).

Figura 12. Niveles de hemoglobina en pacientes tratados con hierro liposomado o sulfato de hierro

Tampoco se reportaron, en ninguno de los dos grupos evaluados, problemas significativos relacionados con la tolerabilidad y el cumplimiento.

Este análisis, a juicio del Dr. Tandoi, indica que “la nueva composición de hierro liposomado es tan efectiva como el sulfato ferroso en la profilaxis de la anemia ferropénica, garantizando unas reservas adecuadas de hierro en niños con muy bajo peso al nacer”. Además, en comparación con el sulfato ferroso, “la efectividad de una dosis más baja de suplemento de hierro, con el empleo de hierro oral liposomado, confiere una mejor tolerabilidad, asegura un mejor cumplimiento y una reducción de los efectos indeseados”.

“La efectividad de una dosis más baja de suplemento de hierro, con elempleo de hierro oral liposomado,confiere una mejor tolerabilidad, ase-gura un mejor cumplimiento y una reducción de los efectos indeseados”.

Actualmente hay en marcha un estudio aleatorizado pros-pectivo para tratar de corroborar estos hallazgos preliminares.

Resumiendo algunas de las principales ideas vertidas en su conferencia, el Dr. Tandoi afirmó que “en el neonato pre-término aún está en fase de definición el efecto real que tiene la carencia de hierro; en cualquier caso, si ésta es potencialmente dañina para los niños. Aunque la literatura disponible no muestra una relación causal entre la anemia ferropénica leve/moderada y el compromiso cognitivo, esta asociación es plausible. También se asume que los suplementos de hierro en los neonatos prematuros tienen efectos positivos (la profilaxis adecuada en neonatos pretérmino mejora el estado hematológico), aunque es necesario definir los límites de esta suplementación. En Neonatología, el hierro oral liposomado debe ser una molécula a tener muy en cuenta, ya que resulta eficaz, favorece una menor dosificación, y facilita un mejor cumplimiento y bienestar del niño.

En Neonatología, el hierro oralliposomado debe ser una molécula a tener muy en cuenta, ya que resultaeficaz, favorece una menor dosificación,y facilita un mejor cumplimiento ybienestar del niño.

• Los parámetros hematológicos a los 3 meses de edad corregida no muestran diferencias signi�cativas entre los grupos hierro liposomado (FL) vs sulfato ferroso (FS).

Hemoglobina

Resultados estudio lactantes

g/d

L

14

13

12

11

10FL FS

Hemoglobina: 11,7 ± 1 vs 12,1 ± 0,7

21

El déficit de hierro es un problema común en mujeres y puede dar lugar a una anemia grave. Tan solo en Estados Unidos se estima que más de 6 millones de mujeres en edad reproductiva presentan una carencia de hierro, y más de 3 millones de mujeres tienen anemia ferropénica.

Las hemorragias menstruales cuantiosas y el embarazo suponen en más de la mitad de los casos el origen de la de deficiencia de hierro y de la anemia, por lo que se convierten en momentos puntuales de la vida de la mujer en los que es preciso afinar especialmente en la ingesta de hierro.

Las hemorragias menstruales intensas y/o prolongadas, identificadas médicamente con el término de menorragia, se definen como una pérdida ≥ 80 mL de sangre por ciclo menstrual, erigiéndose por lo tanto en un importante factor de riesgo de déficit de hierro. En datos de Estados Unidos, hasta un 10% de las mujeres sufren menorragia, pero la prevalencia se multiplica por 9 entre aquellas mujeres que padecen alteraciones hemorrágicas (con una prevalencia de menorragia que se puede elevar hasta el 90%).

La anemia ferropénica se define por la presencia de una hemoglobina <10 g/dL, una ferritina sérica ≥100 ng/ml o una saturación de transferrina ≥15%. Las consecuencias de este tipo de trastorno, según expuso el Dr. Leone, “son multifactoriales, e incluyen deterioro de la capacidad física y fatiga, termorregulación disminuida, impacto negativo sobre el sistema inmune y sobre las funciones neurológicas, disminución de la capacidad mental y cognitiva, y una acusada incapacidad para tolerar grandes pérdidas de sangre”.

La adenomiosis, los miomas (particularmente si son subcutáneos) y la hiperplasia endometrial son las principales causas de menorragia y de la consiguiente carencia de hierro. En un estudio de Yang y cols., se determina que las dimensiones del mioma submucoso se correlacionan de forma directamente proporcional con el estado de anemia, de manera que a mayor dimensión más se reducen los valores de hemoglobina. Si el mioma es inferior a 2 cm, los niveles de hemoglobina sérica se mantienen estables.

En estos momentos, la ecografía transvaginal, después de un adecuado y pertinente estudio clínico y anamnesis, es considerada como la primera herramienta diagnóstica para investigar y estudiar a las mujeres que presentan sangrados menstruales severos.

En los últimos años, se ha logrado reducir significativamente el número de cirugías abdominales y de histerectomías gracias al empleo de tratamientos mínimamente invasivos, basados en el uso de endoscopia (fundamentalmente la laparoscopia y también la histeroscopia, y en tratamientos médicos a largo plazo: LevoNorGestrel Intra Uterine System).

Recursos terapéuticos

La corrección del déficit de hierro antes del parto, en el postparto o pre/post-cirugía puede lograrse gracias a la utilización de transfusiones sanguíneas, el empleo de agentes estimulantes de la eritropoyesis (EPO) y/o por medio de terapias de reemplazo de hierro (ya sea por vía oral o intravenosa).

De todos estos recursos, como reconoció el Dr. Leone, “el método más comúnmente utilizado es la administración de hierro oral”. Sin embargo, advirtió, “existe una limitación importante con el empleo de suplementos orales, y es que tan solo aproximadamente un 10% de la dosis que se ingiere llega a ser correctamente absorbida”.

La consecuencia inmediata de este fenómeno es doble: “por un lado, se precisa mucho tiempo para corregir en un paciente su déficit de hierro; por otro, esta escasa absorción del hierro administrado eleva sustancialmente el hierro circulante en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, se potencia el riesgo de aparición de efectos adversos y, en consecuencia, se incrementa significativamente la tasa de abandonos y se reduce dramáticamente el cumplimiento por parte de los pacientes”, aseguró el Dr. Leone.

Partiendo de esta situación, en muchos casos se ha optado por el uso de hierro parenteral para tratar de lograr una corrección inmediata de la anemia ferropénica y para fomentar el cumplimiento, pero con las limitaciones propias añadidas de cualquier terapia que requiere una administración intravenosa.

“Existe una limitación importante con elempleo de suplementos orales, y esque tan solo aproximadamente un 10%de la dosis que se ingiere llega a sercorrectamente absorbida”.

4. Deficiencia de hierro en Ginecología

Dr. Francesco P.G. Leone, Federica Fusé Clinica Ostetrica e Ginecologica, Dipartimento di Scienze Cliniche L. Sacco, Università degli Studi di Milano

22

Con todo, el uso apropiado del hierro intravenoso está siendo cada vez más reconocido por los expertos como una opción óptima para el manejo de la anemia ferropénica en algunas situaciones concretas, como en aquellas personas sometidas a quimioterapia para hacer frente a un cáncer, cuando existe enfermedad inflamatoria intestinal o en pacientes que presentan una mala absorción de hierro (tales como los celíacos,…). Para el Dr. Leone, “la terapia parenteral con hierro está justificada en pacientes con una cantidad reducida de hierro almacenado, en aquellos con intolerancia oral al hierro, en personas con una disminuida absorción de hierro no hémico, en casos de hemorragia grave y/o crónica, y también en personas que rechazan las transfusiones sanguíneas (como los testigos de Jehová)”.

En un estudio retrospectivo, con más de 230.000 personas analizadas, se concluye que la presencia de anemia preoperatoria puede tener un impacto significativo sobre la morbimortalidad de los pacientes. “La rápida y eficaz corrección del déficit de hierro y de la anemia ferropénica en pacientes quirúrgicos lograría acelerar el procedimiento quirúrgico y evitar retrasos en la lista de espera, así como favorecer un descenso en las demandas de transfusiones alogénicas y reducir los síntomas de fatiga de los pacientes en el postoperatorio”, expuso el ponente. Además, este experto aconsejó “acompañar el hierro con un suplemento vitamínico, sobre todo la vitamina C, B12 y ácido fólico, puesto que esto eleva su absorción”.

Ventajas del hierro liposomado oral

De especial interés le pareció al Dr. Leone la posibilidad de poder contar con el hierro oral liposomado, una nueva formulación oral que evita sobre todo las molestias gastrointestinales a los pacientes, un trastorno que se produce habitualmente con las formulaciones clásicas durante la suplementación con hierro. Incluso, apuntó los beneficios que puede aportar en términos de ahorro de costes, “ya que, entre otras cosas, pensamos que podría disminuir el número de ingresos y el tiempo de estancia hospitalaria en muchos casos”.

Los liposomas se utilizan básicamente para transportar principios activos de la forma más selectiva posible en un intento de aumentar su eficacia y disminuir sus efectos secundarios. “Gracias a la tecnología liposomial, basada en el contacto del liposoma con la membrana celular intestinal, que evita los mecanismos habituales de absorción intestinal, la biodisponibilidad del hierro administrado se eleva hasta 3,5 veces en comparación con la misma fuente de hierro administrada de manera convencional (es decir, en forma no liposómica)”, aseguró el Dr. Leone.

A su juicio, “el hierro oral liposomado ayuda a la terapia eritropoyética y resulta seguro, factible y, además, ha demostrado que no es inferior de forma significativa a la suplementación intravenosa en pacientes afectados con una anemia refractaria”.

Entre las principales ventajas del hierro liposomado, el Dr. Leone destacó las siguientes: “alta concentración, absorción oral próxima al 100%; baja toxicidad, acceso intracelular profundo y cumplimiento total, siendo también la mejor opción para combinar con el tratamiento con EPO”. Sin embargo, señaló que “aún no hay disponibles datos sobre el efecto del hierro oral liposomado en la corrección de la anemia en Ginecología”.

“El hierro oral liposomado ayuda a la terapia eritropoyética y resulta seguro, factible y, además, ha demostrado que no es inferior de forma significativa a la suplementación intravenosa en pacientes afectados con una anemia refractaria”.

23

Las enfermedades gastrointestinales se encuentran entre las más importantes etiologías de la anemia ferropénica. Y es que, como detalló el Dr. Indriolo, “el tracto gastrointestinal es una fuente frecuente de pérdida de sangre y, además, algunas enfermedades intestinales crónicas pueden causar una mala absorción de hierro”.

Anemia y Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Entre los trastornos gastrointestinales, la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), que tiene una alta incidencia en la población general, se ha erigido en una importante causa de anemia. Se estima que la prevalencia de anemia, entre pacientes con EII, oscila entre el 15 y el 75% (una alta variabilidad debida a la disparidad de las series registradas en la literatura). Según trabajos de Carter y cols., hasta un 20% de hombres jóvenes con una anemia por déficit de hierro tienen una patología gastrointestinal subyacente del tipo de EII (7% colitis ulcerosa, 13% enfermedad de Crohn).

Estos datos resultan especialmente relevantes si se tieneen cuenta la elevada prevalencia de EII en la poblaciónmundial. Tan solo en Italia, hay más de 150.000 pacientes(de un total de 60 millones de personas), siendo más frecuente la colitis ulcerosa que la enfermedad de Crohn (2:1). La incidencia de colitis ulcerosa es de 5-10 casos por cada 100.000 habitantes/año, siendo tan frecuente en mujeres como en hombres, pero afectando sobre todo a personas jóvenes(2/3 con una edad inferior a los 45 años).

En la patogénesis de la EII están involucrados desde factores ambientales hasta factores genéticos y/o inmunológicos.

El escenario clínico de la EII es variado, según su gravedad. Mientras que en los estadios leves-moderados predominan síntomas como el dolor abdominal, la diarrea o la fatiga, ya en las formas moderadas surgen trastornos tales como la anemia, la anorexia o, incluso, en los estadios más severos se manifiestan síntomas como la fiebre, la acidosis o el déficit de proteínas, que pueden llegar a provocar sepsis.

El paciente con EII también puede presentar manifestaciones extraintestinales, afectando al hígado, la cavidad oral, la piel, el hueso, el páncreas, el ojo, las articulaciones e, incluso, a la coagulación de la sangre (trombosis). En un trabajo de Lakatos y cols., llevado a cabo en Hungría, se sitúa la anemia como la principal manifestación extraintestinal de las EII (más habitual

en enfermedad de Crohn que en colitis ulcerosa, con unaprevalencia que oscila entre el 40-60% de los pacientes),muy por delante de otras manifestaciones que se producenfuera del intestino.

Figura 13. Manifestaciones extraintestinales de las EII

La evolución a medio y a largo plazo de la EII no suele ser satisfactoria. Después de un periodo de 10 años, aproximadamente un 50% de los pacientes potencialmente tendrán un curso desfavorable de la enfermedad, ya que su evolución suele ser crónica y progresiva. Pero, además son enfermedades muy incapacitantes para el paciente, induciendo importantes repercusiones en sus tareas cotidianas y, en definitiva, en su calidad de vida. Por eso, según indicó el Dr. Indriolo, “cuanto más se retrase la intervención efectiva sobre estas enfermedades, peor será el pronóstico, más agresivo deberá ser el tratamiento y los resultados esperados serán menos esperanzadores”.

La anemia se sitúa como la principal manifestación extraintestinal de las EII(más habitual en enfermedad de Crohnque en colitis ulcerosa, con una pre-valencia que oscila entre el 40-60%de los pacientes).

5. Deficiencia de hierro en Gastroenterología. Experiencia clínica con los suplementos de hierro oral liposomado en gastro- enterología Dr. Amedeo Indriol USC Gastroenterologia, Endoscopia Digestiva, Ospedale Papa Giovani XXIII di Bérgamo

Lakatos et al, World J Gastroenterol 2003

80

Articulaciones

% p

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ntes

Hungría

Hígado Piel Ojo Anemia

Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa

24

En el estudio IMPACT, en el que han participado casi 5.000 pacientes procedentes de 24 países, se refleja claramente el negativo impacto clínico y sociosanitario de estas enfermedades inflamatorias intestinales (en los últimos 5 años, un 85% de los pacientes habían tenido que ser hospitalizados al menos una vez, un 74% se tuvieron que ausentar del trabajo al menos un día debido a la enfermedad en el último año, un 96% de los pacientes referían fatiga,…). Pero la EII también causa un daño evidente en la esfera psicológica (Rubin y cols. encuentran que hasta un 84% de los pacientes están preocupados por los efectos a largo plazo de la enfermedad y un 62% se han sentido deprimidos algunas veces o siempre). Incluso, a nivel económico su repercusión es devastadora, asociándose frecuentemente con minusvalía e incapacidad laboral.

Epidemiología de la anemia en la EII

En estos pacientes la presencia de anemia, además de ser un trastorno muy habitual, empeora su cuadro clínico y psicológico. Según los estudios y su lugar de realización, varía sustancialmente la prevalencia de anemia en pacientes con EII: del 6 al 74% (en un país como Italia se sitúa en torno al 40%). La prevalencia acumulada de anemia en pacientes con EII es de un 17%, en pacientes ambulatorios es del 16% y en pacientes hospitalizados asciende hasta el 68%. En las guías de diagnóstico y tratamiento, de la anemia y la carencia de hierro en pacientes con EII, se asume que la anemia es la complicación sistémica más común en las EII.

Figura 14. Prevalencia de anemia en pacientes con EII

En datos propios de su centro médico, en Bérgamo, desde el2005 al 2013, “la tasa de prevalencia de anemia (Hb<12 g/dL)en pacientes con EII alcanza un 12% (n= 66/556)”, afirmó el Dr. Indriolo.

Como signos y síntomas más característicos de la anemia en pacientes con EII, destacan los asociados con la hipoxia tisular

(fatiga, disnea, dolor de cabeza,…) y los derivados de la activación de mecanismos compensatorios (palpitaciones, taquicardia,…).

En cuanto a la calidad de vida de los pacientes con EII y anemia, un clásico estudio de Crawford y cols. revela una estrecha vinculación entre la pérdida de calidad de vida y el descenso de la hemoglobina.

Figura 15. Calidad de vida y anemia en pacientes con EII

En cuanto a la calidad de vida de los pacientes con EII y anemia, un clásicoestudio de Crawford y cols. revela unaestrecha vinculación entre la pérdidade calidad de vida y el descensode la hemoglobina.

Anemia ferropénica

En los pacientes con EII los principales tipos de anemia son la anemia ferropénica y la anemia de etiología inflamatoria o anemia asociada a enfermedad crónica. La anemia secundaria a un déficit de hierro es la más común entre los pacientes con EII, siendo el resultado de una reducción en la capacidad de captación de hierro, por parte del enterocito, y de una pérdida sanguínea crónica por el tracto gastrointestinal, debida a la inflamación crónica del epitelio intestinal. En algunos casos, la anemia puede estar inducida por fármacos o puede deberse también a una deficiencia de folatos/vitamina B12.

El Dr. Indriolo señaló, la importancia de hacer un adecuado diagnóstico e identificación del tipo de anemia en pacientes con EII. “En el manejo de los pacientes con EII que tienen anemia es crucial diagnosticar el tipo de anemia, así como determinar el grado de deficiencia de hierro y el grado de inflamación de cada paciente, ya que esto permitirá la elección de un tratamiento más específico y adecuado”.

Oldenburtg 2001; Lakatos 2003; Ershler 2005; Wells 2006; Vijverman 2006;Bergamaschi 2010; Bager 2011; Goodhand 2011; Rejler 2012; Ott 2012

50%

Holand

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a

Hungrí

a

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Bélgica

Dinamarc

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% p

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Crawford et al, Cancer 2002

65,0

60,0

55,0

50,0

Hemoglobina g/dL

45,0

45,4 46,547,8

50,2 53,5

56,9

59,3

60,6

7 8 9 10 11 12 13 14

LASA

sco

re (m

m)

25

Actualmente, se considera que los parámetros más importantes para evaluar el estatus de hierro que tiene una persona son: la concentración de hierro sérico, el nivel de ferritina, la capacidad total de fijación del hierro sérico a la transferrina y la saturación de transferrina.

Terapia de elección

Los depósitos de hierro depleccionados pueden ser rellenados por medio de terapia oral o parenteral. En los pacientes asintomáticos y levemente sintomáticos con anemia por déficit de hierro, la terapia oral de reemplazo de hierro suele ser la de elección. Varias sales de hierro han sido clásicamente utilizadas para esta función, siendo el sulfato ferroso la más frecuentemente empleada.

Como reconoció el ponente, “el tratamiento con hierro oral suele estar limitado por sus efectos adversos gastrointestinales (principalmente epigastralgia y diarrea), que motivan una alta tasa de abandonos prematuros del tratamiento en los pacientes tratados con suplementos orales de hierro (más de un 20% del total de pacientes). Estos efectos indeseados están mediados fundamentalmente por los problemas derivados de la no absorción de la mayor parte de las dosis de hierro que se ingiere con el preparado administrado”.

Numerosos estudios aleatorizados y doble ciego han tratado de evaluar y comparar la eficacia de algunos de los suplementos de hierro más habituales, como el sulfato ferroso, el gluconato ferroso y el fumarato ferroso, no hallándose diferencias estadísticamente significativas entre ellos.

Respecto a la suplementación de hierro por medio de la vía parenteral, y a pesar de documentarse una mayor eficacia que con los suplementos convencionales de hierro oral, el Dr. Indriolo aseguró que “esta ruta de administración debería dejarse para pacientes que no pueden ser tratados adecuadamente con suplementos orales de hierro, ya sea por presentar importantes efectos adversos gastrointestinales, una absorción inadecuada o por la existencia de una anemia grave que precisa de una urgente corrección del estatus de hierro”.

Cuando se opta por la vía intravenosa, informó el experto italiano, “el hierro sacarosa intravenoso y el gluconato férrico suelen ser los suplementos de elección, induciendo una menor tasa de efectos secundarios en comparación con el hierro dextrán de alto o bajo peso molecular”. En estos, el déficit total de hierro se suele estimar por medio de la fórmula de Ganzoni.

A juicio del Dr. Indriolo, la terapia basadaen el uso de hierro oral liposomado es un tratamiento eficaz en los pacientes con EII y anemia ferropénica.

Figura 16. Efectos adversos del tratamiento con hierro intravenoso

Lee y cols. han comparado recientemente los efectos adversos que se derivan de la suplementación intravenosa y oral de hierro. Las reacciones derivadas de la infusión (hemorragia del intestino delgado, tromboflebitis y trombocitopenia) son los efectos indeseados más sobresalientes que se derivan de la administración intravenosa, mientras que las náuseas, el dolor abdominal y la diarrea son los efectos secundarios más significativos que produce la suplementación oral de hierro (pudiendo, en este caso provocar un empeoramiento de los síntomas propios de la EII).

Según se desprende de las “Guías de diagnóstico y manejo de la carencia de hierro y de anemia en EII”, publicadas por Gasche y cols., y como a posteriori se refrendó en el consenso de la European Crohn´s and Colitis Organization (ECCO), “debería considerarse el tratamiento de la anemia y del déficit de hierro en todos aquellos pacientes con EII que tengan unos niveles de hemoglobina por debajo de los normales. El abordaje terapéutico a seguir en cada caso debería depender principalmente de los síntomas, la gravedad y la etiología del déficit de hierro”. También se añade que “la suplementación de hierro debe iniciarse cuando la carencia de hierro está presente y considerarse cuando existe deficiencia de hierro sin anemia. La vía intravenosa es más efectiva y mejor tolerada que los suplementos orales”. Como indicaciones absolutas para el empleo de hierro intravenoso, se incluyen: la presencia de una anemia grave (hemoglobina <10 g/dL), intolerancia o respuesta inadecuada al hierro oral.

Dando un paso más en el tratamiento de los estados carenciales de hierro en pacientes con EII, se cuenta ahora con la terapia basada en el uso de hierro oral liposomado. A juicio del Dr. Indriolo, “éste es un tratamiento eficaz en los pacientes con EII y anemia ferropénica”, aunque

Lee TW et al, JCC 2012

Efectos adversos del hierro intravenosovs oral en reemplazo del hierro

INTRAVENOSO

• Reacciones relacionadas con la infusión

• Pequeñas hemorragias intestinales

• Trombo�ebitis

• Trombocitopenia

ORAL

• Náuseas

• Dolor abdominal

• Diarrea

Posible empeoramientode los síntomas relacionados

con la EII

5. Deficiencia de hierro en Gastroenterología

26

reconoció que aún subsiste un escaso conocimiento sobre la eficacia y seguridad de la terapia con hierro liposomado en Gastroenterología y, en particular, en EII.

La eritropoyetina (EPO) tiene también un rol importante en los pacientes con EII, sobre todo tras demostrarse que en esta enfermedad crónica existe una reducida producción de EPO, que las citoquinas tienen un efecto pro-apoptótico en las células progenitoras de eritroides y que hay una disminución en la producción de EPO en relación con el grado de anemia en EII.

Numerosos estudios han evidenciado que combinar agentes eritropoyéticos con suplementos de hierro mejora los valores de hemoglobina en pacientes con EII, siendo las eritropoyetinas fármacos seguros y eficaces en pacientes con EII. Atendiendo a estas evidencias, el consenso ECCO indica que “debe considerarse la combinación del hierro intravenoso con un agente eritropoyético en casos seleccionados, donde se precise una rápida respuesta”.

El consenso ECCO plantea un completo algoritmo de uso de los suplementos de hierro en pacientes con anemia y EII, distinguiendo inicialmente entre aquellos casos que muestran deficiencia de hierro sin anemia y los que manifiestan anemia ferropénica. En el primer caso, se aconseja optar por la monitorización y seguimiento del paciente hasta comprobar si desarrolla anemia o por iniciar la suplementación con hierro (escogiendo el tipo de suplemento dependiendo del escenario clínico, la historia del paciente, la preferencia individual). Ya en sujetos con EII y anemia ferropénica diagnosticada, se puede optar por hierro intravenoso (cuando la Hb<10 g/dL, intolerancia o respuesta inapropiada a hierro oral, terapia concomitante con agente eritropoyético o por decisión del paciente) o por hierro oral (cuando la Hb se sitúa entre 10 y 12 g/dL en mujeres o 10 y 13 g/dL en varones, o si el paciente no presenta indicaciones absolutas para el empleo de terapia intravenosa).

El liposoma es una pequeña vesícula(50-500 nm) rodeada por una o másmembranas con una doble capa defosfolípidos. El hierro liposomado suponela aplicación de una nueva tecnología para la suplementación con hierro basada en el uso de pirofosfato férricoencapsulado en liposomas.

Hierro liposomado en pacientes con EII

Tratando de superar el déficit de los distintos suplementos orales e intravenosos comercializados, ahora se cuenta con una nueva formulación oral de hierro liposomado. El liposoma es una pequeña vesícula (50-500 nm) rodeada por una o más membranas con una doble capa de fosfolípidos. El hierro liposomado supone la aplicación de una nueva tecnología para la suplementación con hierro basada en el uso de pirofosfato férrico encapsulado en liposomas.

Déficit de hierro con anemia

Hierro intravenoso:

• Hb<10 g/dL

• Intolerancia o respuesta inadecuada al tratamiento oral

• Terapia concomitante con eritropoyetina

• Preferencia del paciente

Gasche et al, Inflamm Bowel Dis 2007Van Assche G, 2nd ECCO consensus on UC, JCC 2013

Déficit de hierro sin anemia

Seguimiento de pacientes para desarrollo de la anemia

A evaluar:

- Respuesta

- Tolerancia

Decisión de suplemento hierro:

• Escenario clínico• Historial del paciente • Preferencia individual

Hierro oral:

• Hb>10< 12 g/dL

• Hb>10<13 g/dL

• Si las indicaciones de terapia con hierro por vía intravenosa no se cumplen

Figura 17. Algoritmo de uso de los suplementos de hierro en pacientes con anemia y EII

27

Figuras 18. Estructura liposoma

Esta formulación, en opinión del Dr. Indriolo, “nos ofrece muchas ventajas en Gastroenterología, más aún si se tiene en cuenta que el 20-25% de los pacientes con EII no toleran la terapia tradicional basada en la administración oral de hierro”. Como beneficios comparativos, este experto aseguró que “el hierro liposomado aporta una absorción intestinal más elevada, su biodisponibilidad es mayor, no tiene un contacto directo con la mucosa (por lo que no la daña, tampoco tiñe las heces y la mucosa, y su paladar es bueno), no tiene interacciones medicamentosas y su tolerabilidad es buena”.

Pero, además, se ha comprobado como la concentración sérica de hierro se eleva considerablemente con el uso de hierro liposomado versus otras formulaciones convencionales de hierro oral.

Figura 19. Concentración sérica de hierro liposomado

Sin embargo, existe un escaso conocimiento sobre la eficacia y seguridad del hierro liposomado en Gastroenterología y, en concreto, no existen todavía estudios sobre sus efectos en la EII.

Para tratar de solventar este déficit, el grupo de trabajo de Indriolo y cols. está llevando a cabo un estudio, cuyos resultados preliminares se presentaron en este curso. En este ensayo se evalúa la eficacia del hierro liposomado en comparación con el sulfato ferroso, en el tratamiento del déficit de hierro en pacientes con EII.

En total, 17 pacientes con EII han seguido un tratamiento con hierro oral durante 3 meses, 8 de los cuales han recibido hierro liposomado (1 comprimido/día con 30 mg de hierro liposomado grupo A) y 9 han sido tratados con sulfato ferroso (1 comprimido/día con 105 mg de Fe++, grupo B). Además, se han incluido a 7 pacientes como control (grupo C), no recibiendo tratamiento con hierro. Los tres grupos de pacientes mostraban similares características basales (condición clínica, edad y sexo).

Como hallazgos preliminares de este estudio, se registró un mayor incremento de la tasa media de hemoglobina en el grupo A (de 10,7 a 12 g/dL, Delta: +1,3) en comparación con los pacientes del grupo B (de 10,8 a 11,4 g/dL, Delta: +0,6) y también en comparación con los controles (de 11,3 a11,9 g/dL, Delta: +0,8).

“El hierro liposomado aporta una absorción

intestinal más elevada, su biodisponibilidad

es mayor, no tiene un contacto directo

con la mucosa (por lo que no la daña,

tampoco tiñe las heces y la mucosa, y su

paladar es bueno), no tiene interacciones

medicamentosas y su tolerabilidad es buena”.

El liposoma es un pequeña vesícula (50-500 nm) compuesta por una o más membranas con doble capa de fosfolípidos

Fluido extracelular

Citoplasma

Glicoproteína

Carbohidrato

Glicolípidos

Colesterol

Proteína periféricaProteína integral

Filamentos decitoesqueleto

Fosfolípido

Liposoma

© Encyclopædia Britannica, Inc.

Conc

entr

ació

n sé

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de h

ierr

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crg/

dL)

Hierro Liposomado Pirofosfato férrico

Control

450

400

350

300

250

200

150

100

50

00 4 6 8 10 12 142

Sulfato ferroso

5. Deficiencia de hierro en Gastroenterología

28

Figura 20. Comparación entre el hierro oral liposomado y el sulfato ferro- so en el tratamiento del déficit de hierro en pacientes con EII

Hasta un 62% de los pacientes con hierro liposomado experimentaron un incremento medio de Hb>1 g/dL en la semana 12 de tratamiento, tasa que fue del 33% en el grupo de sulfato ferroso y del 57% en el grupo control. Cuando el punto de corte se situaba en el incremento medio deHb>2 g/dL en la semana 12, este objetivo terapéutico lo lograron un 37% de los pacientes que recibieron hierro liposomado, un 33% del grupo de sulfato ferroso y ninguno de los controles.

Figura 21. Comparación entre el hierro oral liposomado y el sulfato ferro- so en el tratamiento del déficit de hierro en pacientes con EII

A juicio del ponente, “si estos resultados se confirmasen en un estudio más amplio, con un mayor número de pacientes, se conseguirá demostrar por primera vez que el hierro liposomado es más efectivo que el sulfato ferroso en el tratamiento de la anemia asociada a déficit de hierro en pacientes con EII”.

Mensajes para la reflexión

En sus conclusiones, el ponente insistió en que, entre las enfermedades gastrointestinales, “la EII representa el 20% de todas las causas de anemia ferropénica en pacientes jóvenes”. La anemia se ha convertido en la complicación sistémica más común en pacientes con EII, asociándose con una mayor prevalencia de fatiga, un mayor riesgo de hospitalización y duración de la estancia hospitalaria, y un descenso en la calidad de vida. Aunque la etiología de la anemia en EII es multifactorial, el déficit de hierro es la principal causa.

En cuanto al tratamiento, recomendó “iniciarlo en todos los pacientes con EII que tengan niveles de hemoglobina por debajo de los normales, debiendo considerarse su inicio ya cuando hay déficit de hierro sin que exista aún anemia”. Como indicaciones absolutas para el uso de hierro intravenoso, se incluyen la existencia de anemia grave y la intolerancia o respuesta inadecuada al hierro oral. Debe considerarse el hierro intravenoso en combinación con agentes eritropoyéticos cuando se requiera una respuesta rápida.

Respecto al hierro oral, el ponente recordó que “éste debe ser considerado en pacientes con Hb>10 g/dL o si no hay indicaciones absolutas para el uso de terapia intravenosa. La tradicional terapia oral de hierro no es tolerada en un 20-25% de los pacientes con EII”.

Todo ello, según el Dr. Indriolo, “anima a explorar las posibilidades del hierro liposomado, que en la práctica clínica ofrece importantes ventajas comparativas respecto al hierro oral convencional, sobre todo en lo que respecta a su absorción y tolerabilidad”. Aunque en la literatura no existen aún estudios sobre la eficacia y seguridad de esta nueva alternativa en pacientes con EII, “los resultados preliminares de nuestro estudio indican que el uso de hierro oral liposomado eleva la hemoglobina después de 12 semanas; es más, hemos observado que el incremento de Hb>2 g/dL a la semana 12 es más frecuente en los pacientes que reciben estos suplementos que en los controles, siendo este aumento comparable al registrado en el grupo de pacientes tratados con dosis más elevadas de sulfato ferroso, concluyó.

El hierro liposomado, que en la prácticaclínica ofrece importantes ventajas comparativas respecto al hierro oralconvencional, sobre todo en lo que respecta a su absorción y tolerabilidad”.

Indriolo A, unpublished data

Hem

oglo

bina

g/d

L

12

10,8

11,4 11,3

12,1

10,7

Variable principal: - Incremento (∆) Hb (media) de T0 a 12 semanas

Hierro liposomado 30 mg/díaSulfato ferroso 105 mg/día

∆H

b: +

1,3

8 8 9 9 7 7

12sT012sT012sT0

Resultados preliminares

∆H

b: +

0,6 ∆H

b: +

0,8

Hierro liposomado ControlesSulfato ferroso

Indriolo A, unpublished data

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

33,3

62,5

Variable principal:- incremento (∆) Hb >1 g/dL a las 12 semanas- incremento (∆) Hb >2 g/dL a las 12 semanas

Hierro liposomado 30 mg/díaSulfato ferroso 105 mg/día

33,3

57,1

0

37,5

8 9 87 79

∆Hb>1 g/dL ∆Hb>2 g/dL 12 semanas

Resultados preliminares

Hierro liposomado ControlesSulfato ferroso

29

En la enfermedad renal crónica (ERC), la anemia es una complicación que aparece de forma temprana y que tiene importantes consecuencias negativas. El déficit de eritropoyetina es la causa principal de anemia en estos casos.

Dado que la función renal de los pacientes con ERC decae significativamente, se produce también en paralelo un descenso de la hemoglobina. En estudios tan significativos y extensos, como el NHANES III, hasta un tercio de los pacientes con ERC presentaban tasas de hemoglobina inferiores a 11 g/dL.

En el estudio PAERI (Prevalence of Anemia in Early Renal Insufficiency) se cuantifica la prevalencia de anemia en pacientes con insuficiencia renal. En este estudio, con un elevado número de enfermos analizados (n=5.171), tan solo un 51% de personas evaluadas presentan una Hb>12 g/dL, un 39% presentan un nivel medio de Hb entre valores de 10 y 12 g/dL, y un 9% tienen una anemia grave (Hb≤10 g/dL).

Son muchas las consecuencias que se derivan de la presencia de anemia en pacientes con ERC, sobre todo a nivel cardiovascular (hipertrofia ventricular izquierda, factor precipitante de la insuficiencia cardiaca congestiva,

exacerbación de la angina). Pero, además, este trastorno induce una significativa reducción de la capacidad aeróbica, de la cognición y del estado general de bienestar del paciente.

La anemia, tal y como indicó el Dr. Remo Luciani, “es un factor multiplicador de la morbimortalidad en cualquier persona y empeora su pronóstico, pero en los pacientes con enfermedad renal este efecto aún es más notable”. La coexistencia de anemia y ERC prácticamente cuadriplica el riesgo de muerte de una persona.

“La anemia es un factor multiplicador de la morbimortalidad en cualquier persona y empeora su pronóstico, pero en los pacientes con enfermedad renal este efecto aún es más notable”. La co-existencia de anemia y ERC práctica-mente cuadriplica el riesgo de muertede una persona.

6. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Nefrología. “Hierro oral liposomado en pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento conservador, intolerantes al sulfato ferroso”

Dr. Remo Luciani Nephrology and Transplantation Unit – San Giovanni di Dio e Ruggi d’Aragona University Hospital Salerno

Figura 22. Anemia como factor multiplicador del riesgo de mortalidad

7,0

8,0

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,01,0

1,62,0 2,0

2,4 2,42,9

3,6 3,7 3,7

6,36,0

4,74,64,0

7,3

0,0

Ningun

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Solo

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Solo

Anemia

Solo

ERC

Solo

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DM / ICC / A

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ICC / ERC

Solo

ICC / ERC

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Solo

DM / ICC / E

RC

DM / ICC / E

RC / A

nemia

Collins AJ. Adv Stud Med. 2003; 3: S194 - S197.

DM= Diabetes MellitusERC= Enfermedad Renal CrónicaICC= Insuficiencia Cardiaca CongestivaMuestra medicada (5%) seguimiento desde 1996 hasta 1997 de inscritos ≥ 65 años, ajustado por edad, sexo y raza.

30

Déficit y suplementación de hierro en pacientes con ERC

Distintos estudios han sugerido que la carencia de hierro–evaluada por medio de un examen de hierro en la médula ósea– es una alteración frecuente en pacientes que están en prediálisis y que tienen ERC. En estas series, algunas de ellas citadas en su exposición por el Dr. Luciani, la prevalencia de depleción de hierro varía enormemente, oscilando entre tasas del 23 al 90%.

En cuanto al papel de la suplementación de hierro en pacientes no dializados pero con ERC, el experto italiano aseguró que “según la últimas guías KDIGO la suplementación de hierro en estos pacientes está mucho menos clara que en enfermos dializados.” En pacientes en prediálisis habitualmente se siguen recomendaciones dietéticas estrictas, potenciándose las dietas hipoproteicas para retrasar la progresión de la ERC. Esto conduce, en muchos casos, a una situación de malnutrición cuando se debe iniciar la diálisis en estos pacientes; además, en diálisis los pacientes sufren pérdidas hemáticas periódicas. Por otro lado, cuando se opta por la utilización de epoetina en estos pacientes, se objetiva también un acusado incremento de las necesidades de hierro.

Otra causa habitual de déficit de hierro en los pacientes renales, al igual que sucede con las personas sanas, se encuentra en la inadecuada absorción del hierro oral, que se acompaña habitualmente con una mala adherencia a este tratamiento.

En cualquier caso, diferentes estudios han demostrado en pacientes que están en prediálisis y que tienen carencia de hierro o anemia una respuesta positiva a la terapia con hierro intravenoso, incluso cuando no están recibiendo la administración concomitante de epoetina (se documenta un resultado positivo en un 38-68% de los casos, amplia varia-bilidad en la respuesta que depende de las series analizadas).

En el caso de los enfermos en hemodiálisis de larga duración(con nefropatía avanzada), la suplementación de hierro intravenoso es un recurso habitual y aceptado generalmente para tratar la anemia, especialmente en aquellos que están sometidos a un tratamiento con epoetina.

De todas formas, como señaló el Dr. Luciani, “mientras que en el caso de los pacientes en hemodiálisis está establecido que la mejor terapia con hierro es la intravenosa, en los pacientes con ERC no dializados no hay evidencia sobre la existencia de una ventaja definida o una clara preferencia de la vía intravenosa sobre la suplementación oral de hierro”.

“Mientras que en el caso de lospacientes en hemodiálisis está esta-blecido que la mejor terapia conhierro es la intravenosa, en lospacientes con ERC no dializados no hay evidencia sobre la existencia deuna ventaja definida o una clara preferencia de la vía intravenosa sobrela suplementación oral de hierro”.

Experiencia clínica del hierro liposomado en pacientes con ERC

Desde el punto de vista del tratamiento de los pacientes renales con anemia secundaria al déficit de hierro, el ponente ofreció algunos consejos prácticos generales: “la preparación de hierro utilizada en pacientes con ERC debe cumplir unos criterios adecuados de eficacia, costey mínimos efectos secundarios”. Pero, además, recordó que “el malestar del tracto gastrointestinal superior, en pacientes sometidos a un tratamiento con hierro oral convencional, se relaciona directamente con la cantidad de hierro elemental ingerido”. Igualmente, apuntó que “entre un 10 y un 20% de pacientes que reciben preparaciones orales de sulfato ferroso se quejan de náuseas, distrés epigástrico y/o vómitos, siendo también habitual el estreñimiento y las heces negras (que pueden confundirse con melenas)”.

Por su parte, la administración intravenosa de hierro también plantea inconvenientes, que “van desde aspectos relacionados con la incomodidad que supone esta vía hasta aspectos de gestión y económicos asociados con el uso y la organización de recursos sanitarios”, resumió el Dr. Luciani.

Como régimen terapéutico alternativo para pacientes renales, se destacaron las posibilidades que ofrece el hierro oral liposomado, que “evita la toxicidad gastrointestinal y mejora la adherencia a la terapia”.

En un estudio de Luciani y cols, presentado en el Italian Society Nephrology Annual Meeting 2011, se evaluaban la eficacia y la fiabilidad de la terapia con hierro oral liposomado en pacientes con ERC e intolerancia al sulfato ferroso. Se reclutaron 17 pacientes con un filtrado glomerular de15-60 ml/min y, con una intolerancia gastrointestinal documentada al sulfato ferroso. Se les administró hierro liposomado, evaluándose la saturación de la transferrina, la ferritina y la hemoglobina en el momento basal y después de 3 meses.

31

Los resultados de este ensayo reflejaron un aumento significativo de la hemoglobina a los 3 meses, así como del hierro sérico total (sideremia) y de la ferritina, estableciéndose en todos los parámetros evaluados diferencias estadística-mente significativas (p<0,001).

Figura 23. Resultados del tratamiento con hierro liposomado (hemoglobina, hierro sérico total y ferritina)

Déficit y suplementación de hierro post-trasplante renal

El déficit de hierro también es especialmente frecuente y tiene un enorme impacto en los pacientes sometidos a un trasplante renal. Tras proceder al trasplante, es habitual que se experimenten procesos anémicos, “aunque muchos de estos casos de anemia quedan sin diagnosticar y, por lo tanto, sin tratar”. En algunos estudios se ha demostrado, por ejemplo, que la incidencia de anemia en pacientes

pos-trasplantados llega a alcanzar cifras del 40%, al año de realizarse el trasplante renal.

También se ha comprobado que los trasplantados renales que deben reiniciar la diálisis tienen unos niveles más bajos de hemoglobina en comparación con los pacientes con enfermedad renal crónica que no han sido trasplantados (8,9 vs 10,2 g/dL, respectivamente), lo que se correlaciona directamente con una mayor tasa de hospitalizaciones y también con una mayor mortalidad. De hecho, una anemia con tasas de hemoglobina inferiores a 11 g/dL se vincula estrechamente con una mayor tasa de mortalidad y un mayor riesgo de rechazo agudo del injerto en pacientes trasplantados.

A modo de denuncia y elemento de reflexión, el Dr. Luciani indicó que “a pesar de la suposición de que los receptores de un trasplante renal reciben más cuidados por parte de los nefrólogos, la evaluación del estatus de hierro y de una apropiada terapia con epoetina tan solo se hace en una cuarta parte de estos pacientes (en aproximadamente un 25% de los casos)”. Según reconoció, “no se conocen con exactitud y certeza los motivos de esta situación ni las causas que están detrás de esta falta de atención a detalles que son tan esenciales en la evolución de los trasplantados renales”.

En cuanto a la experiencia acumulada en su hospital con estos pacientes, hay 489 trasplantados renales en seguimiento(9,7 años de media del injerto, media de hemoglobina de 11,3 g/dL, media de saturación de transferrina del 22%). De éstos, 97 pacientes (19,3%) iniciaron tratamiento con hierro oral (sulfato ferroso), pero en 24 de ellos, con una media de edad de 48 años, se detuvo el tratamiento con sulfato ferroso, por problemas de intolerancia gastrointestinal, e iniciaron la suplementación con hierro oral liposomado.

Figura 24. Resultados de la experiencia clínica con hierro oral liposomado (3 meses) en pacientes con ERC sometidos a trasplante renal e intolerates al sulfato ferroso

Luciani et al. G Ital Nefrol 2011; 28 (S53): S60-S71Abstract del 52° Congresso Nazionale SIN, 2011.

Utilización del hierro liposomado en la IRC

17 pacientes con cuestionario positivo para intolerancia gastrointestinal al sulfato ferroso y con suspensión del tratamiento con hierro oral durante al menos un mes fueron tratados con hierro liposomado: después de tres meses de tratamiento se registró un aumento significativo en los valores de hemoglo-bina como en los valores de ferritina.

No se evidenció ningún efecto secundario!!

Hemoglobina (g/dL) 10,2 ± 0,20 11,08 ± 0,28* p<0,001

Ferritina (mcg/dL) 41,2 ± 12,12 100,35 ± 17,96* p<0,001

TSAT % 9,5 ± 2,74 18,4 ± 2,6* p<0,001

T0 T1 p

11,6

Hb pre Hb post

11,4

11,2

11

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10,6

10,4

10,2

Evolución hemoglobinatras 3 meses de tratamiento

140

Ferritina pre

Ferritina post

120

100

80

60

40

20

0

Evolución ferritinatras 3 meses de tratamiento

TSAT pre TSAT post

25,00%

20,00%

15,00%

10,00%

5,00%

0,00%

Evolución TSATtras 3 meses de tratamiento

Efecto del hierro oral liposomado sobre parámetros del metabolismo del hierro en 24 pacientes post-trasplantados intolerantes al sulfato ferroso.

6. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Nefrología

32

Con este nuevo tratamiento, a los 3 meses la tasa media de Hb pasó de 10,6 g/dL a 11,5 g/dL, el nivel medio de saturación de la transferrina se elevó del 17 al 24%, y la media de ferritina se incrementó significativamente (de 37 ng/mL a 119 ng/mL). No se reportan efectos secundarios significativos.

Sobre su experiencia acumulada con el empleo del hierro oral liposomado en pacientes con ERC trasplantados, el Dr. Luciani se mostró especialmente satisfecho, “ya que permite una significativa mejoría de los niveles de hemoglobina y del estatus de hierro de estos pacientes. El uso de hierro liposomado en pacientes con ERC y en trasplantados renales con intolerancia a otros suplementos orales de hierro, según nuestra experiencia, es factible, seguro y eficaz”.

“El uso de hierro liposomado en pa-cientes con ERC y en trasplantados renales con intolerancia a otros suple-mentos orales de hierro es factible, seguro y eficaz”.

33

La población de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadio final es tan solo la punta de un icerberg que esconde un problema de insuficiencia renal crónica (IRC) muy prevalente en los países desarrollados. En Italia, hasta un 9,2% de la población presenta una IRC. En Estados Unidos, se calcula que un 1,8% de la población tiene una IRC en estadio 1 (FG, filtrado glomerular >90 ml/min), un 3,2% alcanza un estadio 2(FG 60-89 ml/min), un 7,7% se encuentra en un estadio 3(FG 30-59 ml/min), un 0,35% llega a un estadio 4(FG 15-29 ml/min) y un 0,17% de la población presenta una IRC en estadio final.

La insuficiencia renal progresiva se acompaña, en práctica-mente todos los casos, de una anemia. La gravedad de esta anemia está correlacionada con la propia severidad de la enfermedad renal. La anemia asociada a la ERC está causada, principalmente, por una reducción en la producción de eritropoyetina como consecuencia del daño renal, por una significativa disminución del ciclo vital de los glóbulos rojos circulantes secundaria a uremia y/o por una disminución de la respuesta de la médula ósea derivada de una reducción de la eritropoyetina en circulación.

Tanto en hombres como en mujeres, tal y como se desprende del NHANES III, se aprecia un rápido desarrollo de anemia en pacientes con ERC, incluso ya en los estadios iniciales del trastorno renal. Además, la disminución de la hemoglobina se agudiza conforme se reduce la tasa de filtrado glomerular (cambio medio en la Hb próximo a 3 g/dL en pacientes con FG ≤20).

La presencia de anemia favorece la hipoxia tisular, que desencadena una cascada de procesos patológicos. Así, provoca vasodilatación periférica, reducción de la presión arterial, aumento de la actividad simpática, disminución del flujo renal hemático, incremento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, elevación de la retención de líquidos, incremento del volumen plasmático, aumento del diámetro ventricular y de la hipertrofia ventricular izquierda, y, todo ello, terminará por aumentar el daño renal, el riesgo de enfermedad cardiovascular y, en definitiva, elevar la morbimortalidad de los pacientes.

Por ello, incluso ligeras disminuciones en la Hb (de 0,5 g/dL) de pacientes con ERC inducen perjuicios clínicos ostensibles (elevando significativamente la masa ventricular izquierda). Otros ensayos, además, han confirmado que la coexistencia de anemia y de enfermedad renal crónica duplica el riesgo de mortalidad (pasa de un 20% con la existencia de ERC hasta un 40% cuando se añade un trastorno anémico).

Y es que, como destacó el Dr. Pisani, “la presencia de anemia en la ERC no solo reduce la tolerancia al ejercicio, la capacidad laboral, la calidad de vida, el apetito y altera la función cognitiva y sexual, sino que también tiene graves efectos sobre la esfera cardiovascular y sobre el riesgo de mortalidad”.

7. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Nefrología. “Eficacia del hierro oral liposomado vs hierro intravenoso en el tratamiento de la anemia por déficit de hierro en pacientes con insuficiencia renal crónica no dializados”

Dr. Antonio Pisani Università Federico II di Napoli. Cattedra di Nefrologia Medica

Hsu, et al. JASN 2002

Cam

bio

en H

b (g

/dL)

NHANES III (1988-94)N=15,971

>80 80-70,1 70-60,1 60-50,1 50-40,1 40-30,1 30-20,1 ≤20,0

MujeresHombres

-0,5

0

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

C-G Cl Creatinina (ml/min)

Figura 25. Desarrollo temprano de anemia en ERC

34

Abordando el problema

El déficit de hierro, que causa una disminución de la eritro-poyesis, es una de las principales causas de agravamiento de la anemia en la IRC.

La reducción de la ingesta de hierro, una absorción gastro-intestinal de hierro disminuida, la frecuente presencia de hemorragias gastrointestinales, así como la pérdida urinaria de hierro en pacientes con una proteinuria grave, son las principales causas que están detrás de la característica carencia de hierro en pacientes con ERC.

En este contexto, “la suplementación con hierro es esencial para el tratamiento del déficit de hierro en personas con ERC”, afirmó de forma contundente el Dr. Antonio Pisani, para quien la definición aceptable de anemia es la que sitúa el valor de la Hb por debajo de 13,5 g/dL en hombres y por debajo de 12,0 g/dL en mujeres.

“La suplementación con hierro esesencial para el tratamiento del déficit de hierro en personas con ERC”.

“Con esta terapia de reemplazo no solo se corrige una carencia evidente de un nutriente esencial para el paciente con enfermedad renal, sino que supone una ayuda inestimable (como adyuvante) para garantizar el éxito del tratamiento con eritropoyetina recombinante (tanto para alcanzar los niveles diana como para ahorrar dosis de eritropoyetina y espaciar su frecuencia de administración”, afirmó.

La suplementación de hierro en el paciente renal puede llevarse a cabo por vía oral o intravenosa, optándose por una u otra dependiendo sobre todo de la situación clínica del enfermo (en enfermos dializados con ERC la vía intravenosa es de elección, mientras que en los no dializados no existen resultados concluyentes que decanten a los expertos por una u otra vía de administración).

La suplementación oral de hierro puede ahora realizarse con hierro liposomado. Ésta es una preparación de pirofosfato férrico que se incorpora dentro de una doble membrana fosfolipídica. En comparación con otras formulaciones orales de hierro, a juicio del Dr. Pisani, “la nueva formulación de hierro liposomado se asocia con una absorción gastrointestinal más elevada y una más alta biodisponibilidad, proporcionando todo ello un mejor perfil de seguridad con una menor incidencia de efectos adversos”.

“La nueva formulación de hierro liposomado se asocia con unaabsorción gastrointestinal más elevaday una más alta biodisponibilidad, proporcionando todo ello un mejor perfil de seguridad con una menor incidencia de efectos adversos”.

Experiencia clínica con hierro oral liposomado en pacientes con ERC

Avalando estas afirmaciones, el ponente presentó los resultados de un estudio propio en el que evaluaron la eficacia del tratamiento con hierro oral liposomado, en comparación con el hierro intravenoso, en pacientes anémicos con ERC no dializados y con déficit de hierro.

Se trata de un estudio de fase IV, prospectivo y aleatorizado, cuya fase de reclutamiento se inició en octubre de 2011. En este estudio se han incorporado pacientes con ERC en diferentes fases de evolución (fase III, IV y V), distribuyéndose de forma aleatorizada en dos grupos de tratamiento; en concreto, los pacientes recibieron hierro intravenoso o hierro oral liposomado en un ratio de 1:2.

Como objetivo primario, el estudio ha pretendido examinar el efecto de cada régimen terapéutico sobre el nivel de hemoglobina, determinando el incremento de Hb desde el estadio basal. Como objetivos secundarios, se analizaron los siguiente parámetros: reducción de la dosis de eritropoyetina en al menos un 25%, en pacientes tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis, e incremento de la ferritina en 100 ng/ml desde el estado basal.

En el estudio preliminar de 21 pacientes (14 de los cuales estaban tomando hierro liposomado oral y 7 estaban en tratamiento con hierro intravenoso) se observó un incremento similar en ambos grupos de tratamiento en el nivel de hemoglobina desde el momento basal hasta la semana 8. El efecto de ambos tratamientos sobre otros parámetros de referencia (ferritina, índice saturación de transferrina,...) no mostró diferencias estadísticamente significativas.

En cuanto a la tasa de hemoglobina, solo se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas, respecto al estadio basal, en el grupo de pacientes que recibieron el suplemento de hierro oral liposomado.

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Evolución de los niveles de hemoglobina tras el tratamiento

13

14

Tiempo 0 Mes 2

12

11

10

0

Hierro oral liposomado

Hem

oglo

bina

g/ d

L

13

14

Tiempo 0 Mes 2

12

11

10

0

Hierro endovenoso

Hem

oglo

bina

g/ d

L

Antonio Pisani

Eficacia y tolerabilidad el tratamiento con hierro oral liposomado en pacientes anémicoscon IRC no dializados

Variaciones respecto a los valores basales de los parámetros hematológicos

Hb (g/dL) 11,1 ± 0,5 11,7 ± 0,6* 10,9 ± 0,6 11,5 ± 1

57 ± 18,1 61,35 ± 26,61 68,4 ± 16 74,14 ± 27,76

74 ± 50 70,57 ± 41,52 114 ± 84 342,71 ± 198,8

314 ± 39,9 310,71 ± 49,97 307 ± 28,3 253 ± 22,06

0,18 ± 0,06 0,19 ± 0,08 0,22 ± 0,05 0,29 ± 0,09

Hierro (mg/dL)

Ferritina (ng/mL)

TIBC (mg/dL)

TSAT (%)

Fe oral

Basal 8 semanas Basal 8 semanas

Fe endovenoso

Antonio Pisani

Figura 26. Resultados del tratamiento con hierro liposomado en comparación con el hierro intravenoso en pacientes anémicos con enfermedad renal crónica no dializados y con déficit de hierro

Figura 27. Evolución de la hemoglobina en pacientes con ERC que recibieron hierro oral liposomado en comparación al hierro IV

7. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Nefrología

36

En sus conclusiones, el Dr. Pisani remarcó que “la anemia es una complicación frecuente en la ERC y representa un importante factor de riesgo cardiovascular que agrava el pronóstico del paciente nefropático. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis y la suplementación con hierro son la base del tratamiento de esta complicación de la ERC”.

Respecto al hierro oral liposomado, declaró que “sus características peculiares los hacen útil en pacientes renales que no toleran el tratamiento con otros hierros orales o no los absorben; además, puede considerarse también como una alternativa óptima al tratamiento intravenoso (que tiene algunas limitaciones: aumento de determinados riesgos, escasa adherencia,…), alcanzando una respuesta clínica similar y ofreciendo algunos beneficios diferenciales (más cómodo para el paciente ambulatorio y potencialmente menos peligroso). De hecho, las formulaciones intravenosas de hierro deberían utilizarse lo menos posible en pacientes con ERC, con el objetivo también de proteger al máximo el árbol venoso ante la perspectiva de que deba someterse en un futuro a una terapia de hemodiálisis”.

“Las características peculiares del hierrooral liposomado, lo hacen útil en pacientes renales que no toleran eltratamiento con otros hierros oraleso no los absorben; además, puedeconsiderarse también como una alter-nativa óptima al tratamiento intravenoso alcanzando una respuesta clínicasimilar y ofreciendo algunos beneficiosdiferenciales (más cómodo para elpaciente ambulatorio y potencialmentemenos peligroso)”.

37

Un simple ión de hierro es capaz de facilitar la comprensión y el abordaje de una enfermedad tan compleja como la mielodisplasia, según demostró en su conferencia el Prof. Giordano, quien también mostró su experiencia favorable con el uso de hierro oral liposomado en pacientes mielodisplásicos con anemia refractaria y en tratamiento con epoetina alfa.

Los síndromes mielodisplásicos son enfermedades en las cuales la médula ósea no funciona adecuadamente y no se producen suficientes glóbulos rojos normales. Ocurren con mayor frecuencia en personas mayores, pero también pueden surgir en jóvenes. El signo más común es la anemia, lo que significa que no hay suficientes glóbulos rojos maduros para transportar oxígeno.

La administración simultánea de hierro intravenoso y eritropoyetina mejora la respuesta a la terapia con eritropoyetina en pacientes mielodisplásicos. En cambio, como comentó el Prof. Giordano, “en estos pacientes la absorción intestinal de los clásicos suplementos de hierro oral se encuentra habitualmente empeorada; además, en estos pacientes el hierro absorbido es frecuentemente almacenado en los tejidos y no está biodisponible”.

Sin embargo, el hierro oral liposomado, gracias a su meca-nismo de acción, es capaz de esquivar el proceso intestinal normal de absorción del hierro y conseguir una mayor absorción hemática, lo que le procura ventajas añadidas respecto a los componentes de hierro oral convencionales.

En el estudio de referencia de Hedemus y cols. se investiga el papel de la suplementación de hierro durante el tratamiento con epoietina para hacer frente a la anemia asociada a cáncer. El trabajo parte de la evidencia de que en los pacientes oncológicos con anemia el uso de eritropoyetina puede no actuar eficazmente, tanto por la marcada presencia de inflamación como también por la carencia funcional de hierro; y es que en el cáncer hay una inflamación crónica que impide al intestino absorber adecuadamente el hierro, al mismo tiempo que impide al hierro depositado en los tejidos ser utilizado para la hematopoyesis.

En este trabajo se demuestra que los pacientes que complementan el tratamiento eritropoyético con suplementos de hierro mejoran sustancialmente sus niveles disponibles de hierro, optimizándose el proceso de eritropoyesis. Así, este estudio ha ofrecido algunas

claves básicas que han animado a estudiar el posible efecto del hierro oral liposomado en pacientes mielodisplásicos.

El hierro oral liposomado, gracias a su mecanismo de acción, es capaz deesquivar el proceso intestinal normalde absorción del hierro y conseguir una mayor absorción hemática, lo quele procura ventajas añadidas respectoa los componentes de hierro oralconvencionales.

Experiencia clínica del hierro oral liposomado en pacientes oncológicos

Partiendo de este hecho, se ha tratado de verificar si en pacientes con mielodisplasia el suplemento con hierro oral liposomado no resulta inferior a la suplementación basada en la administración de hierro intravenoso. Igualmente, se ha pretendido comparar los costes de cada tratamiento. Para ello, el coste medio global mensual de cada terapia se ha evaluado dividiendo, el coste global que ha supuesto cada paciente durante todo el tiempo de observación, por cada mes de observación; de esta forma, se ha obtenido la media de coste de cada grupo de tratamiento.

Y es que, a modo de ejemplo, el Prof. Giordano aclaró que en medicina lo aparentemente más caro puede resultar siendo lo más económico: “si un tratamiento cuesta 120 euros al mes y otro 10 euros al mes, aparentemente el segundo va a resultar más rentable; pero cuando se hace una evaluación global de los costes y se cuantifica lo que cuesta por año cada tratamiento, se tiene en cuenta si el paciente ha tenido que ingresar o no en el hospital, se contabilizan las dosis totales que han hecho falta de cada tratamiento... quizás el resultado sea distinto al esperado inicialmente”.

En este estudio se analizaron un total de 40 pacientes con mielodisplasia afectados con anemia, con un seguimiento medio de más de 12 meses (rango de 2 a 36 meses). Estos pacientes recibieron de forma aleatorizada (1:1) uno de los dos tratamientos prefijados: 1) Grupo A: 62,5mg IV de ferrigluconato sódico en NS 100 ml en 1 h/día en pacientes que habían recibido 40000 UI SC/semana de eritropoyetina alfa + 7,5 mg/día de levofolinato cálcico oral + 400 mg/día

8. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Onco- hematología. “Hierro intravenoso vs hierro oral liposomado en pacientes con anemia refractaria tratados con epo-alfa” Prof. Giulio Giordano1, P. Mondello2, F. D’Amico1, R. Tambaro4, N. Perrotta3, M. De Maria1, A. D’Aveta1, B. Carabellese5

1 “John Paul II” Foundation of Research and Cure, Campobasso; 2 “G. Martino” University Hospital, Messin; 3 “G. D’Annunzio” University, Chieti; 4 “G. Pascale” Cancer Institute; Naples; 5 ”A. Cardarelli” Hospital; Campobasso

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de vitamina B12 oral; 2) Grupo B: 28 mg/día de hierro liposomado + 40000 UI SC/semana de eritropoyetina alfa + 7,5 mg/día de levofolinato cálcico oral + 400 mg/día de vitamina B12 oral.

En el grupo A la media de edad fue de 73 años (rango de62-75 años), con una mayor presencia de sexo femenino (9 varones, 11 mujeres). En el grupo B la media de edad fue de 65 años (rango de 59-70 años), con una mayor presencia de hombres (12 y 8). El cariotipo fue normal en todos los pacientes incluidos en el estudio (grupo A y B). La media de hemoglobina fue de 9,3 g/dL en el grupo A (con un rango de 8,6-11) y de 8,8 g/dL en el grupo B (rango de 8-11,5).

Los resultados del estudio mostraron que los pacientes del grupo A registraban un incremento significativo del nivel de hemoglobina respecto al momento basal, siendo este ascenso de 1 g/dL después de una media de tiempo de4 semanas (rango 3-7). En el grupo B se alcanza este aumento de la hemoglobina (de 1 g/dL) en una media de tiempo de5 semanas (rango 4-9).

Desde el punto de vista de la seguridad, se encontraron algunas diferencias de interés entre ambos grupos de tratamiento. En el grupo A (que recibió tratamiento con hierro intravenoso), los efectos adversos más frecuentes y significativos fueron la aparición de eritema en el lugar de inyección (en un 30% de los pacientes, n=6) y la hipotensión (10%, n=2). En el grupo B, la diarrea grado 2-3 resultó el efecto indeseado presentado con mayor frecuencia (30%, n=4).

El Prof. Giordano también destacó que “durante el tiempo medio de seguimiento los pacientes de ambos grupos ganaron cerca de 3 g/dL de hemoglobina respecto al momento inicial del tratamiento”.

En el grupo tratado con hierro liposomado los niveles de ferritina descendieron de una media de 580 mcg/dL (en el momento basal) a una media de 450 mcg/dL durante el seguimiento.

Incremento de los niveles de Hemoglobina

Valoración del hierro oral liposomado vs hierro endovenoso en pacientes mielodisplásicos con anemia refractaria, tratados con EPO alfa

T0

T1 (12 mesi)

+ 3 g/dL + 3 g/dL

T0

T1 (12 meses)

Grupo endovenoso: después de 4 semanas

Grupo oral: después de 5 semanas

HierroIV

FISIOGEN FERROFORTE

IncrementoHemoglobina

a los 12 meses

Tolerabilidad Diarrea grado 2-3(4 pac.)

2 horas/mes

10€

7 días/mes

54€

Eritema en lugar inyección (6 pac.) Hipotensión (2 pac.)

Pérdida días de trabajo

Coste medio

Hierro oral liposomado Hierro endovenoso

+ 1 g/dL

Figura 28. Incremento de los niveles de Hb tras la administración de hierro oral liposomado en comparación a los resultados obtenidos tras el tratamiento con hierro IV

39

En busca del coste-eficacia

La evaluación económica de cada tratamiento revela que el coste medio fue de 54 euros/mes en el grupo A, tratado con hierro intravenoso, y de tan solo 10 euros en el grupo B, tratado con hierro oral liposomado, “una diferencia muy significativa que puede entenderse, sobre todo, por el alto coste sanitario que supone la administración endovenosa (hospitalización, cuidados sanitarios,…) y por la pérdida de tiempo para el paciente que supone su desplazamiento hasta el centro hospitalario (menos calidad de vida, pérdida de horas de trabajo, costes directos del desplazamiento,…)”, aclaró el ponente.

En el grupo A, 12 pacientes necesitaron un segundo retratamiento con hierro debido a una pérdida transitoria de respuesta; en el grupo B, hubo 9 pacientes que precisaron un tercer retratamiento con hierro debido a la pérdida de respuesta transitoria (sin diferencias significativas entre ambos grupos, usando el Chi Square y el test Fisher).

A nivel económico también resulta relevante destacar el hecho de que los pacientes tratados con hierro intravenoso (grupo A) perdieron una media de 7 días de trabajo al mes, por la necesidad de aplicación hospitalaria del tratamiento, mientras que en el grupo que recibió hierro oral liposomado la pérdida de tiempo de trabajo motivada por el tratamiento fue únicamente de 2 horas al mes.

En definitiva, sintetizó el Prof. Giordano, “nuestro estudio ha demostrado que en pacientes afectados con una anemia refractaria el suplemento de hierro oral liposomado, en el tratamiento adyuvante con eritropoyetina, es unaalternativa segura y factible, de eficacia no sustancial-mente inferior al suplemento con hierro intravenoso”.

¿Efectos antiinflamatorios?

Pero no solo eso, para el Prof. Giordano, “no cabe duda que esta pequeña molécula de hierro oral liposomado abre prometedores escenarios futuros de actuación, uno de los cuales puede basarse en los posibles efectos antiinflamatorios del liposoma”.

En la patogénesis de las mielodisplasias juega un papel clave la inflamación y la producción de radicales libres. Recientemente, algunos estudios en animales han confirmado la actividad antiinflamatoria de los lípidos catiónicos o que los liposomas fosfatidilserinas reducen la inflamación debido a la activación de los receptores PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors). Incluso, se ha sugerido que los liposomas pueden tener una función apoptótica en el organismo y desempeñan una función de barredores de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de radicales libres.

Figura 29. Liposomas como barredores de ROS y de radicales libres

“No cabe duda que esta pequeña molécula de hierro oral liposomadoabre prometedores escenarios futurosde actuación, uno de los cuales puede basarse en los posibles efectosantiinflamatorios del liposoma”.

Efecto antiinflamatorio de los liposomas

El liposoma se parece a un cuerpo apoptótico y trabaja como un barredor de especies reactivas de

oxígeno (ROS) y radicales libres

Célulanormal

Cuerpo apoptótico

Macrófago

ApoptosisNecrosis

Fármaco hidrofílicoFármaco hidrofóbicoFosfolípido

8. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Onco-hematología

40

Igualmente, se está investigando la posibilidad de que el hierro liposomado tenga un efecto similar al de los agentes quelantes de hierro. Como muestra de este posible efecto, el Prof. Giordano insistió en la evidencia encontrada en su estudio, donde se consiguen reducir los niveles de ferritina en los pacientes tratados con hierro oral liposomado (pasando de una media de 580 mcg/dL a una media de 450 mcg/dL).

Así, y dado que el liposoma tiene efectos antiinflamatorios y permite el transporte del hierro directamente a la sangre (más allá de la pared gástrica y entérica), se ha hipotetizado si el hierro liposomado tiene efectos antiinflamatorios y es mejor que el sulfato ferroso en la corrección de la anemia en personas con enfermedad inflamatoria crónica.

El grupo de trabajo del Prof. Giordano ha iniciado un estudio para tratar de corroborar si el hierro liposomado es más efectivo que el sulfato ferroso en la corrección de la anemia en mujeres jóvenes con una enfermedad inflamatoria crónica.

Un total de 21 pacientes con una enfermedad inflamatoria crónica de origen reumático (lupus eritematoso sistémico, conectivitis, fibromialgia) se han incluido en dos grupos de tratamiento, recibiendo hierro liposomado (n=9) o sulfato ferroso (n=12). En el grupo A, tratado con 60 mg/día de hierro oral liposomado durante 3 meses, la media de edad de las pacientes era de 32 años y la Hb basal de 8,5 g/dL (saturación de la capacidad de unión al hierro <20%); en el grupo B, que recibió 210 mg/día de sulfato ferroso oral durante 3 meses, la media de edad de las pacientes era de 38 años y la tasa media de Hb basal era de 9 g/dL (saturación de la capacidad de unión al hierro <20%).

Las pacientes que recibieron hierro oral liposomado experimentaron un incremento significativo de la Hb, registrando al finalizar el periodo de tratamiento un ascenso medio de 3 g/dL (de 8,5 a 11,5 g/dL). El nivel medio de ferritina se estableció en 260 ng/ml, cuando basalmente éste era de 100 ng/ml. Además, se objetivó un descenso importante en la velocidad de sedimentación eritrocítica (pasando de35 mm/l hora a una media de 8 mm/primera hora). La tasa media de proteína C reactiva (PCR) pasó de una media de18 mg/l a 3 mg/l.

Por su parte, en las pacientes del grupo B solo se registró unligero incremento de la hemoglobina (de 9 g/dL a 9,5 g/dL).El nivel medio de ferritina permaneció prácticamente estable(de 120 a 100 ng/ml), y tampoco la tasa de sedimentacióneritrocítica y la PCR mejoraron con el tratamiento. Además,4 pacientes presentaron hepigastralgia y 5 diarrea.

Según estos resultados, el Prof. Giordano manifestó que “el hierro liposomado es seguro, eficaz y bien tolerado,siendo más eficaz que el sulfato ferroso en lo que respecta a su capacidad para elevar el nivel de hemoglobina y reducir los marcadores inflamatorios en la corrección de la anemia de mujeres jóvenes con enfermedad inflamatoria crónica”.

Animados por estos hallazgos, el equipo del Prof. también evaluó el efecto del hierro oral liposomado en pacientes con mielodisplasia de bajo riesgo que presentan una anemia leve, encontrando que este suplemento se asocia con unos mejores resultados en comparación con el sulfato ferroso (mayor incremento de la hemoglobina y mejorías en los parámetros inflamatorios analizados).

A juicio del Prof. Giordano, “todas estas evidencias no solo están reforzando la idea de que el hierro oral liposomado es eficaz por su capacidad para sortear la pared gastrointestinal, sino también porque actúa directa o indirectamente reduciendo la inflamación”.

En síntesis, opinó este experto, “los estudios disponibles hasta la fecha en pacientes oncológicos confirman que el hierro oral liposomado no es inferior al hierro intravenoso, siendo mucho mejor tolerado y, es más eficaz y mejor tolerado que el sulfato ferroso. Además, incipientes investigaciones ponen de relevancia los efectos antiinflamatorios de la nueva formulación de hierro liposomado y su posible contribución en la desmetilización del ADN, de lo que se derivarían importantes beneficios clínicos en pacientes oncológicos”.

“Los estudios disponibles hasta la fecha en pacientes oncológicos confirman que el hierro oral liposomado no esinferior al hierro intravenoso, siendo mucho mejor tolerado y, es máseficaz y mejor tolerado que el sulfatoferroso. Además, incipientes investiga-ciones ponen de relevancia losefectos antiinflamatorios de la nueva formulación de hierro liposomado y su posible contribución en la desmetilización del ADN, de lo que se derivarían importantes beneficios clínicos en pacientes oncológicos”.

41

Los cuidados paliativos y de soporte en Oncología forman parte de la rutina en el manejo del cáncer avanzado, debiendo combinarse con el tratamiento activo. Esta recomendación, establecida hace más de una década, resulta de especial interés para los pacientes oncológicos con anemia, sobre todo por el deterioro de la calidad de vida que supone la presencia de un estado de déficit de hierro en estos casos (aumento de la fatiga,…). Es más, los cuidados de soporte no solo resultan útiles en pacientes terminales, sino también en personas con un tumor en fases tempranas de su evolución.

En Oncología, habitualmente la suplementación con hierro se deja a la decisión de cada oncólogo. Como denunció el Prof. Mafodda, “subsiste una falsa creencia de que en los pacientes con cáncer no hay deficiencia de hierro (dado que sus niveles de ferritina suelen ser altos), siendo habitualmente subóptima la ingesta de hierro en estas personas; además, se mantiene un cierto desconocimiento sobre los verdaderos efectos positivos y efectos secundarios derivados de la suplementación con hierro”.

Habitualmente, para hacer frente a la anemia en pacientes oncológicos, se utilizan agentes estimulantes de la eritropoyesis con los que se consigue reducir la demanda de transfusiones de glóbulos rojos y se mejora la calidad de vida. Sin embargo, en muchas ocasiones (un 30-50% de los casos), la EPO no funciona (porque no se ha puesto en las mejores condiciones posibles, porque algunos pacientes son falsos respondedores,…).

Hasta ahora ha sido especialmente controvertida la utilización concomitante de hierro como suplemento de la terapia basada en el empleo de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con anemia inducida por quimioterapia. En un metaanálisis de Rosti y cols, que incluye 5 ensayos aleatorizados de referencia, se corrobora el beneficio derivado de la suplementación con hierro (intravenoso u oral) en términos de aumento de la hemoglobina, siendo más rápido el tiempo de respuesta con el empleo del hierro intravenoso; además, con estos recursos se reducen los requerimientos de transfusiones sanguíneas.

Gracias a la tecnología liposómica, se logra que la biodisponibilidad del hierrose eleve 3,5 veces en comparación con la misma fuente de hierro administradaen forma no liposómica.

Figura 30. Incremento de hemoglobina en pacientes oncológicos tratados con hierro oral o hierro IV (metanálisis Rosti)

Recientemente, la ESMO (European Society for Medical Oncology) ha informado a los oncólogos que en pacientes anémicos con déficit de hierro la suplementación con hierro intravenoso favorece una mayor elevación de la Hb en comparación con el hierro oral. Pero se señalan también algunas consideraciones como la necesidad de la suplementación con hierro en pacientes tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis, atender a los aspectos farmacoeconómicos, la dificultad para implementar una terapia con hierro IV en pacientes ambulatorios, ya que el tratamiento oral es normalmente el preferido por los enfermos y se necesita una terapia oral activa con una baja toxicidad gastrointestinal.

Expectativas y evidencias con el hierro oral liposomado

Según destacó el Prof. Mafodda, “estas demandas pueden ser en gran parte solventadas con la aparición del hierro oral liposomado”. Se trata de una nueva formulación que evita en los pacientes el malestar gastrointestinal que habitualmente se produce con la suplementación de hierro por medio de los complementos comercializados hasta el momento. Gracias a la tecnología liposómica, se logra que la biodisponibilidad del hierro se eleve 3,5 veces en comparación con la misma fuente de hierro administrada en forma no liposómica.

De ahí, como apuntó el Prof. Mafodda, “el interés por evaluar la seguridad y eficacia (medida por su capacidad para elevar los niveles de hemoglobina) de la suplementación con hierro oral liposomado en pacientes oncológicos con anemia y en tratamiento con quimioterapia y epoetina alfa”.

9. Experiencia clínica con el hierro oral liposomado en Oncología. “Evaluación de la eficacia y la seguridad del hierro oral lipo- somado en pacientes anémicos oncológicos”

Dr. Antonio Mafodda Oncología Médica, A.O. B.M.M, Reggio Calabria

A. Maddofa

Respuesta de la hemoglobina al tratamiento con hierro

Estudio % Peso

Auerbach, 2004

Auerbach, 2009

Bastit, 2008

Henry, 2007

Pedrazzoli, 2008

Pooled

12,6

26,6

32,9

10,5

17,4

0,1 1 10

Odds ratio(IC 95%)

Odds ratio (IC 95%)

4,68 (2,38, 9,21)

2,51 (1,45, 4,34)

2,28 (1,37, 3,79)

3,59 (1,60, 8,06)

2,03 (1,00, 4,15)

2,74 (2,07, 3,61)

42

Así, se ha puesto en marcha un estudio en el que se han incluido a 72 pacientes con anemia asociada al tratamiento quimioterápico (Hb<10 g/dL, ferritina sérica ≥100 ng/ml o saturación de transferrina ≥15%). Los pacientes, con edades comprendidas entre los 38 y 76 años, recibieron durante 8 semanas, además de su tratamiento basal con quimioterapia y epoetina alfa (40.000 UI) un suplemento de hierro oral liposomado a la dosis de 30 mg/una vez al día.

Como objetivo primario, el estudio pretendía averiguar la respuesta de la hemoglobina al tratamiento prescrito(aumento del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dL en dos meses, alcanzar una Hb≥12 g/dL). Además, de forma complementaria, se analizaron otros parámetros, como el efecto de este régimen terapéutico sobre la necesidad de transfusión de glóbulos rojos y la calidad de vida (a partir de los resultados obtenidos en el cuestionario FACT-An), así como su perfil de seguridad/tolerabilidad.

Todos los pacientes inicialmente incluidos en el estudio fueron finalmente válidos para el análisis final de eficacia y seguridad.

Desde el momento basal hasta el final del estudio, la elevación media de los niveles de Hb fue de 2,2 g/dL. Según comentó el Prof. Mafodda, “el porcentaje de pacientes con respuestas hematopoyéticas fue elevado, puesto que tan solo 4 de todos ellos no mostraron respuesta alguna a la terapia (4 de 12 pacientes con niveles basales de Hb≤9 g/dL)”. La mejor respuesta, añadió, “se obtuvo en el grupo de pacientes con niveles basales de hemoglobina situados entre 9-10 g/dL”. Ninguno de los pacientes tratados precisó transfusión de glóbulos rojos.

Figura 31. % Pacientes oncológicos respondedores al tratamiento con hierro oral liposomado

Desde el punto de vista de la seguridad y tolerabilidad, la suplementación con hierro oral liposomado fue bien tolerada por todos los pacientes participantes. Es más,

subrayó el ponente, “se evidencian importantes mejoras en los parámetros de calidad de vida de estos enfermos”.

Figura 32. Beneficios del hierro oral liposomado

Por todo ello, el Prof. Mafodda concluyó su intervención asegurando que “nuestro estudio indica que los pacientes oncológicos con anemia inducida por la quimioterapia y que reciben de forma suplementaria epoetina alfa, pueden beneficiarse mucho del inicio precoz de agentes estimulantes de la eritropoyetina y del uso concomitante de hierro oral liposomado”. En su estudio la suplementación diaria de hierro oral liposomado se muestra como una opción eficaz y segura, capaz de producir un significativo incremento de la hemoglobina ante una situación de anemia y, de mejorar sustancialmente la calidad de vida de los pacientes, siendo excelente la tasa de cumplimiento por parte de estos.

En este estudio, el aumento registrado de hemoglobina es similar al observado en otros estudios con la utilización de la suplementación con hierro intravenoso. Sin embargo, como matizó el ponente, “si tenemos en cuenta que el perfil de eficacia y seguridad es similar, así como la conveniencia de los médicos y el cumplimiento de la terapia por parte de los pacientes, resulta lógico pensar que este régimen, basado en el uso de hierro oral liposomado, se sitúa como una alternativa óptima a la suplementación con hierro intravenoso”.

La suplementación diaria de hierro oral liposomado se muestra como una opción eficaz y segura, capaz de producir un significativo incremento dela hemoglobina ante una situación de anemia y, de mejorar sustancialmente la calidad de vida de los pacientes,siendo excelente la tasa de cumpli- miento por parte de estos.

Beneficios del hierro oral liposomado en comparación a los hierros orales convencionales

• Cerca del 100% de absorción oral• Elevada concentración sérica del hierro• Elevada biodisponibilidad• Baja toxicidad • Ausencia de contacto directo con la mucosa gástrica: Buen sabor Minimiza el riesgo de coloración de dientes, mucosas y heces No daña la mucosa gastrointestinal (mejor tolerabilidad) Ausencia de interacciones farmacológicas• Acceso intracelular profundo• Asegura el cumplimiento• Mejor alternativa oral para combinar con EPO

Hierro liposomado

Membranaintestinal

A. Maddofa, Amedeo IndrioloUSC Gastroenterologia II Endoscopia Digestiva

72 pacientes 68

60

8

0

4

4

60 pacientes Hb ≥ 9 mg/dL

12 pacientes Hb ≤ 9 mg/dL

RespondedoresEficacia No respondedores

N.R. G1-G2 4 pacientes 60 pacientes

Toxícidad GITransfusión sanguínea Q.O.L.

Resultados estudio hierro liposomado en oncología

72 pacientes fueron evaluables para e�cacia y seguridadGran sesgo introducido deliberadamente

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“El aporte de hierro puede mejorar eldesarrollo físico y también neurocog-nitivo del niño”

¿Qué valoración hace de este encuentro multi-disciplinar?

Ha sido una reunión tremendamente importante, ya que aborda un tema de mucho interés, como son los problemas que se derivan del déficit de hierro en la mujer embarazada, en el neonato y también en pacientes oncológicos, hematológicos y renales. Además, es resaltable la participación conjunta de destacados expertos procedentes de España, Italia y Portugal, propiciando un diálogo multidisciplinar e internacional.

¿Qué trascendencia tiene el déficit de hierro en el desarrollo normal de las personas con elevado riesgo de desarrollarlo?

El déficit de hierro es un problema conocido desde la antigüedad, pero actualmente está adquiriendo una nueva dimensión. En lo que respecta a la mujer embarazada y al neonato, ahora se sabe que el nivel de hierro es vital para un desarrollo correcto de la gestación; en concreto, una adecuada alimentación antes, durante y después del embarazo, así como en el neonato, con una absorción suficiente de hierro, tiene trascendentales repercusiones en la salud de la madre, en el crecimiento físico y desarrollo cognitivo del neonato así como en el desarrollo posterior de enfermedades en los niños.

¿Que aporta el uso de suplementos de hierro en Neonatología?

En Neonatología el aporte de hierro, sobre todo en prematuros, se ha comprobado que puede mejorar el crecimiento posterior y el desarrollo neurocognitivo de este niño.

Y, en concreto, ¿qué beneficios ofrece la suplementación con el nuevo hierro oralliposomado (Fisiogen Ferro®)?

Personalmente, soy un apasionado del hierro liposomado, ya que aporta ventajas diferenciales respecto a otros suplementos de hierro. Gracias a la tecnología liposomal, que favorece una mejor absorción del hierro administrado y evita su contacto con la mucosa gástrica, es posible reducir las dosis de hierro, mejorar su biodisponibilidad y reducir el riesgo de efectos secundarios asociados a la suplementación con los hierros orales convencionales, como los vómitos, la diarrea,…

¿Cómo son asumidos estos posibles efectos secundarios en Neonatología?

Sin duda, son muy mal aceptados por la madre durante el embarazo y también cuando afectan a sus niños, ya que les resulta difícil admitir que sus hijos recién nacidos deban sufrir vómitos o episodios de diarrea debidos fundamentalmente a la suplementación de hierro. Es difícil de explicar para el médico y de aceptar para los padres. Con el hierro oral liposomado la tolerabilidad es mucho mejor, lo que supone un gran beneficio para el niño y para sus familiares.

Prof. Massimo Agosti

Director del Departamento de Pediatría, Neonatología y Cuidados Intensivos NeonatalesHospital F. Del Ponte, Varese (Italia)

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“Durante el embarazo no solo existe una peor absorción de hierro, sino que también aumentan las necesidades dehierro”

Personalmente, ¿cómo valora la realizaciónde este encuentro científico multidisciplinarcentrado en la anemia por déficit de hierro?

En el momento actual, y dados los avances registrados en Medicina, resulta especialmente interesante la celebración de un curso multidisciplinar sobre este importante aspecto de la salud, contando con aportaciones procedentes desde distintas áreas de conocimiento y de distintos países. Sin duda, en este caso, poder conocer de primera mano los avances en este campo, así como poder dialogar y discutir con expertos de distintas disciplinas involucradas en el abordaje de los estados carenciales de hierro, resulta de extraordinario interés.

¿En qué etapas de la vida de la mujer resulta más frecuente la presencia de episodios de déficit de hierro?

En España contamos con datos procedentes de estadísticas obtenidas a partir de la experiencia de grandes hospitales. Esto nos permite concluir que, en general, todas aquellas mujeres que tienen unas pérdidas hemáticas fisiológicas, debidas a la menstruación o que presentan pérdidas de sangre más frecuentes de lo que es habitual terminan por desarrollar en algún momento de su vida un estado carencial por déficit de hierro. Muchas veces, este trastorno se desarrolla de forma solapada, silente y sin manifestaciones clínicas relevantes, detectándose habitualmente de forma casual en el momento de realizar una analítica solicitada por otros motivos.

Dentro de esta amplia población, ¿existen mu-jeres con un perfil de riesgo y que, por lo tanto, resulten de mayor preocupación para los ginecólogos?

Aquellas mujeres gestantes de edad más avanzada, es decir, con más de 35 años y que, por lo tanto, tienen una trayectoria menstrual más prolongada en el tiempo, pueden plantear problemas más serios en este ámbito; en estos casos, el riesgo de anemia ferropénica se eleva. Además, en muchas de estas mujeres la dieta que se sigue que eleva el riesgo de presentar un estado carencial por déficit de hierro incluso en el primer control gestacional.

Sin duda, durante el embarazo resulta especialmente importante y trascendental la presencia de este tipo de trastorno…

Sí. Sabemos que durante el embarazo existe una mala absorción del hierro y, además, las necesidades de hierro son mayores; de este modo, aunque no se produzcan pérdidas hemáticas debido a la ausencia de menstruación durante este periodo, crecen las necesidades de hierro para facilitar el crecimiento fetal. En definitiva, durante el embarazo no solo existe una peor absorción de hierro, sino que también aumentan las necesidades.

Pero, incluso, dentro del propio periodo gesta-cional parece que las necesidades/demandas de hierro varían sustancialmente, así como los requerimientos y dosis de suplementos de hierro. ¿No?

Así es, aunque los estados carenciales por déficit de hierro solemos encontrarlos más frecuentemente hacia el final del periodo gestacional. Dependiendo de la fisiología y de las necesidades individuales de la madre y el feto, hay que ir adaptando la aportación de hierro, ya sea a partir de la dieta y/o a través de suplementos específicos. Esto es absolutamente indispensable para que se pueda llegar al parto con unos niveles de hierro adecuados.

Teniendo en cuenta estas necesidades, ¿qué cree que ofrece el hierro oral liposomado?

Lógicamente la posibilidad de contar con hierro oral liposomado permite mejorar la absorción del hierro necesario con la inducción de menos efectos secundarios. Hasta ahora, el hierro oral que administramos habitualmente en la práctica clínica en las mujeres gestantes induce en muchos casos intolerancia digestiva, un trastorno que se une a los propios desórdenes digestivos que produce el embarazo por sí mismo; todo ello hace que muchas mujeres embarazadas rechacen esta medida, al tolerar muy mal estos suple-mentos, reduciéndose significativamente el cumplimiento. Evidentemente, si sumamos efectos indeseados sin provocar efectos beneficiosos, estaremos fracasando. En este sentido, la posibilidad de disponer de un producto capaz de favorecer una mejor absorción del hierro y que, sin embargo, no eleve la presencia de trastornos digestivos, estaremos mejorando la aceptación y continuidad del tratamiento.

Josep María Lailla

Presidente de la Sociedad Española de Ginecología y ObstetriciaCatedrático de la Universidad de Barcelona (SEGO)

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“Fisiogen Ferro®, con una biodisponi-bilidad más elevada, es más eficaz ymejor tolerado que los suplementos orales de hierro convencionales”

¿Cuáles han sido los principales objetivos de este curso?

El principal objetivo de esta reunión ha sido posibilitar un diálogo entre expertos sobre la trascendencia de los estados carenciales por déficit de hierro y como hacer frente a este problema, que tiene especiales repercusiones en la mujer. Durante el embarazo, y también en aquellos casos en los que existe una menstruación abundante, es frecuente el déficit de hierro, pudiendo provocar importantes trastornos. No debemos olvidar, por ejemplo, que el déficit materno de hierro aumenta el riesgo de aparición de complicaciones durante la gestación, como la preeclampsia, la prematuridad, la restricción del crecimiento intrauterino o el bajo peso al nacer.

¿Y cómo afrontar esta situación?

Es crucial corregir estos déficits de hierro, puesto que se asocian con problemas de salud importantes. La suplementación con hierro pasa por ser la mejor alternativa para solventar estos trastornos, pero no siempre los recursos utilizados para alcanzar este objetivo son óptimos.

¿Se refiere a los efectos secundarios habi-tuales que se derivan de la administración oral de hierro?

La mala absorción del hierro oral convencional obliga a elevar las dosis administradas de estos suplementos, lo que eleva aún más el riesgo de aparición de efectos indeseados, sobre todo a nivel digestivo.

¿El hierro oral liposomado supera estas

limitaciones?

Fisiogen Ferro®, con una biodisponibilidad más elevada, es más eficaz y mejor tolerado que los suplementos orales de hierro convencionales. La incorporación del hierro en un liposoma consigue cambiar significativamente su farmacocinética y reducir su impacto sobre la mucosa gastrointestinal, mejorando su tolerabilidad; además, se evita una precoz degradación y/o inactivación del mineral; así se logra una mayor absorción y biodisponibilidad.

¿Cuándo recomendaría su administración?

Es una opción adecuada para abordar problemas de déficit de hierro, por lo que resulta útil en cualquier situación en la que se produce este problema. Especialmente es recomendado su uso en la mujer durante su periodo fértil, y sobre todo durante el embarazo.

Atendiendo a su experiencia particular con este producto, ¿qué valoración haría respecto a su utilidad clínica?

Hemos evaluado el efecto que se deriva de la administración de hierro oral liposomado durante el embarazo, documentando un importante incremento de la hemoglobina así como un mayor peso al nacer del niño. En general, la suplementación con dosis altas de hierro oral liposomado tiene un efecto beneficioso en la mejora de parámetros clave del déficit de hierro durante la gestación, como el peso al nacer y la prevención de la aparición de estados carenciales por déficit de hierro en la madre, en una proporción similar a la que se alcanza con otros suplementos de hierro.

Además, ¿resulta mejor tolerado?

Así es. De hecho, hemos comprobado que Fisiogen Ferro® no solo es mejor tolerado que los suplementos convencionales de hierro oral, sino que este hecho, al mejorar la adherencia a la suplementación con hierro, puede repercutir positivamente en la evolución y el resultado del embarazo.

Prof.ª Irene Cetin

Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de MilánCentro de Investigación Fetal Giorgio Pardi, Departmento de Ciencia Clínica L. Sacco

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Prof. Giulio Giordano

Departamento de Oncología, Universidad Católica Campobasso (Italia)

“El hierro oral liposomado no es inferior al hierro intravenoso, y resulta mucho mejor tolerado que los preparados dehierro oral convencionales”

Los estados carenciales por déficit de hierro son un trastorno frecuente en pacientes onco-hematológicos. ¿Hasta qué punto tiene una trascendencia clínica en estos sujetos la presencia de anemia?

La existencia de un estado carencial por déficit de hierro en estos pacientes no solo empeora su pronóstico, sino que también empeora sustancialmente su calidad de vida. La posibilidad de administrar un suplemento como el Fisiogen Ferro®, junto con EPO, no solo consigue resolver la anemia en estos pacientes, sino que también permite mejorar su pronóstico y su calidad de vida.

En este foro ha presentado distintos trabajos propios relacionados con el uso del hierro oral liposomado en Onco-Hematología, ¿qué observaciones principales se derivan de esta experiencia particular?

La principal conclusión que extraemos de nuestros estudios con pacientes oncológicos es que el hierro oral liposomado no es inferior al hierro intravenoso, y resulta más eficaz y mejor tolerado que el sulfato ferroso. También presenta seguramente una mejor relación de coste-eficacia.

Pero, además, por lo que usted mismo ha sugerido en su presentación, aún quedan muchos efectos positivos por descubrir del hierro oral liposomado.

Así lo creemos. El liposoma puede aportar, a nuestro juicio, importantes efectos antiinflamatorios. Este posible efecto antiinflamatorio que se alcanza con el hierro oral liposomado resulta especialmente importante en el manejo de los estados carenciales por déficit de hierro de pacientes oncológicos o con otras enfermedades inflamatorias, aportando unos beneficios adicionales. Además, esta presentación liposomal permite una clara mejoría de la absorción de hierro y eleva su biodisponibilidad.

¿Y qué se puede esperar de la asociación del hierro oral liposomado y EPO?

El hierro oral liposomado ayuda a mejorar el rendimiento de la EPO en pacientes onco-hematológicos.

¿Cómo se explica este efecto?

Seguramente se debe a la capacidad que ofrece el hierro oral liposomado de aumentar la biodisponibilidad de hierro, lo que unido a su capacidad antiinflamatoria hace posible una reducción en las necesidades de EPO.

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Antonio Pisani

Cátedra de Nefrología, Universidad del Estudio de Nápoles Federico II (Nápoles, Italia)

“El hierro oral liposomado representa actualmente una oportunidad impor-tantísima para el nefrólogo”

¿Cuáles son las principales consecuencias de los estados carenciales por déficit de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica?

La anemia por déficit de hierro es uno de los principales factores de comorbilidad en la insuficiencia renal crónica y existen datos incontrovertibles que la señalan como la primera causa del problema cardiovascular en la enfermedad renal; sin duda, la existencia de anemia por déficit de hierro es uno de los principales factores implicados en la aparición y progresión de trastornos cardiovasculares en enfermos renales. Lo mejor, es que se trata de un factor corregible.

Todo ello obliga a hacer una adecuadaprevención y abordaje de los estados caren-ciales por déficit de hierro en estos pacientes con enfermedad renal crónica.

*Por supuesto. La corrección de la anemia por déficit de hierro con eritropoyetina y con adecuados suplementos de hierro evita las graves consecuencias clínicas que se derivan de la presencia de una anemia ferropénica en estos pacientes renales, de ahí que se trate de una prioridad para nosotros prevenir y corregir, si ya ha aparecido, cualquier episodio de anemia en estas personas especialmente susceptibles.

En concreto, ¿qué beneficio se deriva del uso de suplementos de hierro en pacientes renales con anemia por déficit de hierro?

Además de ayudar en la corrección de la anemia por déficit de hierro, permiten optimizar los beneficios de la terapia con eritropoyetina. Los suplementos de hierro son un factor fundamental para asegurar una mayor actividad de la EPO en el abordaje de la insuficiencia renal crónica.

¿Estos beneficios son mayores cuando el suplemento de hierro escogido es Fisiogen Ferro®?

El hierro oral liposomado representa actualmente una oportunidad importantísima para el nefrólogo. La posibilidad de corregir un estado carencial por déficit de hierro con los suplementos convencionales de hierro se encontraba con una serie importantes de limitaciones, sobre todo debido a la inducción de efectos secundarios. Estos efectos colaterales no se producen con el hierro oral liposomado; gracias a sus características estructurales peculiares permite ser fácilmente absorbido y su disponibilidad es muy superior en comparación, por ejemplo, con el sulfato ferroso y, al no contactar directamente con la mucosa digestiva se reduce significativamente el riesgo de aparición de efectos tales como episodios de diarrea o dolor gástrico.

¿Hasta qué punto la aparición de estos efectos indeseados interfiere en el adecuado seguimiento y cumplimiento de los tratamientos con hierro oral?

Sin duda, son el principal factor implicado en el abandono prematuro de las terapias con hierro, limitando los efectos positivos derivados de esta medida.

¿El hierro oral liposomado puede, entonces,elevar el cumplimiento?

Seguro y, de hecho, nuestros pacientes lo prefieren. Resulta más confortable para ellos que otros suplementos de hierro oral y, por supuesto, que el hierro intravenoso.

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