1. Aplicacin de la evidencia en la toma de decisiones METODOLOGIA Diabetes tipo 2 Evaluacin crtica de las principales evidencias en:

2. Formulacin de preguntas clnicas Bsqueda y seleccin de la literatura Lectura crtica Formulacin de recomendaciones Aplicacin de la evidencia en la toma de decisiones Resumen de la evidencia relevante Creacin del equipo elaborador de la GPC Revisin externa y edicin 3. 4. 5.

Etiologa

Tratamiento

Pronstico

Efectos adversos

Diagnstico

Expectativas

Tipos de preguntas y tipos estudios ? 6. Tipos de estudios 7. Ensayo clnicoPoblacin Grupo 1 Grupo 2 Resultado Resultado Intervencin Tratamiento habitual 1 8. Estudios de cohortes 9. Casos y controles 10. Enfermedad Prueba Pruebas diagnsticas (validez) a+c b+d + - + - 11. Caso clnico - Arritxu Etxeberra - Rafa Rotaeche Diabetes tipo 2 Evaluacin crtica de las principales evidencias en: 12. Tipos de pregunta y tipos de estudios

[cohortes,

casos-control]

[ECA]

[Estudio P. diagnsticas]

[estudios cualitativos]

7. EL autoanlisis de la glucemia puede influir negativamente en el bienestar de los pacientes con DM2? 6. Es eficaz el cribado anual de pie diabtico en todos los pacientes con DM2? 5. Cules son las cifras objetivo de HbA1c en el paciente con DM2? 4. Cules son los efectos de la ingesta moderada de alcohol sobre la morbimortalidad cardiovascular en el paciente diabtico?3. Cul es el riesgo de hipoglucemia con la insulinizacin intensiva frente a pautas de insulina menos intensivas?2. Cul es el riesgo de desarrollar diabetes en los pacientes con glucemia basal alterada? 1. Cul es la validez de la glucemia capilar frente a la venosa y frente a la curva para el diagnstico diabetes? Pregunta 13. Contenido diagnstico 14.

Patrn oro para medir el efecto de una intervencin

Requisito regulatorio para registrar un nuevo frmaco

ENSAYO CLINICO ALEATORIZADO Poblacin Grupo 1 Grupo 2 Resultado Resultado Tto experimental Tto control 15. Prctica con el estudio DREAM

Beatriz es de una paciente de 64 aos de edad a la que trata su mdico desde hace 10 aos. Es una mujer casada, madre de dos hijos, que trabaja en horario de tarde en una empresa de limpieza. Desde hace 2 aos hace el turno de tarde en un colegio pblico. Ya est pensando en su prxima jubilacin. Cuando empez a acudir a la consulta (peso 74 kg y talla 156 cm) contaba que en alguna ocasin haba tenido el azcar alto, pero sin que fuera diabtica.( en la historia constan tres glucemias de 108,120 y 115 mg/dl).

El representante de un laboratorio farmacutico insiste en que rosiglitazona es el nico frmaco que, en pacientes con prediabetes, ha demostrado reducir el riesgo de muerte y de diabetes, a diferencia de metformina, que solo ha demostrado reducir la incidencia de diabetes en prediabetes. Para demostrrtelo te da una separata del ensayo DREAM, acerca de la eficacia de rosiglitazona en la prediabetes. Decides leerlo detenidamente, para discutirlo en grupo en tu centro.

16. Lectura crtica del ECA

Es relevante el ensayo?

Est bien realizado? (Validez interna)

Qu nos dicen los nmeros?

17.

P aciente

Edad, comorbilidad, gravedad

Criterios inclusin y exclusin

Son similares a los nuestros?

I ntervencin

C omparacin

- Placebo, comparaciones ventajosasa priori

Dosis

O utcome/ resultado

Relevante? incluye riesgos? tiempo?

Variables de resultados: intermedia o final, compuestas

La pregunta que plantea el estudio podra modificar mi prctica clnica? Es el ensayo relevante para nuestros pacientes? Merece la pena lerselo? 18. La importancia de considerar las caractersticas basales de la poblacin (y el riesgo basal) Poblacin general ICC leve y funcin renalalterada

Poblacin a estudio

ICC severa yfuncin renal normal

Paciente/Poblacin Aplicabilidad y generalizabilidad El estudio RALES Espironolactona vs. placebo Mortalidad yhospitalizacin VALIDEZ EXTERNA (generalizabilidad) VALIDEZ INTERNA 19. Intervencin/Comparacin

• Se compar la intervencin experimental con la mejor alternativa disponible?

• • Placebo o alternativa inferiorvs.mejor alternativa

• • Dosis y pautas inadecuadas de la intervencin controlvs.mejores dosis y pautas.

20. Medidas de resultado

• Son importantes desde elpunto de vista clnico ?

• • Resultados intermediosvs. resultados finales

• • Variable principalvs. secundaria

• • Variables compuestasvs. variables simples

• Se considerarontodoslos resultados clnicos de inters?

• • Efectos adversos

• Cul es lamagnitudy laprecisinde cada uno de los resultados de inters?

21. Medidas de resultados Variable finalvs.intermedia VOP: Aumenta los eventos cardiovasculares en comparacin con clortalidona VOE: Reduce la presin arterial en pacientes hipertensos Doxazosina en HTAVOP: No disminuye la mortalidad cardiovascular ni por cualquier causa; aumenta los eventos cardiovasculares en mujeres de ms de 60 aos VOE: Reduce el LDL-colesterol y aumenta el HDL-colesterol THS para la prevencin de eventos cardiovasculares 22. Variable finalvs.intermedia Autoanlisis vs. no autoanlisis Ansiedad por la enfermedad Cardiopata isqumica Cumplimiento con el tratamiento farmacolgico Conocimientos acerca de la diabetes Extraccin de cataratas Puntuacin en cuestionario de calidad de vida HbA1c 23. 24. Variables de resultado

Importantes:muerte, calidad de vida (morbilidad importante como ictus, IAM, amputacin, prdida de vision, enfermedad renal terminal; morbilidad menor como hipoglucemias, retraso de cicatrizaciones, infeccin; dolor y estado funcional)

Subrogadas:variables intermedias que indican progresin de la enfermedad y un mayor riesgo de eventos importantes para los pacientes (niveles de hemoglobina glicada o colesterol, empeoramiento de funcin renal, y necesidad de fotocoagulacin)

Fisiologa y laboratorio: respuesta fisiolgica o a maniobras en el laboratorio sin efectos tangibles en los pacientes (niveles de insulina o de pptido C).

18 % 61 % 16 % 25.

La variable principal nos indica el objetivo principal del estudio y el tamao de muestra se calcula en funcin de sta.

MEDIDAS DE RESULTADOS Variable principal o secundaria Sin diferencias en la variable principal. Losartan superior a captopril endisminucin de mortalidad(4,5% vs 8,7%, RRR=46%, p=0,035) 722 ancianos con ICC, captopril vs losartan. Variable principal: funcin renal.ELITE ISin diferencias en la variable principal (mortalidad). 3152 ancianos con ICC, captopril vs losartan. Variable principal: mortalidad ELITE II 26.

Aspectos a tener en cuenta con las variables secundarias:

• Contempladas en el diseo y adecuadamente justificadas.

• Si son eventos raros, es probable que el ECA no tenga potencia suficiente.

• Cautela ante resultados inesperados o discordantes procedentes de variables secundarias, particularmente en anlisispost hoco cuando no hay diferencias enla variable principal.

MEDIDAS DE RESULTADOS Variable principal o secundaria 27. Estudio Time Lancet 2001;358:951-7 MEDIDAS DE RESULTADO Variables compuestas(composite endpoint) Estudio TIME 0,40 (0,30-0,54) 96 40 Total eventos cardiovasculares (muerte, IAM no fatal, hospitalizacin por SCA) RR IC 95 % Tto Mdico N=148 Ciruga N=153 28. Estudio Time Lancet 2001;358:951-7 MEDIDAS DE RESULTADO Variables compuestas(composite endpoint) Estudio TIME 0,19 (0,12-0,32) 73 15 Hospitalizacin por SCA 0,68 (0,34-1,38) 17 12 IAM no fatal 2,10 (0,82-5,37) 6 13 Muerte 0,40 (0,30-0,54) 96 40 Total eventos cardiovasculares RR IC 95 % Tto Mdico N=148 Ciruga N=153 29. Gua de Montori para variables agregadas MEDIDAS DE RESULTADO Variables compuestas(composite endpoint) 3.El efecto del tratamiento sobre los distintos componentes es similar? (valorar la reduccindel riesgo y los intervalos de confianza, la plausibilidad biolgica y el razonamiento clnico) 2. Ocurren los resultados con similar frecuencia? 1.Los distintos componentes tienen la misma importancia clnica? 30.

Las variables de seguridad raramente constituyen el objetivo principal en un ECA fase III.

Los pacientes con mayor riesgo de sufrir efectos adversos tienden a excluirse de los ensayos.

Los efectos adversos poco frecuentes o que ocurren a largo plazo generalmente no se detectan en los ECA previos a la comercializacin. (rofecoxib, cerivastatina)

Considerar otros diseos / toda la evidencia para efectos adversos

En medicina es mejor estar a la penltima! MEDIDAS DE RESULTADOS Se valora la seguridad de las intervenciones de forma adecuada y durante un tiempo suficiente? 31.

En muestras grandes tiende

a igualar las caractersticas

basales de los grupos

ES VALIDO ESTE ESTUDIO? Aleatorizacin R1 R2 32.

Tendenciaconsciente o inconscientea incluir ciertos pacientes, (habitualmente de mejor pronstico) en el tratamiento experimental

Aconsejable comunicacin indirecta o a distancia entre central de aleatorizacin e investigador

Ausencia de OSA: Sobreestima el efecto (40%)

ES VALIDO ESTE ESTUDIO? Ocultacin de la secuencia de aleatorizacin R1 R2 33.

Evita cointervencin diferencial y observacin de resultados subjetiva

Si no en la intervencin (ej. ciruga), al menos en la observacin de los resultados (evaluacin ciega por terceros)

ES VALIDO ESTE ESTUDIO? Enmascaramiento R1 R2 34. Enmascaramiento Resultados de la acupuntura en la lumbalgia crnica % pacientes que mejoran en 4 ensayos abiertos y en 5 enmascarados R1 R2 35.

OCULTACIN DE LA ASIGNACIN

No se conoce el grupoantesde que el sujeto haya sido incluido en el ensayo

Finalidad: evitar manipulaciones que den lugar a un sesgo de seleccin

Siempre es posible

El control del sesgo de seleccin es importante para cualquier efecto a comparar

ENMASCARAMIENTO

No se conoce el grupodespusde que el sujeto haya sido incluido en el ensayo y se le haya asignado el tratamiento

Finalidad: prevenir los sesgos de realizacin y deteccin

A veces no es posible

La importancia del enmascaramiento depende del tipo de resultados a comparar

Diferencias entre ocultacin y enmascaramiento 36. ES VALIDO ESTE ESTUDIO? Seguimiento

El resultado de los pacientes perdidos podrahaber cambiado el resultado global del estudio

Anlisis por intencin de tratar (ITT).Mantiene equilibrio en caractersticas basales, disminuye la influcencia de los abandonos del tto y de los pacientes no cumplidores, ms conservador

Excepcin al ITT: estudios de equivalencia y no inferioridad

R1 R2 37. Para una p=0,05,una de cada 20 comparaciones probablemente ser estadsticamente significativa. Parakcomparaciones, el error alfa=1-0,95 k

Tiene como objetivo identificar grupos de pacientes en los cuales la eficacia de la terapia experimental es mayor o menor que la del promedio de todos los pacientes del ensayo.

Los subgrupos pueden definirse segn edad, sexo, gravedad, comorbilidad, intervenciones concomitantes

ANLISIS DE SUBGRUPOS La tentacin de los anlisis a posteriori o de las comparaciones mltiples 38.

La hiptesis especfica se haba planteado en el diseo del estudio y es una de las pocas hiptesis que se quiere contrastar

La magnitud del efecto es grande

El efecto del tratamiento es altamente significativo (cuanto ms bajo es el valor de lapms creble)

Los resultados son consistentes con los de otros estudios

Existe evidencia indirecta a favor de los resultados encontrados (plausibilidad biolgica)

Ms crebles si se observa un beneficio en la poblacin global del estudio

ANLISIS DE SUBGRUPOS:Criterios de validez 39. Prctica con el estudio DREAM

Beatriz es de una paciente de 64 aos de edad a la que trata su mdico desde hace 10 aos. Es una mujer casada, madre de dos hijos, que trabaja en horario de tarde en una empresa de limpieza. Desde hace 2 aos hace el turno de tarde en un colegio pblico. Ya est pensando en su prxima jubilacin. Cuando empez a acudir a la consulta (peso 74 kg y talla 156 cm) contaba que en alguna ocasin haba tenido el azcar alto, pero sin que fuera diabtica.( en la historia constan tres glucemias de 108,120 y 115 mg/dl).

El representante de un laboratorio farmacutico insiste en que rosiglitazona es el nico frmaco que, en pacientes con prediabetes, ha demostrado reducir el riesgo de muerte y de diabetes, a diferencia de metformina, que solo ha demostrado reducir la incidencia de diabetes en prediabetes. Para demostrrtelo te da una separata del ensayo DREAM, acerca de la eficacia de rosiglitazona en la prediabetes. Decides leerlo detenidamente, para discutirlo en grupo en tu centro.

40.

Ejercicio 1: variables de resultado

Tras leer nicamente el abstract, trata de contestar a las siguientes preguntas, utilizando fundamentalmente el abstract (ver traduccin), y el artculo completo slo si es imprescindible:

1. Cul es la variable principal?

2. Y las variables secundarias?

3. Qu variables compuestas hay y cules son sus componentes?

4. Considera los criterios de la tabla como gua para interpretar las variables agregadas. Qu te parece la variable muerte o diabetes?

Prctica con el estudio DREAM 41.

Ejercicio 2: validez interna

Trata de responder a las siguientes preguntas utilizando fundamentalmente la seccin de mtodos (ver traduccin), y el artculo completo slo si es imprescindible:

Aleatoriacin: Describe adecuadamente la aleatorizacion?Tiene OSA (ocultamiento de la secuencia de aleatorizacin)?

Seguimiento: Fue el seguimiento completo? Describe las prdidas? Hace anlisis por intencin de tratar?

Prctica con el estudio DREAM 42.

Ejercicio 3: validez externa

Crees que los resultados del ensayo son, en general, aplicables a los pacientes de tu medio?

Prctica con el estudio DREAM 43. 44. N de defunciones Medidas de efectorelativasyabsolutas 2 1 50 25 N=100 N=100 A B RR=0,5 RRR=50% RAR=1% NNT=100 RR=0,5 RRR=50% RAR=25% NNT=4 45. NNT a partir de RRA 100 25 X 1 NNT=100 x 1/25=4 4 46. ____________________________________________________________ Incidencia en el grupo Control40%20%10%1% Incidencia en el grupo Tratado26%13%7%0,7% Reduccin absoluta del riesgo14%7%3%0,3%Reduccin relativa del Riesgo 33%33%33%33% NNT71530303 ____________________________________________________________ MEDIDAS DE EFECTO EN FUNCION DEL RIESGO BASAL 47. Imposible Certeza absoluta Qu signigica p=0,5? Qu significa p=0,1? Qu significa p=0,05? Cul es la magnitud del efecto? SIGNIFICACIN ESTADSTICA vs. IMPORTANCIA CLNICA 0 1 48.

Ejercicio 4. Clculo e interpretacin de los resultados

Calcula el NNT para la diabetes y el NNH para la insuficiencia cardiaca.

Prctica con el estudio DREAM 49.

Qurecomendacinrealizaras sobre el uso de rosiglitazona para el tratamiento de la prediabetes? Por qu?

Te parece que elapartado de conclusionesdel abstract refleja adecuadamente los resultados del estudio?

Prctica con el estudio DREAM 50. Resumiendo: ALGUNOS CONSEJOS

Leer los resmenes evaluados crticamente en revistas secundarias (como ACP Journal Club o Evidence-based Medicine) realizados por un equipo de clnicos y metodlogos sin conflictos de inters

Cuidado cuando el efecto del tratamiento (la magnitud) es pequeo (ej. estudios con gran nmero de pacientes con diferencias significativas prximas al efecto nulo). Valorar los resultados en trminos absolutos (NNT, reduccin absoluta del riesgo), ms que en medidas relativas como el riesgo relativo o la reduccin relativa del riesgo. Fijarse en los lmites de los intervalos de confianza

Fijarse en la eleccin de las variables de resultado: agregadas? subrogadas? secundarias? se mide la seguridad?

Antes de nada, plantearse la relevancia y aplicabilidad de la pregunta de investigacin ( P acienteI ntervencinC omparadorO utcome): hasta qu punto modificara mi prctica clnica?

Leer nicamente las secciones de mtodo y resultados, obviando la seccin de discusin

51.

Cmode similares son lascaractersticas clnicas de los pacientes del ensayoen comparacin a los nuestros

Internal Medicine Journal. 2005; 35:611-21

Cmo de similares son lasintervenciones y el contexto sanitario del ensayo encomparacin conel nuestro(dosis, duracin, periodo de seguimiento, atencin primaria vs otros niveles...)

Consistencia entre las variables de resultados medidas y el apartado de conclusiones

Se miden todos los resultados importantes? (efectos adversos)

Considerar los resultados del estudio en el contexto de otrasevidencias disponibles (otros diseos, otros resultados....)

Son los resultados del estudio aplicables a mi paciente? APLICABILIDAD