El virus de la Rabia pertenece a la familia de los: Rabdoviridae. (Griego: Rhabdos: bacilo). Estos pueden infectar una variedad de animales y plantas A nivel mundial, se estima que aproximadamente 55 000 personas mueren por rabia cada ao TABLA 1 - Rabdovirus Tipo Virus Distribucin Especie infectada Ganado vacuno, cerdos, caballos Muchos mamferos incluyendo humanos Patologa Aguda, auto limitante

Virus de la estomatitis Vesiculovirus Caribe vesicular (VEV) Virus de la Mundial Rabia

Lyssavirus

Lenta, progresiva

Rabdovirus vegeta Otros rabdovirus de animales Mamferos, peces, aves, artrpodos ESTRUCTURA DE LOS RABDOVIRUS (figura 1) Los Rabdovirus son virus de ARN de cadena negativa; esto es que tienen una nica hebra de ARN que est en sentido contrario al del ARNm necesario para codificar protenas virales. Esto significa que el ARN no puede codificar directamente la sntesis proteica y ha de ser copiado a una cadena de ARNm de sentido positivo. Como resultado, el virus debe de portar su propia ARN polimerasa dependiente de ARN.

Figura 1A Estructura general de Rabdovirus

Como lo sugiere su nombre estos virus tienen forma bacilar. Tienen un lado que termina en una forma redondeada y por ello se Figura 1B dice que tiene forma de bala. Cada partcula vrica es de casi Micrografa de electrones de 100nm de dimetro y 400 nm de largo, pero esto puede variar. tincin negativa del virus de la Tienen una envoltura derivada de la membrana plasmtica de la rabia Centro Wadsworth, Departamento de clula husped. El virus slo tiene cinco protenas.Salud de NY

Protena G (de superficie). Esta es la glicoprotena que forma una espina en la superficie saliendo de la misma como trmeros. Hay

Figura 2 Replicacin del virus de la rabia. El ciclo de infeccin y replicacin de la rabia CDC

cerca de 1200 protenas G (400 trmeros) por particular viral. Es una protena transmembrana con una secuencia de seal Nterminal. La protena G se fija a los receptores celulares y es el blanco de anticuerpos neutralizantes. Hay tres cadenas sacarosas unidas por enlaces N-glicosdicos. La penetracin del virus al citoplasma toma lugar por una va endoctica y no por la membrana plasmtica. Esto es porque el trmero de protena G sufre un cambio de conformacin a un pH de 6.1 que lo hace ms estable y probablemente permite que una regin hidrofbica de la molcula sea expuesta y se embeba en la membrana de la clula a ser infectada. Protena M (matriz). Esta es una protena perifrica de membrana (originalmente la M era por membrana) que parece bordear la superficie interna de la membrana viral, aunque esto sigue en controversia. Puede actuar como un puente entre la membrana o la protena G y la nucleocpside. Nucleocpside. Esta es el ncleo de ribonucleoprotena infeccioso. Tiene una estructura helicoidal que descansa sobre la membrana. En micrografas de electrones con tincin negativa, tal como se ve en la figura 1, la nucleocpside tiene una apariencia estriada. Protena N (Nucleoprotena). Esta es la principal protena estructural y cubre el genoma de ARN. Protege al genoma de las nucleasas y mantiene su conformacin de forma tal que permite la transcripcin. Protena L (Larga) y NS (no estructural, tambin conocida como P (fosfo)) Juntas forman la ARN polimerasa ARN dependiente o transcriptasa. La protena L tiene un peso molecular de240 kiloDaltons y su gen ocupa casi el 60% del genoma (figura 3). REPLICACIN (figura 2)

Fijacin Los receptores para los rabdovirus todava no han sido identificados definitivamente pero algunos experimentos sugieren Figura 3 El fosfolpidos, particularmente la fosfatidil serina, como el receptor de genoma del Rabdovirus CDC superficie celular. Penetracin Luego de la endocitosis, ocurre la fusin, que es pH-dependiente,

de la vesicular endoctica con la membrana. La nucleocpside entra al citoplasma. Todas las etapas subsiguientes toman lugar aqu sin ninguna implicacin del ncleo celular. Transcripcin Primero, la polimerasa, la cual es portada por el virus infectante, sintetiza cinco ARNm individuales, uno para cada protena viral. Note que, el ARN debe de sintetizar antes de la sntesis de cualquier protena viral y por tanto el virus infectante debe de suplir la enzima polimerasa. (Como es de esperar, este proceso de transcripcin primaria se da en la presencia de inhibidores de la sntesis proteica). Los ARNm son chapados, metilados y poliadenilados. La secuencia de transcripcin es N, NS (P), M, G y L y en cada unin de los genes la sntesis de los ARNm es atenuada (figura 3). Esto significa que se sintetiza menos de ARNm de L que de cualquiera de los otros. Replicacin Adems, la polimerasa transcribe el genoma de ARN de sentido negativo a una hebra de sentido positivo. Esto sirve como plantilla para que la transcriptasa transcriba nuevas molculas de ARN de sentido negativo. Esta fase replicativa requiere de sntesis proteica implicando la misma polimerasa. En la fase replicativa, esta enzima debe ignorar seales que definen la especia original de ARNm y sintetiza una nica molcula de ARN. El cambio de transcripcin de ARNm a replicacin de los ARN genmicos parece estar controlado por el nivel de protena N. Ensamblaje El ARNm de la protena G se traduce en conjunto con el retculo endoplsmico y es transportado mediante el cuerpo de Golgi a la superficie celular. Aqu, forma parches con la protena M. El ARN de sentido negativo y de longitud genmica se asocia con protenas N, L y NS (P) formando las nucleocpsides. Estas, a su vez, se asocian con la protena M en la superficie interna de la membrana plasmtica o quizs en el citoplasma. La interaccin entre la nucleocpside y la protena M causa en la primera un cambio de conformacin para que parezca ms condensada. La nucleocpside entonces yema a travs de la membrana.

FUENTES EN LA RED Comportamiento del mapache con rabia El sonido de una vaca con rabia RabiaDepartamento de Salud y Servicios Humanos de Carolina del Norte Requiere RealAudio Pgina de Rabia del CDC Departamento de Salud y Servicios Humanos de Carolina del Norte Requiere RealAudio

Transmisin Los animales rabiosos se vuelven agresivos y albergan el virus en la saliva y con frecuencia la transmisin es a travs de mordeduras. En raras ocasiones, la rabia ha sido transmitida mediante transplantes de crnea y otros transplantes de tejidos, o mediante contacto con saliva infectada con membranas mucosas o con una herida abierta. EL CDC establece: La inhalacin del virus de la rabia en aerosoles es tambin una ruta de exposicin potencial, pero si no son empleados de laboratorios, es improbable que la mayora de las personas encuentren aerosol del virus de la rabia. Se ha sugerido que las personas en cuevas infectadas de murcilagos pueden estar expuestas a partculas del virus en aerosol. La mayora de los murcilagos no estn infectados. Patologa El virus se fija a clulas nerviosas o musculares en el sitio de 1. Un mapache es mordido por inoculacin mediante receptores nicotnicos de acetilcolina. Aqu el virus puede permanecer por un periodo de tiempo prolongado (casi un animal rabioso varios meses). El virus puede replicarse en las clulas musculares 2. El virus entra por la herida mediante la saliva 3. El virus se en el sitio de la mordedura sin ningn sntoma obvio. Esta es la fase de incubacin. disemina por los nervios a la medula espinal y al cerebro 4. Periodo de incubacin de 3- El virus luego se mueve a lo largo de los axones nerviosos al 12 semanas sin ningn sntoma sistema nervioso central usando el transporte retrgrado. El virus llega a los ganglios de la raz dorsal y a la medula espinal. Desde 5. En el cerebro el virus se aqu, se da la diseminacin al cerebro. Una variedad de clulas en replica y se disemina a otros tejidos incluyendo las glndulas el cerebro pueden ser infectadas incluyendo el cerebelo, las salivares. Ocurren signos de la clulas de Purkinje y tambin clulas del hipocampo y los ncleos pontinos. Esta es la fase de prdromo. La infeccin cerebral enfermedad conlleva encefalitis y degeneracin neuronal aunque en cualquier 6. El animal muere en una otro sitio el virus parece no causar efectos citopticos. La semana implicacin del cerebro conlleva al coma y a la muerte. Este es la fase neurolgica y durante este periodo, el virus puede Richard Hunt

Figura 4 Patognesis de la Rabia

CDC

diseminarse del sistema nervioso central, mediante neuronas, a la piel, ojos y otros tejidos (glndulas suprarrenales, riones, clulas pancreticas acinares) y las glndulas salivares (figura 4). Hay varios factores que determinan el tiempo de instauracin de la rabia sintomtica pero los ms importantes son el nmero de partculas vricas en la infeccin y qu tan cerca est la mordedura del cerebro. El estatus inmunolgico del paciente tambin es importante. Debe de notarse que la respuesta inmunolgica al virus adquirido de forma natural es lenta y una buena respuesta neutralizante no se ve hasta que el virus ha alcanzado el cerebro y entonces ya es muy tarde para que el paciente sobreviva. La inmunidad mediada por clulas juega un papel mnimo en la infeccin de la rabia. La rabia es casi siempre fatal y slo se han documentado tres sobrevivientes de rabia sintomtica. No obstante, una buena respuesta inmune que elimine la infeccin, puede lograrse usando una vacuna an despus de la infeccin gracias al largo periodo de incubacin. Epidemiologa La rabia usualmente se transmite por mordeduras de animales. A nivel mundial la mayora de los casos surgen de mordidas de perros. La rabia canina es prevalerte en Amrica Latina, Asia y frica. En aos recientes (1990 - 2004), la mayora de los casos en los EU (35 de 47) han sido asociados a rabia en murcilagos; de los casos restantes, dos fueron adquiridos en los EU (uno por una variedad de perro/coyote y otro por una variedad de mapache) y 10 fueron adquiridos fuera de los EU (todos por alguna variedad de perro/coyote). Muchos animales en los EU estn infectados con el virus de la rabia, incluyendo los mapaches (especialmente en los estados de la costa oriental), mofetas, coyotes y zorros. Los roedores pequeos rara vez son infectados, pero ha habido casos reportados, especialmente en marmotas. Los perros, gatos y el ganado son vectores potenciales en los EU la inmunizacin de mascotas ha disminuido el riesgo de adquisicin de rabia en los animales domsticos. Los murcilagos tambin son portadores de la rabia, aunque la mayora de los murcilagos no est infectada. Los murcilagos tienen dientes afilados, muy pequeos, y las personas mordidas quizs no detecten la mordedura, o no se molesten en hacer nada sobre el asunto. Con casi cualquier

otra mordida de cualquier animal rabioso, la vctima normalmente busca tratamiento porque la mordedura es ms seria y el animal pareca tener un comportamiento sospechoso; el nivel del alerta es menor para murcilagos con comportamiento dudoso. La inmunizacin de mascotas y la pronta respuesta a mordedura pueden explicar porqu la rabia de transmisin por murcilagos ha sido el modo predominante de transmisin e los aos ms recientes. En muchos casos de rabia asociada a murcilagos, no hay record de mordida. En algunos casos, la vctima o sus familiares pueden percatarse de que estuvieron en contacto con algn murcilago o de que alguno estuviese cercano y con comportamiento extrao (i.e. un murcilago que es activo durante el da, que se puede abordar fcilmente, que no puede volar, en la habitacin de alguna casa o en el patio). Sin embargo, si la vctima no es capaz de responder algunas preguntas es difcil obtener ninguna historia de contacto con murcilago ya que quizs no creyeron que el incidente era digno de mencin a nadie. La transmisin de humano a humano se ha visto en algunos casos de transplante de crnea (cuando no se percataron de que la encefalitis fue producto de la rabia). Esto ha conllevado a criterios ms estrictos de rastreo de encefalitis en donantes potenciales as aquellos que quizs hayan tenido rabia (o enfermedad de Creutzfeld-Jakob) no son aceptados. Recientemente (2004) un donante de rganos quien muri de una hemorragia cerebral tambin haba tenido rabia y le fue transmitida a 4 receptores. Aparte de los casos de transplante, no ha sido documentado ninguna vez ningn caso de diseminacin de humano a humano.

Tabla 2 - Principales reservorios animales de la rabia Amrica del Norte Amrica del Sur Europa Mofetas, mapaches, murcilagos, zorros Perros rabiosos, murcilagos vampiros Tejones, zorros

En muchos pases occidentales en donde la rabia es endmica, la vacunacin de animales ha reducido la tasa de enfermedad en humanos y en los Estados Unidos se da aproximadamente un caso de rabia por ao. En pases como el Reino Unido, en donde no se ve la rabia en la poblacin animal silvestre, no se utiliza la vacunacin. En otros pases, la rabia es un problema mayor. Por ejemplo, en la India se reportan 25,000 casos de rabia en humanos por ao, principalmente por mordidas de perros. En Amrica del Sur, la transmisin de la rabia por los murcilagos vampiros es un gran problema para la industria del ganado (tabla 2). FUENTES EN LA REDMurcilagos y Rabia (CDC) Rabia: Preguntas y Respuestas (CDC)

Sntomas

La vacunacin, an despus de la exposicin, es extremadamente efectiva en la prevencin de la enfermedad. Sin tal tratamiento, la rabia sera, casi invariablemente, fatal (no obstante, refirase al reporte de caso a la izquierda). Durante el periodo de incubacin/prdromo, los sntomas incluyen: dolor o escozor en el sitio de la herida, cefaleas y problemas gastrointestinales. Luego REPORTE DE CASO de este periodo (de usualmente dos semanas), la infeccin del Recuperacin de un paciente de rabia clnica --- Wisconsin, 2004 SNC es aparente. En casi la mitad de los pacientes, se observa hidrofobia. Este miedo al agua es el resultado del dolor asociado al Investigacin de las Infecciones de beber. Tambin hay convulsiones y alucinaciones. En algunos Rabia en Donantes de rganos y pacientes la parlisis es el nico sntoma y esto puede llevar a fallo Receptores de Transplantes respiratorio. Siguiendo a la fase neurolgica, el paciente se vuelve comatoso. Debido a los problemas neurolgicos incluyendo la parlisis respiratoria, sobreviene la muerte.

Casos reportados de rabia en los Estados Unidos, 1999

Casos reportados de rabia en los mapaches en los Estados Unidos, 1999

Casos reportados de rabia en zorros en los Estados Unidos, 1999

Casos reportados de rabia en mofetas en los Estados Unidos, 1999

Casos reportados de rabia en perros en los Estados Unidos, 1999

Casos reportados de rabia en murcilagos en los Estados Unidos, 1999

Rabia en animales domsticos de acuerdo al mes en los Estados Unidos, 1999

Casos reportados de rabia en coyotes en los Estados Unidos, 1999

Casos reportados de rabia en otros animales silvestres en los Estados Unidos, 1999

Distribucin de los principales reservorios terrestres de rabia en los Estados Unidos

Casos reportados de rabia en gatos en los Estados Unidos, 1999

Casos reportados de rabia en el ganado en los Estados Unidos, 1999

La Expansin Epizotica de Rabia en Mapaches, Estados Unidos Oriental, 1977-1996

Casos de rabia en animales en los Estados Unidos, 1955-1999 Figura 5 (Todas las imagines del CDC) Diagnstico Hay sntomas manifiestos que claramente definen la rabia sintomtica en personas que sufrieron de mordeduras de animales pero, ya para esa etapa, la intervencin teraputica es intil. Luego de una mordida, hay anlisis de laboratorio que pueden determinar si un animal tena rabia. La presencia del virus de la rabia en un animal o en una persona infectada se determina mediante mltiples exmenes:

Figura 6 resultado de examen de PCR para la presencia del virus de la rabia. Las flechas indican posiciones de bandas positivasCDC

Serologa (anticuerpos neutralizantes en suero o en lquido cefalorraqudeo en una persona no vacunada hacen el diagnstico pero generalmente slo son detectable en fases tardas de la enfermedad). Determinacin antignica por inmunofluorescencia usando biopsia de piel, cerebro o especimenes de crnea (figura 8). Una biopsia de espesor completo de la piel de la nuca (en las biopsias de la piel de la nuca el observador mira los nervios en la base de los folculos pilosos) o biopsias cerebrales pueden ser examinadas para el antgeno de la rabia usando un test directo de fluorescencia de anticuerpos. La saliva debe de examinarse para el ARN del virus de la rabia mediante RT-PCR (reaccin en cadena de polimerasa de la transcripcin inversa) o mediante aislamiento del virus. La presencia de los cuerpos de Negri es muy caracterstica histolgicamente. Estos son inclusiones eosinoflicas intracitoplasmticas formadas por agregados de nucleocpside en las neuronas de cerca de 50 a 80% de los humanos infectados (tabla 3 y figura 7). Son tpicos de la rabia, pero el resultado debe de ser interpretado por alguien con experiencia con casos de rabia y puede que hallan falsos positivos as que cualquier resultado debe de ser confirmado con otros mtodos. Otros tests incluyen el crecimiento del virus en el cerebro de ratas o cultivos, luego de lo cual se hacen exmenes de

antgenos para determinar la presencia del virus. Tambin pueden detectarse anticuerpos anti-rabia PERO slo en fases muy tardas de la enfermedad. La reaccin en cadena de polimerasa (PCR) tambin puede usarse para detector el virus (figura 6). Tabla 3 Evidencia histopatolgica de encfalo mielitis por rabia (inflamacin) en tejido cerebral y meninges

Infiltracin mononuclear

Bandas perivasculares de linfocitos o clulas polimorfonucleares o inflamacin alrededor de un vaso sanguneoCDC

Centros linfocticos

Ndulos de Babes consistentes en clulas gliales Imagen:CDC

Cuerpos de Negri (vea ms abajo)

Figura 7 Neurona sin cuerpos de Negri CDC

Cuero de Negri en neurona infectada CDC

Clula nerviosa infectada con el virus de la rabia con inclusiones intracitoplasmticas (cuerpos de Negri). La tincin roja indica reas del antgeno viral de la

Cuerpo de Negri en clula cerebral Archivo de ImgenesBiomdicas de Bristol. Usado con autorizacin

Histopatologa de la rabia, cerebro. Cuerpos de

rabia mediante el uso de inmunohistoqumica o del complejo avidin-biotina CDC

Negri caractersticos estn presentes con una clula de Purkinje del cerebelo en este paciente que falleci por rabia. CDC/Dr. MakonnenFekadu maf1@cdc.gov

Virus de la Rabia yemando de una inclusin (cuerpo de Negri) al retculo endoplsmico en una clula nerviosa. A. Cuerpo de Negri. B. Note las abundantes ribonucleoprotenas en la inclusin. C. Virus de la rabia yemando. CDC

Ribonucleoprotena. Note las abundantes hebras enrolladas de ribonucleoprotenas (casi todo en la imagen es ribonucleoprotena). CDC

PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE UNA PERSONA QUE QUIZS HAYA SIDO EXPUESTA La herida debe de ser lavada inmediata y exhaustivamente con jabn antisptico y agua, luego tratada con alcohol etlico al 40-70% o un antisptico como cloruro de benzilamonio. Las autoridades estatales de Salud deben de ser prontamente notificadas. El riesgo de exposicin a rabia y la determinacin de administracin de tratamiento profilctico se hace en conjunto con una consulta con el Departamento de Salud Estatal. Si el animal es asequible, el cerebro debe de examinarse en busca del antgeno de la rabia con anticuerpo fluorescente. (En algunos casos, si la mordida fue de un perro o gato domesticado, el animal puede mantenerse para observacin cercana). Profilaxis Post-exposicin Vacuna de la Rabia. Esta es una vacuna inactivada y es fuertemente inmunognica. Es cultivada en clulas humanas diploides o en neumocitos del mono rhesus y es ms potente y tiene menos efectos colaterales que la vacuna que fue utilizada a principios de los 1980s. Tambin est disponible una vacuna cultivada en clulas purificadas de embrin de pollo. La vacuna se administra en una serie de inyecciones

Figura 8 Test directo de fluorescencia de anticuerpo (dFA) El test dFA se basa en el principio de que un animal infectado por el virus de la rabia tendr protena del virus de la rabia (antgeno) presente en sus tejidos. Puesto que la rabia est presente en el tejido nervioso (y no es sangre como muchos otros virus), el tejido ideal para evaluar la presencia del antgeno de la rabia es el cerebro. La parte ms importante del test de dFA es el anticuerpo anti-rabia con marcadores fluoresencentes. Cuando se aada un anticuerpo marcado a un tejido cerebral en donde se sospecha rabia, se unir al antgeno de la rabia si este est presente. Los anticuerpos no unidos pueden ser lavados y las reas en donde se uni el antgeno aparecern de color verde fluorescente brillante cuando se ven con microscopio de fluorescencia. Si el virus de la rabia est ausente no

habr tincin. El anticuerpo de la rabia en el examen dFA est principalmente dirigido contra la nucleoprotena del virus. El virus de la rabia se replica en el citoplasma de las clulas, y las clulas infectadas pueden contener inclusiones grandes redondas u ovaladas con colecciones de nucleoprotena (N) o agregados ms pequeos de antgeno que tienen una apariencia de partculas fluorescentes espolvoreadas si se usa un procedimiento de tincin dFA CDC

en un periodo de 4 semanas. Tambin se administra inmunoglobulina humana de la rabia (HRIG, por sus siglas en ingls): Inmunoglobulina humana de la rabia (HRIG). HRIG es un preparado de plasma de donantes hiperinmunes. Caso la mitad de la dosis recomendada es infiltrada en al rea de la herida, si es posible. El resto se administra como una inyeccin intramuscular. Una jeringa diferente y un sitio diferente se usan tanto para la HRIG como para la vacuna para que la HRIG no neutralice la vacuna. Hasta ahora nunca ha habido un caso de alguna persona que, recibiendo la dosis profilctica apropiada post-exposicin, haya desarrollado rabia. (Cerca de 40,000 personas por ao son tratadas en los EU). Profilaxis post exposicin Las personas en riesgo de infeccin por rabia pueden ser vacunadas como medida preventiva. Entre tales individuos se incluyen

Trabajadores en laboratorio de rabia Ciertas personas en reas de rabia zoontica que estn en riesgo de exposicin a animales rabiosos: veterinarios y su personal, trabajadores de control de vida silvestre, exploradores de cuevas (sobretodo aquellos en cuevas con colonias de murcilagos); viajeros que permanecer por ms de un mes en reas de rabia enzotica.

Las personas en alto riesgo de exposicin a animales rabiosos deben de hacerse anlisis serolgicos regulares y aplicarse refuerzos de la vacuna cuando sea necesario. An si una persona vacunada es expuesta a la rabia, necesita de profilaxis post-exposicin, pero la cantidad de vacunas es menor y no se utiliza HRIG. Tratamiento Si los sntomas son restringidos al rea de la mordida, puede intentarse una terapia antiviral agresiva (vacuna, HRIG, ribavirina, interfern, anticuerpos monoclonales, etc.). No hay todava un tratamiento antiviral especfico una vez se desarrollan los sntomas del SNC. Se administra cuidados

intensivos de mantenimiento. Cinco de los seis sobrevivientes conocidos de rabia recibieron profilaxis antes de desarrollar sntomas clnicos. Ha habido solo un caso documentado de un sobreviviente no vacunado de la rabia. (Willoughby RE Jr, et al. Survival after treatment of rabies with induction of coma. N Engl J Med. 2005 352:2508-14. Jackson AC. Recovery from rabies. N Engl J Med. 2005 16;352:2549-50). Regreso a la seccin de Virologia Microbiologa e Inmunologa on lineDerechos de autor 2008 The Board of Trustees of the University of South Carolina Esta pgina se modific recientemente en Mantenimiento de la pagina por Richard Hunt

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