En que estamos en vacunación contra meningococo? · Picos de la enfermedad de presentan en los...

En que estamos en vacunación contra meningococo?JUAN GONZALO MESA MONSALVE

PEDIATRA ESPECIALISTA EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Introducción

Enfermedad meningocóccica invasora (EMI)◦ Frecuentemente mortal

◦ Alta tasa de secuelas

Ocurren 500000 casos al año en el mundo

Incidencia variable (/100000 habitantes)◦ Europa Cinturón africano

◦ 0.5-0.9 10

Mortalidad del 6 - 10% y secuelas del 4.6 - 11.2%

Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. J Adolescent Health 59 (2016) S3eS11

Introducción


Individuo sano

Individuo colonizado

Contacto con persona colonizada

Portador asintomático

Persona enferma

Meningitis

Meningococcemia

Neumonía

Artritis séptica

Otros

EpidemiologíaN. meningitidis se divide en 13 serogrupos basados en su inmunoquímica y en los polisacáridoscapsulares

5 son importantes desde el punto de vista clínico◦ A, B, C, Y y W

◦ Ya son 6??

Picos de la enfermedad de presentan en los lactantes menores y en la adolescencia

Factores de riesgo que facilitan el contagio y la enfermedad◦ Colegios Dormitorios universitarios

◦ Barracas Bajo estrato socioeconómico

◦ Inmunodeficiencias Asplenia

Bosis S et al. Meningococcal disease in childhood: epidemiology, clinical features and prevention. J Prev Med Hyg 2015; 56: E121-E124

Epidemiología

W

Epidemiología


En Colombia

SIREVA II Colombia 2012

En Colombia

Velez-van-Meerbeke A et al. Epidemiología de la enfermedad por meningococo en Colombia. http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2016.02.004

En Colombia

Boletín epidemiológico del INS. Semana epidemiológica │número 37 de 2016│ 11 Septiembre - 17 septiembre

Brote en Cartagena

Entre 2012 – 2014

61% menores de 10 años

50% presentaron meningitis + bacteriemia

Letalidad del 38%

Secuelas 43%

Serogrupo B

VacunaciónLa vacunación representa el medio principal para el control de la EMI◦ La infección natural no genera niveles adecuados de anticuerpos protectores

Ensayo bactericida sérico (SBA)◦ Humano ≥ 4

◦ Conejo ≥ 8

Se ha intentado inmunizar a la población contra N. meningitidis desde hace mucho tiempo

Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068

Un poco de historiaVacunas polisacáridas

1906-1912 Vacunas basadas en N. meningitidis inactivados por calor

1960´s Vacuna monovalente Men C en soldados

1970´s Vacunas A, AC, ACY y ACYW en África para control de brotes

1981 Menumune (MPSV4) aprobada en USA


Vacunas conjugadasPara mejorar inmunidad se comenzó a conjugar los polisacáridos capsulares con proteínascapaces de estimular los linfocitos T◦ Toxoide tetánico (TT)

◦ Toxoide diftérico (TD)

◦ Mutante de toxina diftérica no tóxica (CRM 197)

Que hay?◦ Vacuna monovalente contra serogrupo C

◦ Vacuna Hib con serogrupo C y TT

◦ Vacuna Hib con serogrupos CY y TT

◦ Vacuna monovalente contra serogrupo A


Vacuna Grupos capsulares Tipo Productor Licenciado en Edad

Meningitec C Monovalente + CRM 197 Wyeth 1999 >2 meses

Menjugate C Monovalente + CRM 197 Novartis 1999 >2 meses

NeisVac-C C Monovalente + TT Baxter 1999 >2 meses

Menintorix(Hib-MenC-TT)

C y H. influenzae b Monovalente + TT GSK 20066 sem – 12

meses

MenHibrix(Hib-MenCY-TT)

C,Y y H. influenzae b Bivalente + TT GSK 20126 sem – 18

meses

MenAfriVac(MenA-TT)

A Monovalente + TTSerum institute of

India2010 1 – 29 años

Vacunas conjugadas


Vacunas conjugadasMenACYW-TD (Menactra®)

Licenciada por FDA en 2005 (11 – 55 años), 2007 (2 – 10 años) y 2011 (9 – 23 meses)

Inmunogenicidad probada en múltiples estudios

Pina LM et al◦ 3 estudios fase III

◦ SBA adecuado para todos los serogrupos entre 86-100%

◦ Aplicación concomitante con MMRV y PCV7 no afectaron sus títulos

Pichichero et al◦ MenACYW-TD Vs MPSV4

◦ Mejores títulos con la vacuna conjugada

◦ Anticuerpos protectores por mas tiempoPina LM et al. Safety and Immunogenicity of a Quadrivalent Meningococcal Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate

Vaccine in Infants and Toddlers: Three Multicenter Phase III Studies. Pediatr Infect Dis J 2012;31: 1173–1183

Pichichero M et al. Comparative trial of the safety and immunogenicity of quadrivalent (A, C, Y, W-135) meningococcal polysaccharide-diphtheriaconjugate vaccine versus quadrivalent polysaccharide vaccine in two- to ten-year-old children. Pediatr Infect Dis J 2005;24(1):57-62

Vacunas conjugadasMenACYW-TD (Menactra®)

Keyserling H et al◦ Pacientes entre 11 – 18 años

◦ MenACYW-TD Vs MPSV4

◦ Buena respuesta de anticuerpos en ambas vacunas

◦ A los 3 años, solo MenACYW-TD tuvo niveles de anticuerpos protectores

Usualmente segura

Algunos reportes de Guillain-Barré pero no se ha podido demostrar en ensayos clínicos

Keyserling H et al. Safety, immunogenicity, and immune memory of a novel meningococcal (groups A, C, Y, and W-135) polysaccharidediphtheria toxoid conjugate vaccine (MCV-4) in healthy adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159(10):907-13


Vacunas conjugadasMenACYW-CRM (Menveo®)

Licenciada por FDA en 2010 (11 – 55 años), 2011(2 – 10 años) y 2013 (2 – 23 meses)

Algunos estudios han mostrado niveles deanticuerpos mas altos que con MenACYW-TD enadolescentes y adultos

Stamboulian D et al. Safety and immunogenicity of an investigational quadrivalent meningococcal CRM197 conjugate vaccine, MenACWY-CRM, compared with licensed vaccines in adults in Latin America. Int J Infect Dis 14 (2010) e868–e875


Estudios en lactantes◦ 175 niños desde los 6 meses en 3 grupos

◦ 2 dosis 6 y 12 meses (ACYW)

◦ 1 dosis 12 meses (ACYW)

◦ 2 dosis 12 y 18 meses (C y ACYW)

◦ Evaluación del hSBA antes y después delas dosis

◦ Respuesta del serogrupo A menos intensay duradera

Halperin SA et al. Safety and immunogenicity of an investigational quadrivalent meningococcal conjugate vaccine after one or two doses given to infants and toddlers. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2010) 29:259–267


Estudios en 1508 niños de 2 meses

Niños en quieren se aplicaron las vacunas usuales cono sin MenACYW-CRM

Adecuada respuesta a la vacuna excepto serogrupo A

No interferencia con otras vacunas

Segura

Klein NP et al. Safety and Immunogenicity of a Novel Quadrivalent Meningococcal CRM-conjugateVaccine Given Concomitantly With Routine Vaccinations in Infants. Pediatr Infect Dis J 2012;31: 64–71

Vacunas contra serogrupo BConjugar el polisacárido B no aplica como con los otros serogrupos

Ácido polisiálico (ácido a2-8N-acetilneuramínico)

Comparte epítopes con las moléculas de adhesión neuronal

Reconocido como extraño Reconocido como propio

Potencial autoinmunidad No respuesta inmune


Vacunas basadas en vesículas de membrana externa (Outer Membrane Vesicles – OMV)

Son liberadas de forma natural por muchas bacterias

Contienen◦ Proteínas de membrana externa (OMP)

◦ Componentes periplásmicos

◦ Lipopolisacáridos

Vacunas◦ V-MENGOC-BC® Cuba (1987)

◦ MenBVac ® Noruega (1988)

◦ MenZB ® Nueva Zelanda (2004)

Vacunas contra serogrupo B


ProblemasInmunogenicidad variable entre poblaciones y edadesEficacia de 59% a los 29 meses de aplicaciónDisminución rápida de la protección

Vacunas contra serogrupo BEntonces que hacer??

Vacunología reversa

Se encontraron 3 antígenos potencialmenteútiles◦ Proteína ligadora del Factor H (FHbp)

◦ Antígeno ligador de heparina de Neisseria (NHBA)

◦ Adhesina A de Neisseria (NadA)


4CMenB (Bexsero®)

Hecha de una OMV que contiene PorA del serosubtipo P1.4 (NZ) junto con las 3 proteínasdescritas

La vacuna ha probado ser segura en mas de 14 estudios y se puede aplicar desde los 2 meses deedad

Se ha demostrado inmunogenicidad de 4CmenB en los diferentes esquema recomendados

Se puede aplicar concomitantemente con otras vacunas del esquema usual

Como evaluar la cobertura de la vacuna?◦ MATS (Meningococcal Antigen Typing System)

◦ Grado de expresión de los diferentes antígenos de las cepas aisladas

◦ En Europa el 78% de los aislamientos son susceptibles a la vacuna (91% en USA)

◦ El 66% de las que no cubre demostraron respuesta por hSBA


Vernikos G et al. Bexsero® chronicle. Pathogens and Global Health 2014 Vol. 108 N° 7 305Esposito S et al. Meningococcal B Vaccination (4CMenB) in Infants and Toddlers. Vol 2015, Article ID 402381, http://dx.doi.org/10.1155/2015/402381


Nolan T et al. Vaccination with a multicomponent meningococcal B vaccine in prevention of disease in adolescents and young adults. Vaccine 33 (2015) 4437–4445

Vacunas contra serogrupo B4CMenB (Bexsero®)

Efectos adversos

Se presenta lo usual

En lactantes produjo mas fiebre que las demás vacunas del esquema (no alta)

En adolescentes malestar y cefalea

Al aplicarse junto con las otras vacunas del esquema habían episodios de fiebre mas alta

Problema de inmunidad a largo plazo

Disminución de los niveles bactericidas ocurre luego del 2° mes de aplicación (hasta el 30%)

Es necesario un refuerzo para generar una mejor respuesta y aun así los niveles suelen volver abajar

Leca M et al. Meningococcal vaccines: Current state and future outlook. Pathologie Biologie xxx (2015) xxx–xxx

Vacunas contra serogrupo B4CMenB (Bexsero®)

Kuhdari P et al. Meningococcal B vaccination: real-world experience and future perspectives. Pathogens and Global Health, DOI: 10.1080/20477724.2016.1195072

rLP2086 (Trumenba®)

Basada en FHbp el cual esta presente en la mayoría de cepasevaluadas a nivel mundial◦ 2 tipos

Solo hay un estudio en menores de 8 años◦ Aumento de 4 veces los hSBA en el 88.9% de los homólogos

vacunales Vs 44.4% de los heterólogos

Estudios en niños de 2 meses han mostrado alta frecuencia defiebre alta por lo que suspendieron los estudios



Vacunas contra serogrupo BrLP2086 (Trumenba®)

Ghandi A et al. Characteristics of a new meningococcal serogroup B vaccine, bivalent rLP2086 (MenB-FHbp; Trumenba®). Postgraduate Medicine, 128:6, 548-556, DOI: 10.1080/00325481.2016.1203238

Cobertura sobre otros serogrupos?

Se basa en el hecho de tener OVP que pueden estar presentes en otros serogrupos

Que hay hasta ahora?

4CMenB (Bexsero®)◦ Aparente efecto sobre serogrupo X en África

rLP2086 (Trumenba®)◦ Estudio de laboratorio con 116 aislamientos de serogrupo C

◦ Todos fueron eliminados en el ensayo de SBA



Indicaciones para vacunación contra N. meningitidisHipocomplementemia (sobre todo déficit de MAC)

Asplenia anatómica y funcional**

Periodos de brote de un serogrupo incluido en la vacuna

Viajeros a zonas donde la EMI es endémica o hiperendémica

Microbiólogos expuestos a N. meningitidis

Usuarios de eculizumab

No se recomienda la vacunación rutinaria a niños entre 2 y 10 años

Estados Unidos

La incidencia viene disminuyendo desde antes de la introducción de la vacuna

La tasa de EMI disminuyó entre 2003 (0.61/100000) y 2013 (0.18/100000)

Actualmente serogrupo B es el mas importante

Que ha pasado con la llegada de las vacunas contra N. meningitidis?

Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. Journal of Adolescent Health 59 (2016) S3eS11

Que ha pasado con la llegada de las vacunas contra N. meningitidis?Europa◦ Tasa de EMI también viene disminuyendo

◦ 1.9/100000 en 1999

◦ 1.1/100000 en 2007

◦ Disminución importante en los casos de EMI producida por serogrupo C

◦ Aumento de los casos de B y Y

Latinoamérica◦ Incidencia muy variable (0.6/100000 en Argentina, 3.4/100000 en Chile)

◦ Serogrupos distintos en diferentes países◦ Centroamérica y Brasil predomina C

◦ Chile W

◦ Como no hace parte de los PAI es difícil evaluar su impacto (excepto Brasil y Chile)


África

Altísimas tasas◦ Epidemias 1000/100000 habitantes

◦ Periodos valle 10 – 25/100000 habitantes

El mas frecuente es el serogrupo A, por lo que se introdujo una vacuna dirigida contra esteserogrupo

Aumento de casos por serogrupo X



China◦ Usan vacuna MenAC polisacárida en periodos de brote

◦ Tasas entre 0.2-1/100000

Japón◦ La EMI es muy rara

◦ Predominan serogrupos B y Y

◦ No tienen ninguna vacuna aprobada para el país

Australia◦ Usan vacuna contra serogrupo C

◦ Actualmente predomina el B

Nueva Zelanda◦ Incidencia de la enfermedad en descenso desde 2002 con la introducción de la vacuna contra serogrupo B



Candidatos vacunales en investigaciónBasadas en la Proteina A de Neisseria (NspA)◦ Tiene capacidad de inducir anticuerpos bactericidas en estudios animales, independiente del serogrupo

◦ En humanos no ha sido tan alentador

Basadas en el receptor de enterobactin férrica (FetA) y PorA◦ Altamente variable entre cepas

◦ Anticuerpos inducidos por esta proteína son altamente efectivos

Basadas en OMV nativas◦ No se usa proceso de desnaturalización

◦ Basada en cepas atenuandas de N. meningitidis serogrupo B

◦ En estudios preclínicos hay respuesta contra serogrupos A, B, C, Y, W y X

4CMenB + MenACYW-CRM (MenABCYW)◦ Estudios fase II reportan buena actividad bactericida medida con hSBA


Muchas gracias

En que estamos en vacunación contra meningococo? · Picos de la enfermedad de presentan en los...

Documents

Transcript of En que estamos en vacunación contra meningococo? · Picos de la enfermedad de presentan en los...