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Endpoints combinados en losensayos clínicos. ¿Distorsiona la magnitud de los beneficios del
tratamiento?
Sesión Vigo 21_3_18 1
Ignacio Ferreira GonzálezUnidad de Epidemiología. Servicio de Cardiología.
Hospital Vall d’Hebrón.Editor Jefe Revista Española de Cardiología
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Variables de resultado combinadas
• (I) Antecedentes
• (II) Estado actual
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Variables de resultadocombinadas: antecedentes
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Variables de resultado combinadas
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Variables de resultado = hipótesis que motivó el estudio (pregunta de investigación).
Ejemplo
• Pregunta de investigación: ¿reduce la aspirina el riesgo de muerte cardiovascular tras un infarto agudo de miocardio?
Diseño: Ensayo Clínico Aleatorizado -> Aspirina vs Placebo
Variable de resultado primaria: mortalidad cardiovascular.
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Variables de resultado combinadas (CEP)= ocurre la variable de resultado siempre que ha ocurrido cualquiera de varios eventos pre-especificados:
Ejemplo
Muerte Cardiovascular
O
Infarto Agudo de Miocardio
O
Ictus
Variables de resultado combinadas
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Variables de resultado combinadas (CEP)= ocurre la variable de resultado siempre que ha ocurrido cualquiera de varios eventos pre-especificados:
Ejemplo
Muerte Cardiovascular
O
Infarto Agudo de Miocardio
O
Ictus
¿ Beneficio...?
Variables de resultado combinadas
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Aumento de potencia estadística!Menor tamaño de muestra, menor duración del seguimiento...
Antecedentes
• Pocos eventos cardiovasculares....
• Efectos pequeños...
• Solución!!: combinar eventos = CEP
Variables de resultado combinadas
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Aumento de potencia estadística!Menor tamaño de muestra, menor duración del seguimiento...
Antecedentes
• Pocos eventos cardiovasculares....
• Efectos pequeños...
• Solución!!: combinar eventos = CEP
¿ Riesgo...?
Variables de resultado combinadas
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Irbesartán vs amlodipino en nefropatía diabética:
“In comparison to amlodipine, irbesartan reduced the combined endpoint of all cause mortality, progression to end stage renal disease, and doubling of serum creatinine (RRR 20%, 95% CI 7.5% to 32%)”
¿Reduce el Ibesartán la mortalidad total…?
Y si es así,… ¿en qué magnitud?
Variables de resultado combinadas
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-40 -24 -8 8 24 40 56
Composite
All-cause mortality
End-stage renal disease
Doubling of creatinine
Risk reduction with irbesartan (vs. amlodipine)
RRR (95% CI)
Composite endpoint
All-cause mortality
End-stage renal disease
Doubling of creatinine concentration
1715 DM 2 nephropathy, HTN randomized to irbesartan, amlodipine, or placebo NEJM 2001; 345: 851-860
RRR 20% (7.5-32%)
RRR 33% (16-47%)
RRR 23% (-0.5-41%)
RRR -3% (-35-22%)
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¿Conlleva algún riesgo el uso de CEPs...?
Variables de resultado combinadas
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¡Falsa impresión de beneficio!
¿Conlleva algún riesgo el uso de CEPs...?
Variables de resultado combinadas
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¿ Alguna precaución para el lector a la hora de interpretar los ECA que utilizan CEPs…?
Variables de resultado combinadas
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Actually, I’ve no idea what on earth does it mean!!!... So folks, we MUST go through it!!!
Dr. Gordon H. Guyatt (Universidad de McMaster)
Variables de resultado combinadas
(Año 2005)
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Objetivo 1
Investigar, de forma sistemática, las opiniones expresadas en las publicaciones del ámbito médico, epidemiológico y estadístico sobre las motivaciones, ventajas, limitaciones o problemas conceptuales en relación con el uso de VRC en los ensayos clínicos
Ferreira-González I et al. Journal of Clinical Epidemiology 2007;60:651-657
Variables de resultado combinadas
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Puntos cruciales
(I). Interpretación problemática sí:
• La importancia/relevancia de los componentes difiere (‘Heterogeneidad cualitativa’).
• La proporción de eventos o el efecto difiere (‘heterogeneidad cuantitativa’).
(II). Los componentes deberían reportarse separadamente.
Variables de resultado combinadas
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Objetivo 2
Establecer unas recomendaciones para la interpretación de los ECAs que utilizan variables de resultado combinadas.
Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-González I et al. BMJ 2005; 330:594) JCE 2007;60:651-657
Variables de resultado combinadas
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Pauta para el análisis de las VRC
1) ¿Es similar la importancia relativa de los componentes?
2) ¿Es similar la frecuencia de los componentes?
3) ¿Es plausible que la RRR en los componentes sea similar?
- ¿Es coherente la RRR?
- ¿Son suficientemente estrechos sus intervalos de
confianza?
Confianza
Confianza
SÍ
NO
Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-González I et al. BMJ 2005; 330:594
Variables de resultado combinadas
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Variables de resultado combinadas
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ESTUDIO HOPE
Intervención Control RR (95% IC)
IAM o ACV o muerte cardiovascular 651 (14%) 826 (17.8%) 0.78 (0.7-0.86)
Muerte cardiovascular 282 (6.1%) 377 (8.1%) 0.74 (0.64-0.87)
IAM 459 (9.9%) 570 (12.3%) 0.8 (0.7-0.9)
ACV 156 (3.4%) 226 (4.9%) 0.68 (0.56-0.82)
ESTUDIO DREAM
Intervención
(n=2635)
Control
(n=2634)
Tasa de riesgo (HR)
(95% IC)
Diabetes de nueva aparición o muerte 306 (11.6%) 686 (26%) 0.4 (0.35-0.46)
Diabetes de nueva aparación 280 (10.6%) 658 (25%) 0.38 (0.33-0.44)
Muerte 30 (1.1%) 33 (1.3%) 0.9 (0.55-1.5)
Mayor confianza en los resultados
Menor confianza en los resultados
SI
NO
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Objetivo 3
Explorar sistemáticamente la heterogeneidad de los componentes de las VRC primarias de los ensayos clínicos publicados en revistas de alto impacto del ámbito cardiovascular, en tres dominios:
1) la importancia (relevancia clínica)2) la frecuencia de eventos3) la magnitud del efecto del tratamiento
Ferreira-González I et al. BMJ 2007;334:786-788
Variables de resultado combinadas
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24Ferreira-González I et al. BMJ 2007;334:786-788
Variables de resultado combinadas
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- MEDLINE (1 año)
- Revistas cardiovasculares o de medicina general con mayor F.I.Lancet
NEJM
Annals Intern Med
JAMA
Circulation
EHJ
- Exclusión de revistas experimentales (e.j. Circulation Research)
- Estrategia de búsqueda: ‘randomized controlled trial’
25Ferreira-González I et al. BMJ 2007;334:786-788
Variables de resultado combinadas
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- 7 revisores entrenados en metodología de investigación y
epidemiología
- Extracción de la información de forma independiente:
- Información general sobre el estudio (área de interés)
- Información sobre las VRC (número, eventos, efecto de la
intervención…)
- Información sobre los componentes de cada VRC (número,
eventos, efecto de la intervención…).
- Las discrepancias se resolvieron mediante consenso.
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Ferreira-González I et al. BMJ 2007;334:786-788
Variables de resultado combinadas
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I. Mortalidad
II. Crítico (ACV con déficit permanente y severo, IAM extenso,
paro cardiaco…)
III. Mayor (ACV con déficit moderado, IAM no Q o no especificado,
insuficiencia cardiaca CF III-IV…)
IV. Moderado (AIT, SCA, insuficiencia cardiaca CF II,
revascularización percutánea…)
V. Menor (Ángor, disnea, arritmias ‘menores’…)
Clasificación de eventos según importancia
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Journal n (%)
Annals of Internal MedicineCirculationEuropean Heart JournalJAMALancet NEJM
2 (2)45 (39)17 (15)21 (18)21 (18)
8 (7)
Cardiovascular area
Coronary diseaseHeart failureVascular diseaseOther
91 (80)12 (11)
9 (8)2 (2)
Intervention
DrugCoronary interventionVascular interventionOther
76 (67)13 (11)
2 (2)23 (20)
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Number of CEPs per trial n (%)
OneTwoThreeFour or more
65 (59)28 (25)12 (11)
6 (5)
Total number of components per CEP
2 components 3 components 4 components More than 4
39 (34)44 (39)14 (12)17 (15)
Effect on the components reported
In every componentIn some componentsIn no components
77 (68)21 (18)16 (14)
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De 114 VRC analizadas:
-56% presentaron gradiente de importancia clínica entre sus
componentes alto o moderado
- 57% presentaron gradiente de efecto de la intervención entre
sus componentes alto y 18% moderado.
- Sólo 14% presentaron ausencia de gradiente significativo tanto
en el efecto de la intervención como en la importancia de los
componentes.
Variables de resultado combinadas
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¿Cuál era la magnitud del efecto del ttº según la importancia del componente?
Variables de resultado combinadas
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¿Cuál era la magnitud del efecto del ttº según la importancia del componente?
Effect of treatment by severity of the endpoint
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
Minor 0.67 (0.49, 0.93)
Moderate 0.75 (0.67, 0.84)
Major 0.85 (0.77, 0.94)
Critical 0.93 (0.62, 1.38)
Death 0.92 (0.87, 0.96)
Favors treatment Favors control
93 0%
11 36%
70 44%
46 45%
9 44%
Severity Number of
studiesI2 RR or HR (95% CI)
Variables de resultado combinadas
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¿Cómo influía el componente en la tasa de eventos global del CEP y en la magnitud del efecto del CEP según su importancia?
Most important components
(CI, CII)
CEP event rate for the control group median (IQR)
2.5%(0.8, 6.1)
Effect of the therapy (RRR) median (IQR)
13% (-14%, 41%)
Variables de resultado combinadas
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¿Cómo influía el componente en la tasa de eventos global del CEP y en la magnitud del efecto del CEP según su importancia?
Most important components
(CI, CII)
Adding moderate important
components (CIII)
CEP event rate for the control group median (IQR)
2.5%(0.8, 6.1)
8.7%(5.2, 14.5)
Effect of the therapy (RRR) median (IQR)
13% (-14%, 41%)
17%(-9%, 36%)
Variables de resultado combinadas
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¿Cómo influía el componente en la tasa de eventos global del CEP y en la magnitud del efecto del CEP según su importancia?
Most important components
(CI, CII)
Adding moderate important
components (CIII)
Adding less important
components(C IV, CV)
CEP event rate for the control group median (IQR)
2.5%(0.8, 6.1)
8.7%(5.2, 14.5)
21.7%(13.1, 33.2)
Effect of the therapy (RRR) median (IQR)
13% (-14%, 41%)
17%(-9%, 36%)
24%(8%, 42%)
Variables de resultado combinadas
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1
• Las VRC se usan frecuentemente en ensayos clínicos cardiovasculares
2
• De éstas, en la mayor parte sus componentes difieren en importancia clínica
3• De éstas, en la mayor parte hay heterogeneidad (gradiente) en
el efecto de la intervención y/o en la frecuencia de eventos
4• De éstas, en la mayor parte el efecto de la intervención recae en
los componentes de menor importancia
Variables de resultado combinadas
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Variables de resultadocombinadas: estado actual
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Aumento de potencia estadística!Menor tamaño de muestra, menor duración del seguimiento...
Antecedentes
• Pocos eventos cardiovasculares....
• Efectos pequeños...
• Solución!!: combinar eventos = CEP
Variables de resultado combinadas
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¿Hasta qué punto pueden los CEPs aumentar la potencia y disminuir el tamaño de muestra?
Variables de resultado combinadas
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¿Hasta qué punto pueden los CEPs aumentar la potencia y disminuir el tamaño de muestra?
Variables de resultado combinadas
Tamaño de muestra (n)
• Tasa de eventos de la población de estudio
• Efecto de la intervención
• Error tipo I
• Error tipo II
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¿Hasta qué punto pueden los CEPs aumentar la potencia y disminuir el tamaño de muestra?
Variables de resultado combinadas
Menor correlación Mayor correlación
Tasa de eventos en CEPs
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Dra. Guadalupe Gómez (Departamento Matemáticas UPC)
Variables de resultado combinadas
(Año 2014)
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Objetivo
Explorar el impacto de la “correlación” entre componentes de los CEPs en el tamaño de muestra del estudio.
Variables de resultado combinadas
Am J Epdidemiol 2017;185(9):832-841. doi: 10.1093/aje/kww105.
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Variables de resultado combinadas
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¿Qué es correlación…?
Mortalidad Revascularizacón
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Variables de resultado combinadas
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¿Qué es correlación…?
Mortalidad Revascularizacón
Mortalidad Revascularizacón
Sesión Vigo 21_3_18
Variables de resultado combinadas
46
¿Qué es correlación…?
Mortalidad Revascularizacón
Mortalidad Revascularizacón
Mortalidad Revascularizacón
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Variables de resultado combinadas
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¿Qué es correlación…? = SOLAPAMIENTO (‘overlap’)
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Variables de resultado combinadas
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Métodos
Estudio de simulación. Efecto en tamamaño de muestra y potencia variando:
1. Probabilidad endpoint “relevante” (p. Ej. Mortalidad)
2. Probabilidad endpoint “adicional” (p. Ej. Revascularización)
3. Grado de correlación (solapamiento)
4. Efecto de la intervención
Mortalidad Revascularizacón
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Variables de resultado combinadas
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Métodos
Mortalidad Revascularizacón
P(RE) RR(RE) P(AE) RR(AE) Site
0.10 0.70 to 0.90 0.10 0.70 to 1.00 Table 2
0.10 0.70 to 0.90 0.20 0.70 to 1.00 Table 2
0.10 0.70 to 0.90 0.10 0.70 to 1.00 Appendix A
0.10 0.70 to 0.90 0.20 0.70 to 1.00 Appendix A
0.10 0.70 to 0.90 0.10 0.70 to 1.00 Appendix B
0.10 0.70 to 0.90 0.20 0.70 to 1.00 Appendix B
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Variables de resultado combinadas
50
Resultados
Efecto sobre el tamaño de muestra Efecto sobre la potencia estadística
51
1
• The strength of interrelation between components of a binary CE can be quantified by the Relative Overlap.
2
• The Relative Overlap can be determinant of the sample size requirement using the CE
3• The greater degree of Relative Overlap, the lower the potential
benefit of the CE to reduce sample size requirement.
4• The strength of interrelation between CE components must be
considered in the design phase of a randomized clinical trial
Variables de resultado combinadas
• The strength of interrelation between CE components must be considered in the design phase of a randomized clinical trial
¿Cómo se estima un tamaño de muestra de un ECA con un CEP…?
52
¿Cómo se estima un tamaño de muestra de un ECA con un CEP…?
Muerte CVoIAM no mortalo Revascularización
53
¿Cómo se estima un tamaño de muestra de un ECA con un CEP…?
Muerte CV (n=100)oIAM no mortal (n=200)o Revascularización (n=300)
54
55
Muerte CV IAM no mortal
Revascularización
56
Muerte CV IAM no mortal
Revascularización
57
Muerte CV IAM no mortal
Revascularización
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
58
https://uesca-apps.shinyapps.io/bincep/
En revisión
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
59
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
60
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
61
“Grado de asociación” aproximación semiparamétrica
• Nada asociados
• Ligeramente asociados
• Moderadamente asociados
• Fuertemente asociados
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
62
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
63
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
64
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
65
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1• The strength of interrelation between components of a binary CE can be
quantified by the Relative Overlap.
2
• The Relative Overlap can be determinant of the sample size requirement using the CE
3
• The greater degree of Relative Overlap, the lower the potential benefit of the CE to reduce sample size requirement.
4• The strength of interrelation between CE components must be
considered in the design phase of a randomized clinical trial
5• Bin-CE puede ser de utilidad para una mejor definición del
tamaño de muestra de un ensayo clínico.
Variables de resultado combinadas
Variables de resultado combinadas: CALCULADORA
67
https://uesca-apps.shinyapps.io/bincep/
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Josep Ramón Marsal; Aida Ribera; Purificación Cascant, GaietàPermanyer; Gerard Oristrell.
Gordon Guyatt (U. de McMaster)
Guadalupe Gómez (Departamento de Matemáticas U. PolitécnicaCatalunya)
Unidad de Epidemiología
Sesió Institut Clínic del Tòrax 2014 69