BIOQUIMICA: ENFERMEDADES POR DEFECTOS ENZIMTICOS

BIOQUIMICA: ENFERMEDADES POR DEFECTOS ENZIMTICOS

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS(Universidad del Per, DECANA DE AMERICA)ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

BIOQUMICA - CAPTULO I (ENZIMAS)TEMA DE REVISIN Y APLICACIN DE BIOQUMICA: ENFERMEDADES POR DEFECTOS ENZIMTICOS

PROFESOR: Prof. MIGUEL H. SANDOVAL VEGASREDACTORES: Orellana Mantari, Angie Melissa. YllaVasquez, Juan Jos. Tafur Portocarrero, Geancarlo. Huaman Berna, Luis Andrs. Rosales Zuiga, JosiasMirko. Hurtado Flores, Maria Alejandra Gutierrez Gomez, Shuelem Ybeth. Real Hernndez, Ral Anthony. Quiroz Ricapa, Victor. Romn Santilln, Gianmarco

ENFERMEDADES POR DEFECTOS ENZIMTICOSEn este primer captulo, hemos estudiado tres aspectos. El primer aspecto que fue el agua y pH. El segundo fue enzimologa, relacionado con enzimas, coenzimas, cofactores, cintica enzimtica y los factores que afectan esta actividad. Luego, el aporte de nutricin. Al final de cada captulo, hay un tema de revisin de aplicacin de Bioqumica. Miren, empecemos entonces. Lo que voy a hablar el da de hoy, se trata de poner algunos ejemplos para que Uds. sigan entendiendo la propiedad de las enzimas. Ya hemos visto en el seminario, que hay varias enzimas de utilidad clnica. Las transaminasas son ms de 50, pero solo dos son las que son clnicas. En el hgado hay un montn de enzimas, pero son unas cuantas las que se usan para el diagnstico clnico: las dos transaminasas, la fosfatasa alcalina, la fosfatasa cida, la -glutamiltranspeptidasa. Entonces, son 5 las que se usan para el diagnstico clnico usualmente. En infarto agudo de miocardio, adems de las transferasas, usamos la CPK (creatinquinasa), la lactodeshidrogenasa, y otras molculas que no son enzimas, como la troponina y la mioglobina, que tambin se usan en el diagnstico de infarto.Entonces, Uds. estn viendo la utilidad de estas molculas. Que no les extrae que se les ponga casos. Y se les diga: el paciente, de tales caractersticas, enzimas as Qu puede tener? O si tiene esta afeccin, qu enzimas van a estar ms elevadas?Estas enzimas, que nos sirven para la clnica, en algunas ocasiones, cuando fallan, traen serios y graves problemas. Qu pasara si una enzima no funciona? Qu ocurrira si fallase una enzima? Cul sera la respuesta? El sustrato se acumula. Y esto, qu podra generar? Un sustrato que se acumula en la clula, tiene tres caminos: 1. Acumularse, como es el caso del hgado graso. En el hgado graso hay un defecto, por el cual no se puede metabolizar las grasas y estas se acumulan.2. Que sea utilizado en otra va metablica. 3. Que salga de la clula. Pero para que salga, este sustrato debe ser permeable. Y aclaro que, aunque creamos que la permeabilidad es de afuera para dentro, tambin es de adentro hacia afuera. Si este sustrato, es impermeable, no va a salir. Y si es permeable, si va a salir. Qu pasara si este sustrato se acumula dentro de la clula? Hay dos posibilidades.1. Que se acumule y no haga dao, lo cual es difcil. 2. Y lo seguro que va a pasar es que la presencia de una molcula dentro de la clula va a trastocar su metabolismo. Esa molcula puede ser inductora o inhibidora de otras rutas metablicas. Y al hacerlo as, va a alterar el metabolismo celular. Y all, va a origina problemas.Qu generara la falta de una enzima? Que se acumule sustrato. Y eso est correcto. Qu otra cosa podra pasar? Si no se forma el producto deseado, entonces va a haber carencia y la clula va a tener problemas, va a tener dificultades.

En la imagen que Uds. estn viendo all, es una imagen de la treonina, que a travs de varias reacciones, cambia a isoleucina. Y la isoleucina es una molcula inhibidora por retroalimentacin o feed back para la enzima 1, es decir, para la formacin de treonina al primer intermediario metablico. En esta cadena, en esta va metablica, hay 4 intermediarios. Que otra cosa puede suceder .. Silencio. Alumno: que no se forme el producto deseado; Profe: exacto si no se forma va a ver carencia de producto, va a ver carencia y la clula tambin va a tener dificultades, ahora en la imagen que ustedes estn viendo all es una imagen de la treonina (creo q eso dice) que a travs de varias reacciones cambia a isoleucina, muy bien y la isoleucina es una molcula inhibidora por retroalimentacin o feedback como tambin le llaman para la enzima 1 es decir para la transmisin de treonina en el intermediario 1, en esta cadena, en esta va metablica hay 4 intermediarios, el hecho que la treonina se transforme en isoleucina y que la isoleucina regule va retroalimentacin a la primera enzima, que va a hacer controlar y regular el intermediario 1, si hay un defecto enzimtico de por ejemplo la enzima 5, que ms hara entonces que este efecto de retroalimentacin no se dara y sera un caos para la clula y eso se refleja en una enfermedad e inclusive hasta en la muerte, se entendi quedo claro, muy bien entonces que puede ocurrir varias cosas, lo primero que puede ocurrir es que una va metablica se bloquee y eso es muy perjudicial para la clula, imagnense que la va de sntesis de ARN se ve bloqueada, no hay sntesis de protenas y eso que generara mmm ; hay un frmaco nuevo que se llama Azitromicina lo van a llevar en farmacologa, este frmaco de nueva generacin que es lo que hace corta una enzima, inhibe una enzima de la sntesis de RNA de las bacterias y como el RNA y las bacterias tienen enzimas especficas, no nos hace dao a nuestras enzimas de sntesis de RNA, interesante un tratamiento usual dura entre 5 a 7 das con pastillas hasta a veces 10 dependiendo la gravedad, con este frmaco solo se requieren 3 pastillas una cada da nada ms, entonces conocer esta teora es importante para luego aplicarlo en la salud bloque una va metablica pero tambin es peligroso, porque si algo bloque una va metablica ha de ser letal, por ejemplo el gas paralizante que lo puso de ejemplo la doctora Soberon en una de sus clases, ese gas paralizante bloquea a una enzima, A qu enzima? alumnos: A la colinesteraza, y que es lo que hace la colinesteraza hidroliza a la acetilcolina que es un neurotransmisor, entonces la seal viene se libera la acetilcolina llega a su receptor y tiene que ser hidrolizado para que ese receptor tenga la posibilidad de recibir a otro, sino es hidrolizado este receptor va a estar ocupado y la seal no va a poder pasar por segunda vez, entonces va a venir el bloqueo paulatino de las terminaciones nerviosas hacia los msculos, por eso se llama gas paralizante, lo primero que ocurre es que los msculos que son estriados y voluntarios se van a paralizar, luego los msculos estriados que estn inervados tanto voluntaria como involuntariamente y los msculos que gobiernan el sistema autnomo y que tambin gobierna el sistema nervioso este voluntario o motor son msculos respiratorios, si nosotros dormimos no tenemos conciencia durante el sueo pero el sistema autnomo se hace cargo de los msculos estriados de la ventilacin, diafragma e intercostales fundamentalmente y siguen trabajando, entonces la muerte por ese gas paralizante es horrible, primero te quedas inmvil y luego quieres respirar y no puedes, cul ser la causa de muerte, bueno el gas paralizante pero realmente la muerte porque se va a dar, por acidosis general; si se para la ventilacin que va a pasar rpidamente con el pH va a disminuir y muere por acidosis, el bloqueo de una va metablica cuando se altera una enzima puede ser fatal, la acumulacin de un compuesto, la disminucin final de un producto o tambin pueden abrirse otras vas metablicas que normalmente no se abren y aqu les voy a poner un ejemplo, pero en realidad no sera por falta de enzima, mal ejemplo, sino por falta de sustrato, cuando falta un sustrato, cuando falta comida, el cuerpo echa mano de otros sustratos para obtener energa, as por ejemplo las seoritas que estn un poquito subidas de peso, pesan 50 kilos pero creen que tienen 100, quieren bajar de peso y se privan de alimentacin, entonces al no haber sustrato el cuerpo toma otro sustrato se activa una nueva va metablica, que repito para el caso de enzimas no sera un buen ejemplo, cmo se genera una alteracin en una enzima? La mayora de las enzimas son de naturaleza proteicas, hay un grupo pequeo que son de RNA (Ribosimas), entonces cmo podramos pensar o asumir que una enzima no est o falla en su funcionamiento? decimos que hay una variacin en la secuencia codificadora de la enzima. Esta variacin har que se sintetice la enzima alterada y no tenga problemas en la actividad, como la NDA que tiene ms de 50 variedades (variacin gentica) y todas son isoenzimas estructurares, hubo mutacin pero no afecto la actividad enzimtica; encambio otras enzimas s, basta que cambie un aminocido para que automticamente deje de funcionar. Lo otro es que la alteracin enzimtica no produzca la enzima, entonces se altera alguna parte del gen codificador de la enzima y simplemente sta ya no se sintetiza (ausencia total).Las enfermedades entonces se van a generar de manera hereditaria; rara vez se generan por factores externos, salvo que haya radiacin de ionizantes como en la explosin de una bomba atmica o los casos como Chernbil y el terremoto de Asia. Finalmente, esta enfermedad gentica conduce a fenotipos desadaptativos; la mutacin hace que la enzima no est presente y la persona sea diferente generando inclusive la muerte; hay casos en que la muerte se da intrauterinamente, hay artculos en donde dicen que las mujeres que no se cuidan (no hay control de natalidad) salen embarazadas y del 50% al 60% salen embarazadas y al fin de mes abortan, o alguna vez hay un retraso de 1 a 3 das y se viene sola la regla, eso es porque el ser concebido no puede adaptarse ya que carece de enzimas por alteracin gentica y la madre lo aborta espontneamente.Habiendo entendido como se produce y como se puede generar una alteracin enzimtica, les presento el primer ejemplo: se trata de una enfermedad que tiene ms o menos alguna frecuencia; y cuando uno mira una lmina en la sangre, ve esto (imagen) el paciente es alguien plido con todos los signos y sntomas de una anemia, la primera vez lo diagnostican como anemia o aveces no necesitan hacer diagnostica de laboratorio y simplemente le dan el tratamiento clsico para la anemia (pastillas de hierro, sulfato ferroso que acompaan con vitamina C para facilitar su absorcin) pero pasa 1 2 meses y no mejora, entonces se preocupan por analizarlo Y en el laboratorio, en el microscopio, se ve esa imagen en la sangre.

Qu es lo grave ah? Ya han llevado histologa. Y saben que los hemates no tienen ncleo. Tienen una especie de hendidura central, como discos bicncavos. Deben tener su color y debe ser de tamao uniforme. Qu ocurre ah? El color del centro se hace muy plido y se ampla. El hemate cambia de forma y de tamao. Eso se llama anisocitosis. Y se observan, como en esta imagen, clulas falciformes, como las que ven all. Clulas en forma de pltano. Miren los hemates. Diferente tamao. Y ah, justamente, debajo de la clula falciforme, hay dos hemates: uno ms grande que el otro. Pero estn juntos. Uno al lado del otro. Este hemate tiene un halo interno, osea, una parte central demasiado amplia. La razn? Carencia de hemoglobina. Y esos que son chiquititas? Son las plaquetas. Qu es lo que ocurre en ese hemate?, lo que ocurre es que hay la carencia de una enzima, que se denomina glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Que es lo que hace esta enzima? Lo que hace es transformar la glucosa 6 fosfato en 6 fosfoglucogolactona eso es lo que hace. Vamos con el cuento. Despus de que la glucosa entra a la sangre, entra a las clulas la glucosa se fosforila rpidamente. Se transforma de glucosa y pasa hacer glucosa 6 fosfato; una ruta es esta (diapos) y esta ruta es muy importante en el hemate, esta ruta transforma a la glucosa en una pentosa, de seis carbonos a cinco carbonos por descarboxilacion y porqu es importante, bueno no tanto por la ribosa, todas las clulas hacen esto eh. De la ribulosa se forma la xillulosa, se forma la ribosa, se forma la desoxirribosa y yo creo que la palabra ribosa y la desoxirribosa si las conocen, en que o con que esta relacionado, con los cidos nucleicos. Quiere decir que como obtenemos nosotros nuestras pentosas vamos al mercado a coger un quilo de pentosas, no. Pero si vamos a comprar glucosa bajo la forma de sacarosa, eso si compramos y comemos, y a partir de esa glucosa las clulas obtienen la pentosa. Se entendi. Por qu es el hemate importante? Porque en esta sntesis de esta ruta se forma esta molcula, NAD fosfato reducido. Bien la enzima que falla es esta de aqu (diapos) y por lo tanto se acumula la ribosa 6 fosfato. Se va a acumular eso. Bien. Qu tiene que ver esa ruta con todas las clulas en general, en especial con el hemate? Tiene que ver porque, en el citoplasma de los hemates ocurre esto (diapos) la hemoglobina se une al oxigeno y el oxigeno forma especies reactivas por fracciones de segundo pero las forma, entonces cuando se forman estos radicales libres o ROOS- especies reactivas del oxigeno. El sistema de defensa automticamente de defensa se activa. Y el hemate y todas las clulas de nuestro organismo tienen esta enzima que se llama superoxido dismutasa (SOD), esta otra que se llama la catalasa, esta otra que se llama glutatin peroxidasa. Bueno, y que tiene que ver esta ruta, la va de las pentosas, con esta otra ruta el sistema antioxidante de nuestras clulas, tiene que ver porque, para que este radical sea neutralizado; aqu lo neutraliza en esta reaccin de la glutatin peroxidasa. Y esta accin de la glutatin peroxidasa, que se lleva al cabo muy activamente en los hemates, para que ocurra esta reaccin de glutatin oxidado a glutatin reducido y neutralice la especie reducida es necesario la presencia de NAD fosfato reducido. Ya van viendo el enlace. Entonces si no hay la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa que cosa no va haber, NAD fosfato reducido. Y si este no se encuentra que va a pasar. No va haber capacidad antioxidante, y si no va a ver esta capacidad que va a ver entonces. Va a ver mayor concentracin de radicales libres y eso daa las clulas. Daa la membrana celular y daa la hemoglobina y como consecuencia el hemate se deforma. Con el hemate deforme o anmalo el sistema retculo endotelial lo detecta y lo saca de circulacin, hgado y bazo. Como consecuencia anemia. Se entendi. Si nosotros tratamos de hacer una conjuncin de esas dos rutas, tendramos la va de formacin de glucosas hasta ribosa, esta ruta aqu (diapos), la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa la cual genera NAD fosfato reducido que en ambos casos permite neutralizar especies reactivas con presencia de glutatin peroxidasa. Muy bien y de esa manera es que el hemate se torna anmalo. Algo que no es del curso, pero que les servir para relacionar. La anemia se trata de una anemia hemoltica. Regresemos a la primera imagen, lo que llama la atencin en la imagen es el fondo. En una lamina, que ustedes han visto en su curso de histologa, el fondo no es as. El fondo es blanco o ligeramente celeston, en una coloracin de right o giembsa depende como lo hayan coloreado. Pero en el fondo aqu tenemos un color medio anaranjado seal de que. De que hay hemoglobina libre. Y por qu hay hemoglobina libre, porque los hemates se han lisado o porque no tiene sistema antioxidante y su membrana se lisa. Bien entonces lo que va a pasar es que va a haber una anemia de tipo hemoltica, los sntomas; normalmente no hay. Cuando empieza a pronunciarse la anemia recin hay, disnea, fatiga, dolor lumbar, dolor torcico abdominal. Recin ah. Estamos hablando de una anemia que presenta niveles de 8, 9 de hemoglobina. Valor normal mujeres por encima de 12 varones por encima de catorce. Bien entonces es un signo y tardo. Entonces si la persona tiene anemia, tiene debilidad, palidez se duerme en clase, no tiene fuerzas, no rinde en los exmenes; esta persona presenta signos tardos. Ya su hemoglobina esta muy baja. Tambin hay unos signos como el bajo gasto cardiaco (frecuencia cardiaco x presin sistlica), sea el corazn bombea pero en menor flujo eso significa menor cantidad, como lo compensa con taquicardia hay palidez, hay ictericia, hay ictericia porque como la hemoglobina esta quedando libre en la sangre, que tiene que ser metabolizada la sangre al llega al hgado y lo transforma en bilirrubina que es producto de la degradacin del grupo hem o hemo. Entonces por eso hay bilirrubina elevada o ictericia. La orina sali oscura, producto de la ictericia, hay lceras en miembros inferiores, hay hepatomegalia y esplenomegalia por compensacin. Por qu? Porque:1. Tiene que degradar ms hemoglobina, tienen que crecer.2. Tienen que ayudar a la mdula sea a formar hemates. Entonces, en compensacin, hay hepato-esplenomegalia. Y hay colelitiasis.En el laboratorio, Uds. tienen que solicitar que se haga un examen hematolgico: el hemograma, para ver los glbulos rojos; reticulocitos, quines son los reticulocitos? Son los glbulos rojos inmaduros. En estos pacientes, va a haber un aumento de reticulocitos. Por qu? Porque la mdula roja trata de formar ms clulas para compensar la anemia. El frotis de sangre perifrica; Coombs directo o indirecto, es una prueba para ver anticuerpos; se hace un estudio de mdula sea, se hace por puncin, se aspira la mdula sea la envan al laboratorio. Quien hace la puncin es el mdico. Usualmente lo hacen en el esternn; y la electroforesis de la hemoglobina, para ver la patologa de la hemoglobina oxidada, que se llama metahemoglibina. Como no hay sistema antioxidante, la hemoglobina se transforma en metahemoglobina (hemoglobina oxidada). De all que se haga una electroforesis para ver ese problema. Tambin se estudia la lctico deshidrogenasa (LDH). Por qu se estudia la LDH? Dnde hay LDH? En el msculo. Y, qu hace la LDH? Transforma el piruvato en lactato. Y el lactato no es impermeable a la membrana del hemate. Es permeable y sale. Acurdense que los hemates no tienen mitocondrias. No hacen ciclo de Krebbs. Solo hacen Va Glicoltica. El piruvato pasa a lactato y el lactato sale y el hgado lo metaboliza. Y, qu enzima hace eso? La lactato deshidrogenasa (LDH).Entonces, si hay hemlisis, qu pasa con la enzima que est dentro del hemate? Va a salir al plasma y va a estar elevada en el plasma. Todo esto de ac nos permite analizar y medir la anemia. Las bilirrubinas van a estar elevadas, las indirectas sobre todo. Va a haber haptoglobina, la cual es una protena que captura la hemoglobina libre. Porque la hemoglobina libre se precipita. No puede estar andando libremente en el plasma sanguneo. Si hay mucha hemoglobina se va a precipitar. Cuando el hemate se rompe, por el defecto enzimtico, entonces aumenta la protena que transporta la hemoglobina. Hay hemoglobinuria (hemoglobina en orina). Hay tanta lisis hemtica que la hemoglobina que el rin no puede controlar y se comienza a filtrar y aparece en la orina. Y finalmente hemosidenuria, que es el aumento de hierro en sangre, que es txico y peligroso. Entonces, se complica la cosa. La fenilcetonuria es otra alteracin enzimtica que les traigo de ejemplo.

Y, como vemos aqu, la enzima que metaboliza la fenilalanina en tirosina falla. Se llama la fenilalanina hidroxilasa. Esta fenilalanina hidroxilasa falla y entonces, a partir de fenilalanina no hay tirosina. Pero esta persona, come una dieta rica en carne, puede haber tirosina en carne. Y puede suplir, de esa manera, ese defecto. Esta carencia de la fenilalanina hidroxilasa es una enfermedad gentica, autosmica y recesiva. La alteracin est en el cromosoma 12 en el gen 12q22-24.1. y, qu produce la acumulacin de fenilalanina? Produce retardo mental y del crecimiento. La incidencia es de 1 por cada 10000 recin nacidos vivos. Junto con esa, ac est la fenilalanina en la forma de tirosina. De tirosina se forma dos protenas por una serie de reacciones. La dopamina, por accin de la tirosinasa, se transforma en melanina. Si falla la tirosinasa, tambin defecto gentico. Qu va a pasar? No va a tener melanina. Y, qu es la melanina?

Entre nosotros existe alguna persona que no tenga color? La melanina es una protena que es de color marrn oscuro. Y esa protena es nuestro pigmento de proteccin a la luz ultravioleta. Entonces si no hay melanina, obviamente la persona que sufre de esto no va a tener pigmentacin y esta falta de pigmentacin no se da solamente en el ser humano, se da tambin en los animales y tambin en las plantas, claro que las plantas no tienen melanina, tienen otros pigmentos. Pero en las plantas tambin se llama albinismo y tambin es un defecto gentico en ellas de tipo enzimtico.Entonces hay ausencia gentica de la melanina, que es lo que nos pinta el color de los ojos, de la piel, el pelo, y la mutacin es esta alteracin en el cromosoma 11q loci 14-21.Ah tienen algunos ejemplos de animales albinos (diapositiva 12): un caballo blanco, cervatillo blanco (generalmente marrn para confundirse con el pasto), un osezno (el hijo del oso, un osito), un pez, una serpiente, una palomita, un canguro, una rata de laboratorio, una ardilla, una rana, un murcilago (supelaje es blanco y est medio rosado lgicamente porque no tiene color y el color de la sangre traspasa), un pavo real, un hurn, un koala y un pingino.Cul es el problema de estos animales? El problema es que al no tener color, son presas fciles, no se pueden camuflar; entonces sus depredadores rpidamente los localizan.Viven muy poco tiempo. Cuando hay animales albinos, lo que hacen ahora es capturarlos y llevarlos al zoolgico para que sigan viviendo, y adems son rarezas.En los seres humanos hay dos tipos de albinismo: el albino que es de piel y pelo; y el albino que es de ojos, hay personas que son albinas de piel y pelo pero sus ojos tienen pigmentacin, pero hay albinos que son albinos hasta de los ojos.Cuando son albinos de los ojos no tienen color en los ojos y los ojos son rojos (lgicamente reflejo de la retina, que es ricamente vascularizada). El problema que tienen ellos es que hacen frecuentemente cncer a la piel (aunque pueden llegar hasta viejos) y usualmente hacen ceguera. Por qu hacen ceguera? Porque la luz del sol es muy fuerte y tienen que usar lentes con filtro UV inclusive.Otra alteracin como ejemplo de fallas enzimticas es la alcaptonuria. Aqu tienen tambin el metabolismo de la fenilalanina, se transforma en cido homogentsico. Este cido homogentsico es transformado por la oxidasa de cido homogentsico o tambin llamada homogentsico oxidasa en maleilacetoactico, esto ya se desecha o se usa. Este es el metabolismo de la fenilalanina (diapositiva 14), entonces al no haber la oxidasa del cido homogentsico, ste se acumula, y all est el problema. La acumulacin del cido homogentsico es una enfermedad hereditaria muy rara y caracterizada por una triada: excrecin de grandes cantidades de orina de color oscuro; ocronosis (pigmentacin de tejido conjuntivo) y artrosis degenerativa de las grandes articulaciones por qu? Porque se acumula el cido homogentsico.El cido homogentsico, que digamos que es incoloro, el paciente cuando orina, orina con su orina de color normal: amarillo bruno, amarillo intenso. Pero ya en el frasco, el cido homogentsico se oxida prontamente, y el producto oxidado del cido homogentsico es oscuro. Entonces el paciente, desde nio, la mam del paciente comienza a darse cuenta que los paales salen negros y no hay heces, eso llama la atencin.No es que orine negro el paciente, orina cido homogentsico, que como se acumula, lo va liberando poco a poco, pero ya en el aire se oxida y se va formando ese color negro. Es una enfermedad autosmica en el 100% de los pacientes presentan mutacin del gen HGO localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3q21-23) y hay una gran variedad allica o sea mutaciones de esta enfermedad. Se han caracterizado ms de 40 mutaciones en por lo menos 100 pacientes provenientes de diferentes pases. Quiere decir que hay una alta variacin gentica en los pacientes que tienen la enfermedad. Felizmente que es rara: 1 de cada 100000 personas padecen estas enfermedades.Las tirosinemias, que son otro tipo de enfermedades en la cual falla la enzima, la hidroxilasa de la tirosina, si falla por ejemplo se acumula la tirosina; o si falla la 4-hidroxifenillpiruvato oxidasa, se acumula el 4-hidroxifenilpirvico y se acumula tambin tirosina; y como consecuencia hay enfermedades. La otra enfermedad, que es la fumarilacetato hidrolasa, que transforma el cidofumarilacetoacticoenfumarato y acetato, como ya les haba dicho el cido homogentsico se iba a quemar, se va a oxidar y finalmente va a terminar en el ciclo de Krebs oxidado. Pero si falla esta enzima, la fumarilacetato hidrolasa, tambin genera una tirosinemia.Y por qu se llaman a todas stas tirosinemias? Porque esta ruta metablica de la fenilalanina se paraliza, se forma tirosina y la tirosina sale a sangre, y all se acumula y se observa. Una acumulacin anmala, un aumento de tirosina anmalo en sangre, de all que se llamen tirosinemias. Un aumento de tirosina anmala en sangre, ello se llama tirosinemia. Est clasificado como tipo 1,2 y 3.La tipo 1 tirosinosis, la tipo 2 sndrome de reichner y la tipo 3; todas son genticas, todas son cromosmicas y todas son de tipo fumarilacetoacticohidroxilasa. Hay dos variantes la aldehil acetato isomerasa la tipo 2 de la tirosinasa aminotransferasa que est situada en el gen 16 y la tipo 3 situada en el gen 12.Siempre la herencia es autosmica y como figura ac es igual en varones que en mujeres. Hasta ahora todas las que se han presentado se da igual en varones y mujeres. Por qu les digo esto? Porque hay enfermedades que solo son de los varones.Que vemos ah? Es un nio que lleva 20 minutos sangrando; entonces, supongamos que ustedes estan haciendo su serum y llega un nio que se ha cortado y la sangre no se detiene (generalmente esta enfermedad se detecta en nios) qu le van a preguntar a su mama? el tiempo de sangrado, cuando ha sido. Qu diagnstico es? Hemofilia, de cualquier tipo, porque hay una variedad de hemofilias, hay unas que si son letales y otras que si son llevaderas; entonces cuando un vaso se lesiona lo que ocurre es 2 cosas: 1) La constriccin del vaso por reflejo autnomo del vaso, vasoconstriccin. Las plaquetas van a cumplir su funcin, cada vez que ellas salen del torrente sanguneo se activa su sistema, se adhieren y se pegan al borde de la herida, al borde del vaso, se adhieren en una y hay cambios bioqumicos que hacen que la membrana se vuelva ms pegajosa y se acumulan una sobre otra y se vuelven pegajosas todas ellas, la idea:tapar ese vaso lesionado,nombre:trombo plaquetario; si esto ltimo se exacerba tambin es dao,se forma un gran trombo plaquetario y se suelta y va por la circulacin interna luego llega al corazn se forma trombosis y puede haber un infarto.

2) Ahora la otra ruta de defensa que tenemos es la coagulacin. Y las plaquetas? Ellas se encargan de la formacin de trombo,esa es su razn de ser, que tambin ayuden a la coagulacin es otra cosa; la coagulacin es un proceso netamente lquido, ocurre en el plasma. ahora que el coagulo tome glbulos rojos,plaquetas y glbulos blancos es otra cosa; pero lo que yo puedo hacer es sacar sangre, centrifugarlo rpidamente y demostrar que el coagulo se forma en el plasma. Y se ve el coagulo en el plasma, se puede observar como una especie de carnesita blanca:fibringeno (protena precipitada) transformado en fibrina. Entonces el 3er paso es la formacin de fibrina estable y eso se llama coagulacinLa coagulacin es la transformacin de la fase liquida en la que est a un estado ms o menos semislido llamado coagulo; este fenmeno se visualiza aproximadamente por unos minutos, cuyo valor normal es de 5 a 8 minutos (tiempo de coagulacin); pero cuando est en la sangre no hablamos de coagulacin sino de trombo y eso es peligroso.Son ms de 3 factores de la coagulacion, los ms comunes son factor antihemoflico A y factor antihemoflico B para la hemofilia, el factor 8, el factor R y el factor 11 (precursor de la tromboplastina plasmtica o factor de coagulacin) son los ms frecuentes en generar hemofilia.Ahoraustedes pueden ver acque el tiempo de vida media es corto y son enzimas plasmoespecificas sintetizadas por el hgado; entoncesqu ocurre cuando el hgado est mal? Deja de sintetizarlas, en consecuencia, baja su nivel; en este caso la acumulacin va a estar alargada, prolongada y el tiempo va a ser mayor, entonces cuando hay falla heptica ocurre eso.La progresin de una cascada son reacciones enzimticas (esto se supo despus)Estos son los principalesfactores de la coagulacin que se transforman en enzimas; son cimgenos o proenzimas y luego cuando se activan hidrolizan otras molculas y as van desencadenando la coagulacin. en que se convierten? En proteasas llamadas tambin serilproteasasEsta es la cascada de la coagulacin, ac tenemos 3 factores importantes VIII, IX y XI esos tres producen hemofilia,pero la mayora de casos hacen hemofilia tipo VIII.Cual es el problema?El problema es que tienen alterado el cromosoma X, en el juego de cromosomas son de 23 pares y el par cromosomas sexuales es XX y XY.

Quienes son los XY? Los hombres varones. Y quienes son XX? Los hombres mujeres XX.No digan que las mujeres no son hombres, porque si no son hombres que especies son? Claro! Humano es hombre, es decir hombres con dos sexosCules son los dos sexos que tiene un hombre? Hombre varn o hombre mujer. Hombre macho o hembra.Entonces quien tiene la culpa?Esta respuesta es relativa,El culpable es el que posee el gen alterado: El cromosoma X.Si la mujer tiene XX y tiene uno alterado entonces es hemoflica? No porque tiene el otro par cromosmico X, es decir es portador.Los hombres varones tenemos XY, es decir los varones dan gametos X e Y, las mujeres dan gametos X.La generacin del sexo lo da el varn, pues la mujer siempre va a dar X y es el varn quien determina el sexo ya que puede dar gameto X (generara hombre mujer) o gameto Y (generar hombre varn).Si el varn tiene el cromosoma X alterado y la mujer da X normal, no hay problema. La mujer siempre va a tener su coagulacin normal. No va a existir dficit en la sntesis de proteasas.Se llamar portadora, es decir no tiene la enfermedad, la lleva pero no la expresa.Si el varn transmite el X alterado, sus hijas sern portadoras y lo transmiten a su descendencia, entonces los nietos del varn sufrirn la enfermedad.Este niito es XY hereda el cromosoma X alterado, como no tiene mas que un solo cromosoma X y es anmalo, por lo tanto expresara la enfermedad.HEMOFILIA A es la ms comn, el FACTOR VIII se ubica en el loci del cromosoma X, ubicacin brazo q28. HEMOFILIA B: brazo q27 loci 1 y loci 2

Que promueven el Factor VIII, Factor IX,Factor XI?Promueven la activacin del Factor X,luego el Factor Xaactiva ala protrombina transformndola a trombina.Luego la trombina acta sobre el fibringeno para transformarse en fibrina. Y tambin esta trombina acta sobre el Factor XIII que es el factor estabilizador de la fibrina y la hace fibra insoluble y forma el coagulo. Entonces la activacin del Factor X activa como una protrombinasa que transforma la protrombina en trombina y si esto no ocurre no hay coagulacin. No hay transformacin de fibringeno a fibrina. Entonces hay hemofilia.

PRUEBA DE TIEMPO DE COAGULACION:Se acuerdan del niito que llego al centro de salud, se demoro en coagular 30 horas para cualquier ciruga se pide el tiempo de coagulacin y el tiempo de sangra.Hay que hacer dos pruebas para hacer un buen diagnostico: tiempo de coagulacin y el tiempo de sangra.Se pincha el dedo, se saca una gota y se pone sobre una lamina durante 5minutos, con el alfiler se encarna la gota des sangre, estamos pescando la fibrina que es insoluble, esperamos que salga un hilito de sangre rojito es fibrina, debemos controlar el tiempo.Otra vez! Se hinca en el dedo en una lamina en una gota pasado 5minutos agarra un alfiler hinca y levanta despacito, busca la fibrina, si hay hilito rojo es la fibrina esto es la el tiempo de coagulacin.

El tiempo de sangra, es una prueba funcional (ustedes se lavan a practicar en el curso de fisiologa) consiste en hincar el lbulo de la oreja y con un papel de filtro se le pega cada 15 segundos, varias veces, hasta que ya no sale gotas de sangre, si eso ocurre significa que la vasoconstriccin y la formacin de trombo plaquetario. El valor normal de esta respuesta de 1 a 2 minutos.Otro problema de falla enzimtica ocurre en el metabolismo de la fructuosa. Recordemos: la fructuosa se fosforila y se divide en dos triosas, el gliceraldehdo y el dihidroxiacetona fosfato; las enzimas que participan en este proceso son fructoquinasa (fosforilacin) y la aldolasa (divisin de la fructuosa o hidrolisis). El problema ocurre cuando cualquiera de las dos fallan genticamente; si es la primera enzima la anmala, entonces produce fructusuria esencial (no produce ningn dao y el paciente se da cuenta solo cuando le hacen un examen de orina mediante el reactivo de Benedic); en este caso la enzima al no fosforilar a la fructuosa, esta sale de la clula y es filtrada por los riones.

Y si falla la aldolasa produce fructusemia o intolerancia a la fructuosa (una enfermedad grave); es decir se fosforila la fructuosa por la enzima fosfofructoquinasa-y se forma la fructuosa 1 fosfato y esta no sale de la clula, ya que es impermeable a la membrana celular; lo que produce su acumulacin en el medio intracelular, esto ocasiona que no se degrade glucgeno y ocasiona que no haya glucosa en el sangre dando como consecuencia HIPOGLICEMIA; es decir, el paciente padecer de sudoracin, mareos, desmayos, cansancio rpido, etc.CONCLUSIN: VENGAN DESAYUNANDO PARA LAS CLASES

La galactosa es otro carbohidrato y junto con la glucosa forma el disacrido lactosa que se encuentra en la leche, dentro de las clulas la galactosa hace la ruta metablica (ver en el grfico)

Qu pasara se falla la galactoquinasa? Entonces no se formara galactosa 1-fosfato, es decir habra solo galactosa y saldra (seria benigno) pero si falla la UDP-urudylyltransferasa es muy grave ya que se acumulara galactosa 1-fosfato en la clula, la deficiencia de galactoquinasa es un trastorno del metabolismo de los carbohidratos (autosomica recesiva) que impide la formacin de galactosa 1-fosfato y en presencia del ion magnesio la galactosa ingerida se transforma en galactitol que no se excreta como la galactosa sino que se acumula la que se comienza a precipitar y si se precipita en los ojos dar como resultado las cataratas cuya incidencia es 1 entre 40000 a 1 entre 500000 en nacidos vivos adems 1 de cada 100 porta la enfermedad que esta ubicada en el cromosoma 17.

Si falla la UDP es un problema ya que se acumula la galactosa 1-fosfato y tiene efectos semejantes al acumulo de fructosa 1-fosfato osea inhibe a la sntesis de glucosa, osea hipoglicemia adems de dao cerebral, hepatomegalia, cataratas, ictericias, presin renal alta. Estos nios no pueden tomar leche ni de su madre, se diagnostica usando una identificacin de glucosa, sangre, orina y se identifica tambin la galactosa.CONCLUSIONES: Las enfermedades enzimticas repercuten en el metabolismo y pueden generar enfermedades o tal vez causar la muerte. Las enfermedades enzimticas pueden ser diagnosticadas mediante anlisis ya sea de la enzima o del sustrato acumulado. Las enfermedades enzimticas generalmente son de origen gentico y autosmicas recesivas.MUCHAS GRACIAS QUERIDA BASE!!Medicina Humana. Promocin 20111