“EVALUACIÓN DE LOS REGISTROS DE

MEDICAMENTOS VETERINARIOS A BASE

DE IVERMECTINA EN COLOMBIA”

G. A. Vásquez Niño a

2004

a Estudiante último semestre Medicina Veterinaria. Facultad de Medicina Veterinaria y de

Zootecnia, Universidad Nacional de Colombia. gavasquezn@unal.edu.co

Presentación realizada como parte de los requisitos para optar al título de MédicoVeterinario con base en resultados obtenidos y analizados durante el año 2004.

INTRODUCCIÓN

Alto impacto de las enfermedades endo y ecto parasitarias.

La ivermectina es un antiparasitario de la familia de las avermectinas.

Debido a su amplio espectro, eficacia,3,4 potencia, y facilidades de uso,

se estima que la Ivermectina es el antiparasitario de mayor uso en la

ganadería colombiana.

Limitada información sobre la biodisponibilidad y la bioequivalencia de la

mayoría de productos registrados.

El Instituto Colombiano Agropecuario - ICA es la entidad oficial

encargada de realizar el registro, control, verificación e inspección de

medicamentos veterinarios.

Evaluar los expedientes de productos registrados desde la

perspectiva de inocuidad.

Propósito de contribuir al proyecto y optimizar procesos de

evaluación, registro y control, para mejorar la información

expresada en el rotulado y las condiciones de uso de este

medicamento.

Analizar características biofarmaceuticas más relevantes de

productos, así como algunos componentes, indicaciones y

limitantes en su utilización en relación con la inocuidad de

alimentos de origen pecuario.

Objetivos

Aspectos farmacológicos generales de la

Ivermectina

Ivermectina: compuesto semisintético obtenido de avermectina B1a,

constituido por la mezcla de dos isómeros.10 IA en proporción >o=

80% para dihidroavermectina H2B1a y <o= a 20% de

dihidroavermectina H2B1b.3, 10, 24

Compuestos principales o mayores A1a, A2a, B1a, y B2a.

Compuestos menores Avermectinas A1b, A2b, B1b y B2b.

Serie B mayor eficacia y seguridad.3, 22

Alta liposolubilidad. 10

Rápida absorción y distribución. 3

Vida media plasmática, tisular y

períodos de excreción prolongados. 2,8

Indicaciones y mecanismo de acción

Dósis pequeñas para buena actividad, sobre nematodos TGI ypulmonares, ciertos ectoparásitos de especies domesticas ymicrofilarias en perros.

Agonista de receptores GABA, que incrementa los efectos deneurotransmisión de las vías neurales inhibitorias activandocanales de Cl-, hiperpolarizando la célula y disminuyendo suexcitabilidad, y neurotransmisión, conllevando a parálisisflácida.10, 12

La vía de aplicación, la dosis, características físicas yfarmacocinéticas de la Ivermectina, favorecen TR prolongados.

Soluciones inyectables LA facilitan manejo en ganaderíaextensiva, pero presentan más riesgos para la inocuidad dealimentos.

Principales dósis de Ivermectina usadas en las diferentes especies

Especie Dosis (g/kg) Forma farmacéutica Vía de administración

Bovina

200Solución inyectable

Subcutánea

630

200 Pasta Oral

500 Solución tópica Epicutanea

200 Solución oral Oral

Aporta 12mg/día

eq. 40g/kg/díaBolo Oral-intraruminal

Ovina 500 Solución tópica Epicutanea

Caprina 200 Solución oral Oral

Equina 200 Pasta Oral

Porcina 100 x 7días Premezcla Oral

300 Solución inyectable Subcutánea

Canina 6-12 SID x 1 mes Comprimidos Oral

200-500 Solución inyectableSubcutánea

Felina200-1000

Solución inyectable Subcutánea

Comprimidos Oral

Precauciones generales de uso de la Ivermectina

Por vía IM no se recomienda su uso.

En equinos muerte por reacción anafiláctica al suministro

parenteral.15

dósis maternotóxicas causaron anormalidades fetales.8

Estudios in vivo muestran que puede incrementar algunos

de los efectos farmacológicos de las benzodiacepinas.

No suministrar a hembras lactantes, hasta que la cría

cumpla al menos 3 meses de edad.

Los perros tipo Collie más sensibles a su uso, por deficiencia de

glicoproteína P, la cual favorece la salida de ivermectina del SNC.21

En aves debido a su peso corporal y la dificultad para aplicar la dosis

apropiada, fácilmente se puede llegar a sobreformular,12 además no

están establecidos adecuadamente LMR.

Signos de toxicidad al utilizarse hasta 10 veces su dosis en la mayoría

de especies exceptuando: Collies, la raza bovina Murray Grey 3, aves y

gatos.10

En humanos efectos colaterales: prurito, inflamación de nódulos

linfoides, vértigo, hipotensión, fiebre, dolor de cabeza y mialgia.8 JECFA

no reporta muertes.

Resistencia cruzada con moxidectina.10

Restricción de uso en animales jóvenes y enhembras gestantes son considerando los reporteshallados en ratones experimentales,9 por noexistir una madurez de la barrerahematoencefálica y una deficiencia en edadestempranas de glicoproteína P. 3

Incidencia de reportes reproductivos adversosdebidos al uso consecuente de Ivermectina enanimales (JECFA 1991):

Dósis vendidas - 2497 millones

Reportes – 54

Animales - 205

LMR para ivermectina establecidos en el mundo (2004)

Medicamento Entidad IDA g/Kg Especie Músculo Hígado Grasa/Piel Riñón Lecheg/kg (ppb) g/L

Ivermectina CODEX 0-1 bovina 100 40 10

porcina 15 20

ovina 15 20

EMEA bovina 100 40

Todas

- bovina15 20

FDA bovina 10 150

porcina 20 20

ovina 30

MERCOSUR 0-1 bovina 100 40

ovina 15 20

porcina 15 20

CAMEVET bovina 25-120 50-240 40-480 75-360

ovina 25 15-125 20-125 125

porcina 25 15-75 20-100 100

equina 15 20

APVMA bovina 40 100 10 10 10

cervido 10 10 10 10

equina 10 10 10 10

porcina 20 10 20 10

ovina 20 15 20 10

Aspectos Ambientales Relacionados con la Ivermectina

Persistente ambientalmente en condiciones tropicales.

Tóxica para peces y organismos acuáticos.16

Se liga a la materia orgánica y partículas del suelo, su vida media

a la luz solar directa es de 3 horas.6

Los bolos intraruminales de Ivermectina favorecen la eliminación

de la misma en las heces durante periodos prolongados.

Concentraciones altas en heces, a los 17 días 0.3 mg/kg.6

Las concentraciones altas afectan la microfauna del suelo, y

producirían un retardo en la degradación y dispersión de las

heces con pérdida de importantes áreas de pastoreo.13

MATERIALES Y MÉTODOS

Revisión y evaluación técnica de los registros oficiales del ICA de productos a basede Ivermectina a septiembre de 2004.

Se tomaron como variables a analizar las siguientes:

1. nombre del producto el titular del registro

2. fabricante

3. país de origen

4. forma farmacéutica

5. año de registro

6. concentración de o de los principios activos

7. tiempo de retiro/precauciones

8. estabilidad/período de vigencia

9. presencia o concentración de algunos excipientes (alcohol bencílico, glicerolformol, propilenglicol, polivinil pirrolidona, n-metil-2-pirrolidona, povidona,triacetina).

Se realizó un estudio de frecuencias.

RESULTADOS

175 productos

registrados.

Primera Ivermectina

en 1984.

No existe ningún

producto indicado

para todas las

especies.

Grupos de especies:

bovinos y porcinos-82

bovinos-39

equinos-36

caninos y felino-11

porcinos-7

Cantidad de productos registrados por grupo y formas

farmacéuticas

20

62

7

31

1

17

17

11

1

6

4

3

4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Bovinos y

porcinos

Bovinos Equinos Caninos y

felino

Porcinos

Premezcla

Capsulas

Tabletas

Sin datos

Solución Oral

Pasta

Gel

Tópica

Soluciones

inyectablesProductos LA

Nú

mero

de p

rod

ucto

s

82

3936

117

Grupo Bovinos y Porcinos (82)

97.5% de los productos con concentración del 1%(p/v)

52.4% expresan tiempo de retiro de 21 d. en carne de bovinos*,

25.6% 42 d, 14.6% 28 d, 6% 22 d.

El 73.1% mencionan tiempo de retiro de 28 d en carne porcina*,

25.6% 42 d, un producto 48 d.

No administrar el producto antes del parto: 58.5% - 28 d,

17% - 42 d, 2.4% - 30 d, 22% no lo mencionan.

Todos reportan restricción de uso en lactancia o periodo de retiro en

leche que es 28 d.

*el mismo del producto innovador, 22=formulación

Productos LA (20), grupo bovinos y porcinos

Relación de excipientes

Todas tienen tiempos de retiro en carne de 42 días

11 reportan no aplicar el producto 42 días antes del parto

Todas restringen su uso en vacas en lactancia.

0

1

2

3

4

5

Ausencia GF Ausencia GF Ausencia GF Presencia GF

Ausencia A Presencia A Presencia A

Ausencia T Presencia T

Ausencia P - Ausencia PG

Ausencia P - Presencia PG

Presencia P - Ausencia PG

Presencia P - Presencia PG

Núm

ero

de p

roducto

s

T= triacetina P=pirrolidona PG=propilenglicol GF=glicerolformol A=alcoholbencilico

Grupo Bovinos (39)

66.6% con concentración de 3.15%(p/v), 28.2% al 1%(p/v), unproducto al 0.8%(p/v) formulado con otro principio activo que amplíasu espectro, y otro al 0.5%(p/v).

15.3% están formulados con otro principio activo, 3 con Zeranol al10%(p/v), 2 con clorsulon al 10%(p/v) y 1 con closantel al 10%(p/v).

66.6% con TR de 122 d en carne (corresponde con la de 3.15%(p/v),el 20.5% reportan 28 d, 2 exhiben 42 d en carne, 1 rotula 48 d, otro 21d.

48.7% restringen uso antes del parto, con tiempo igual al TR encarne, un producto reporta 21 d y otro reporta 30 d.

53.8% restringen aplicar en vacas cuya leche vaya dirigida alconsumo humano, el 35.8% reportan TR en leche de 122 d, 2reportan 42 d y uno 48 d.

Presentación realizada como parte de los requisitos para optar al título de MédicoVeterinario con base en resultados obtenidos y analizados durante el año 2004.

Soluciones LA grupo bovinos (7)

Las concentraciones van del 1% al 3.15%, de estos 6 usanalguna pirrolidona como excipiente, y reportan TR de 42 a 122d.

Todas las de 3.15% nombran la restricción de uso en vacas enlactancia.

Concentración TR carne Bovina TR carne Porcina

1% 21 28

1%LA 42 (42)

3.15% 122 No se debe usar

Tiempos de retiro(días) para soluciones inyectables*

*con base en producto innovador

Cantidad de productos registrados por año y discriminados por

grupo (totales por año en porcentaje)

0,57 0,57 1,14

3 4 2

2,28

2

2,28

5

2,85

9

3,422

10

2

56,85

10

10,28

4

3

17

5

8

10,28

7

2

3

18,28

9

20

8

2

2

5

3

2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1984

1988

1989

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

Sept. 2

004

Bovinos y porcinos Bovinos Equinos Caninos y felino Porcinos

1,710,57

2

8

23,42

7,42

Núm

ero

de p

roducto

s

Grupo Porcinos (7)

2 SI al 1% otra al 0.2% (lechones). 3 polvos para

premezcla al 0.6%(p/p) otro al 0.5%(p/p).

TR en carne: Solución inyectable y 1 premezcla = 28d

2 premezcla = 7d

1 premezcla = 5d.

TR= tiempo de retiro del producto SI=solución inyectable

Porcentaje de participación por países

y número de productos elaborados en Colombia

por grupos de animales.

-El ítem “Otros” lo representan los siguientes países cada uno con un producto: Holanda, Corea del

Sur, Suiza, Costa Rica, Guatemala, México y Paraguay.

62

27

26

5 3

Bovinos y porcinos

Bovinos

Equinos

Caninos y felino

Porcinos

Argentina 5%

Brasil 9%

Colombia 70%

Holanda 2%

Reino Unido 2%

México 2%

Uruguay 3%

Venezuela 2%

Puerto rico 2%

Otros 3%

Sin datos 1%

Grupo Equinos (36)

Concentraciones varían de 0.4%(p/p) a 2%(p/p).

16.6% están formulados con otro antiparasitario,praziquantel (7.5%(p/p) hasta 15.6%(p/p)), uno conpamoato de pirantel (38.3%(p/p)).

36.1% restringen su uso en yeguas gestantes.

8.3% restringen uso en potros menores de 3meses.

La concentración varía de 0.01%(p/p) a 0.8%(p/p).

54.5% formulados con otros antiparasitarios.

45.4% mencionan la precaución de suadministración a perros tipo Collie.

4 otras razas como: Fila, Shetland, OvejeroIngles y Husky.

18.1% restringe su uso en perras gestantes y el36.3% restringe su uso en perros jóvenes.

Grupo Caninos o Felinos (11)

6%

28%

6%60%

Sin datos

2 Años

2,75 Años

3 Años

17%

17%

1%

4%

58%

1%

2%

Sin datos

2 Años

2,5 Años

2,75 Años

3 Años

4 Años

5 Años

10%

8%

3%

3%

76%

Sin datos

2 Años

2,5 Años

2,75 Años

3 Años

9%

27%

64%

Sin datos

2,5 Años

3 Años

28%

14%29%

29%

Sin datos

1,5 Años

2 Años

3 Años

Bovinos y porcinos Bovinos Equinos

Caninos o felinoPorcino

Vida útil registrada en el dossier del producto por especies

Bov y porc: un solo laboratorio registra el 51.2% a nivelnacional.

Bov: 38.4% productos fabricados el mismo laboratorio.

Equi: 38.8% elaborados por un solo laboratorio.

Can y fel: laboratorio nacional el 36.6% y laboratorioextranjero con el 27.7%.

Porc: 28.5% de los productos son fabricados por elmismo laboratorio.

Un laboratorio nacional domina el mercado

de elaboración de productos registrados 44% (77).

Origen de fabricación de los productos

por grupos

OBSERVACIONES!

Solo 32% productos mencionaban la precaución de evitar elcontacto con peces o de no arrojarlo a fuentes de agua.Bovinos 21 - Perros 0.

Bov y porc: 3 productos hacen alusión en sus indicacionespara aplicarlo a ovinos o caprinos, y uno en llamas. Variospara “prevenir” miasis en bovinos? y mejor si se aplicabapor vía IM.

Bov: Varios aplicarlo al nacimiento evita onfalitis. 3productos recomiendan la aplicación antes de la castración.

Llama la atención que muchos de los envases son

transparentes reiterando que la ivermectina es lábil a la luz

directa.

DISCUSIÓN

Se evidencia amplia demanda en el sector bovino y

equino. Para especies menores es limitado, y aunque el

uso potencial de las mismas es alto, en el momento su

demanda lo limitan otro tipo de antiparasitarios de menor

costo, mas especificidad, menor riesgo y presentación

comercial de más fácil uso.

Aunque los LMR pueden ser utilizados universalmentepara un producto pecuario de origen primario, los Tiemposde Retiro son establecidos de acuerdo a una previaevaluación del producto utilizado, el animal objetivo, elanálisis del producto pecuario obtenido de dicho animal yel análisis del riesgo establecido por la autoridad oficialcompetente.

Los excipientes modifican la farmacocinética de los principios activos

y se consideran como un desarrollo tecnológico de cada laboratorio,

esto hace más compleja la verificación de la calidad, en consecuencia

se hacen necesarias pruebas de biodisponibilidad.

Algunos productos no sustentan suficientemente las características

LA.

ASOCIACIONES

Ivermectina : clorsulon - Ivermectina : zeranol

ventaja terapéutica + riesgos residuos

- ventaja terapéutica

fin zootécnico o terapéutico?

Se esta emprendiendo la revisión de registros

otorgados para actualizar y corregir información

relevante a la inocuidad, lo cual optimizara las

labores de registro y control de mv, redundando

en la calidad de los productos.

La información recolectada y organizada servirá

de información de primera mano para la

optimización del proceso de registro y evaluación

de expedientes de productos a base de

ivermectina.

Se encontraron inconsistencias que pueden

afectar la inocuidad de los alimentos:

-Tiempos de retiro

-Precauciones

-Indicaciones

-Presentación

Se recomienda homogenizar la información para

el otorgamiento de licencias y rotulados oficiales

respecto a parámetros referentes a la inocuidad

y buenas prácticas.

El uso de medicamentos veterinarios (a diferencia

de los medicamentos de uso humano) no solo

conlleva riesgo para el animal al cual se le aplica el

producto sino también genera riesgo como alimento

terminado, al manipulador del medicamento y al

medio ambiente.

Le corresponde a las autoridades de control oficial

contar con procedimientos validados que permitan

fehacientemente, establecer y verificar la calidad de

los productos farmacéuticos que se comercializan,

teniendo en cuenta el creciente mercado global de

medicamentos y materias primas.29

Se hace necesaria la participación de entidades publicas,

privadas y el compromiso de los usuarios para crear

conciencia mediante campañas de acción para la

promoción del Buen Uso de los Medicamentos

Veterinarios, Buenas Prácticas Veterinarias y Buenas

Prácticas de Manufactura de Medicamentos, para

garantizar medicamentos con adecuada calidad y la

obtención de alimentos idóneos e inocuos.

AGRADECIMIENTOS

A la Universidad Nacional de Colombia,al Grupo de Registro y Control deMedicamentos Veterinarios del ICA, alLaboratorio Nacional de InsumosPecuarios y al Grupo de Inocuidad enCadenas Agroalimentarias Pecuarias.

Presentación realizada como parte de los requisitos para optar al título de MédicoVeterinario con base en resultados obtenidos y analizados durante el año 2004.

...una experiencia valiosa...

aquella que deja amigos en el

camino...