Expo Paola

7/23/2019 Expo Paola

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DESORDENES

MIELOPROLIFERATIVOS

CRONICOS, MIELODISPLASIA,

CITOGENETICA DE LA

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA


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Sndromes Mieloproliferativos

El sndrome mieloproliferativo crnico es un conjunto heterogneo de neoplasiashematolgicas que tienen como caracterstica comn la proliferacin descontrolada de los

precursores medulares de alguna de las clulas sanguneas de los humanos

Por lo comn, afectan la maduracin de dichos precursores en fases avanzadas de ladiferenciacin, como dato diferencial con respecto a los sndromes mieloproliferativos agudosfases tempranas . El concepto de enfermedad mieloproliferativa fue propuesto por primeravez en 1!1,por el hematlogo William Dameshek.


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Los trastornos neopl"sicosde las clulas hematopoyticas de la mdula sea (MO), sepueden agrupar generalmente en tres categoras principales, segn la OrganizacinMundial de la Salud (OMS):

Trastornos mieloproliferativos (TMP)

Sndromes mielodisplsicos (SMD)

rastornos mieloproli!erati"os # sndromes mielodispl$sicos como (leucemiamielomonoctica crnica)

#os $%P & '%(, se caracteri!an por la proliferacin neoplsica a"tnoma de prec"rsores hematopo#$ticos . #os$%P generalmente pueden distinguirse de los '%( porque en aquellos, la sangre perifrica m"estra a"mento en loseritrocitos% los le"cocitos o las pla&"etas.


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ClasificacinLeucemia mieloide crnica%Leucemia granuloctica crnica%

&olicitemia "era%Mielo!i'rosis con metaplasia mieloide%rom'ocitemia esencial%

La agrupacin de estos procesos hematolgicos se de'e a ue en todos la !isiopatologa depende deltrastorno en el crecimiento clonal epansi"o de una clula progenitora hematopoytica denominada

pluripontencial, cuyo resultado es la so'reproduccin de uno o de "arios de los elementos celularescirculantes en el torrente sanguneo


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#a leucemia mieloide crnica se caracteriza, a diferencia de los dem"s trastornos mieloproliferativos, porasociarse con un intercam)io por translocacin en el material gentico entre el cromosoma & el cromosoma

** o t(')% lo cual produce el denominado cromosoma +iladelfia & epresa una protena nica denominada)cr-a)l. asado en ello, el sndrome mieloproliferativo crnico puede ser categorizado segn la presencia o

no del cromosoma +iladelfia

*romosoma +iladelfia ,positiva, *romosoma +iladelfia ,negativa,

#eucemia mieloide crnica /#%0

Policitemia vera/P2

$rom)ocitosis esencial /$E%ielofi)rosis /%+


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P-/*/TEM/0S 12310 4E10

Sndrome mieloproliferativo crnico (clonal)

*aractersticas

Eritrocitosis

3umento de masa glo)ular

#eucocitosis, trom)ocitosis, esplenomegalia

4ncidencia 1.-*.!5166.666 ha)itantes

%a&or frecuencia en hom)res, 76 a 86 a9os

El potencial proliferativo no parece afectar los progenitores declulas $ & :;.

Es de5ida a "n e6ceso de sensi5ilidad a la eritropo#etina de los prec"rsores de la med"lasea.

POLI = MUCHOS

CITO = CELULASHEMO = SANGRE


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Mieloproliferacin(aumento de serie ro*a)

+iper"iscosidad sangunea, hipermeta'olismo, hemorragias y trom'osis

splenomegalia y hepatomegalia

-umento del numero de hemates (./M disminuido)

Leucocitosis (neutr!ilos: aumento de !os!atasa alcalina)

E'P paciente con P


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*"adro clnico Policitemia

Mieloproliferacin/aumento de serie roja

(isminucin de eritropo&etina

3umento de vitamina 1*

$rom)ocitosis

3%=> hiperplasia de las tres series /roja

+i)rosis de la mdula

(esaceleracin en la produccin de clulas /se puede llegar a producir anemia &tendencia a fi)rosis medular

'e le conoce tam)in como P2 gastada


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P-/*/TEM/0 12310 4E10

+i5rosis de la mdula2ida media sin tratamiento es de * a9os & con tratamiento unos 16 a9os

Es una enfermedad incura)le

#a causa de muerte mas frecuente es la trom)osis

Signos # sntomas mas frec"entesPor aumento de la masa glo)ular & enlentecimeinto del flujopor hiperviscosidad>

0efalea, mareos, tinnitus, alteraciones visuales, disnea, de)ilidad, )aja de peso, dolores seos &articulares, plenitud a)dominal, prurito.


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Policitemia 4era la5oratorio

?emoglo)ina 17 a 18 gr5dl

Eritrocitos @ a 16 167

#eucocitosis con desviacin a izquierda

3umento de eosinfilos & )asfilos

$rom)ocitosis

3umento de masa glo)ular /870r 'e realiza con tcnicas de dilucin mediante el

radioistopo /0r!1 que marca una muestra de eritrocitos del paciente Ain vitroB.Cna masa D de 7 mg5;g en hom)res & D de *mg5;g en la mujer orientan a una

policitemia a)soluta.

Eritropo&etina normal

2iscosidad sangunea aumentada

?iperuricemia %dula sea hipercelular, sin grasaF hiperplasia de megacariocitosF depsitos de

hierro )ajosF aumento de fi)ras


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Policitemia 4era criterios diagnsticos

Masa glo5"lar GD 7 ml5Hg

ID * ml5Hg

sat"ration arterial de -D*J

Esplenomegalia

Trom5ocitosis D K66.6665l

e"cocitosisD 1*.6665l

+osfatasa alcalina le"cocitariaD 166

37 s$ricaD 66 pg5ml capacidad de "nin a 37 insat"radaD**66 pg5ml

90: (4;7


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P-/*/TEM/0 4E10 ET0P0S DE 0 E>+E1MED0D

o -sintom$tico : splenomegalia ritrocitosis # trom'ocitosis aislada

o 0ase eritroctica : ritrocitosis rom'ocitosis

Leucocitosis

splenomegaliarom'osis # hemorragia # &rurito

o 0ase inacti"a : Masa eritrocitaria sin "ariacin

o Metaplasia mieloide: 123 a los 12 a4os, 523 a los 62 a4os-nemia,

Mayor esplenomegalia7eaccin leucoeritro'l$stica

o Leucemia au!a " Generalmen#e mieloi!e


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Policitemia 4era evol"cin

0ausas de muerte>$rom)osis & trom)oem)olismo#eucemia aguda=tra neoplasia?emorragia%ielofi)rosis


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Tratamiento ? Pronostico

+ay di!erentes opciones de tratamiento ue implican tipos de complicaciones particulares8 sinem'argo, la nica potencialmente curati"a es el trasplante de clulas hematopoyticas%

0le'otomas

9uimioterapia con hidroiurea('usul!an, cloram'ucil, mel!al$n)

eraputica antitrom'tica


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@*"l es la f"ncin normal del gen 90:A

Proporciona instrucciones para hacer una protena que promueve el crecimiento # la divisin/proliferacin de las clulas. Esta protena es parte de una va de se9alizacin de llamada de la va L3; 5'$3$, que transmite se9ales qumicas de fuera de la clula al ncleo de la clula. #a protena L3;* esespecialmente importante para el control de la produccin de clulas sanguneas a partir de clulas madrehematopo&ticas. Estas c$l"las madre se enc"entran dentro de la m$d"la sea # tienen el potencialde convertirse en gl5"los roBos% gl5"los 5lancos # pla&"etas

Lanus Hinase * /comnmente llamada L3;* es una protena que est" implicada en la se9alizacin de>4nterfern, C+0-M%, 4#-


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T1-M3-*/TEM/0 ESE>*/0

Pertenece a los SMP Proliferacin de megacariocitos y exceso de plaquetas circulantes Descrita en 1934, por Epstein y oedel !onsiderada desde 19"1, como SMP

rastorno mieloproli!erati"o de origen clonal de las clulas pluripotenciales, tiene epresin!enotpica, so're toda la lnea megacariocitica y plauetas, pero a!ecta a todas las clulassanguneas%


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Etiopatogenia'e desconoce la causa de la trom)ocitosis esencial, si )ien se ha demostrado origenclonal. Esta enfermedad suele presentarse en personas entre los !6 & @6 a9os & afecta enigual proporcin a mujeres & hom)res.

*aractersticas

#as plaquetas sufren diversas anomalas morfolgicasioqumicas+uncionales> &a que se o)servan disminucin o ausencia de los gr"nuloscitoplasm"ticos junto con alteraciones del tama9o & volumen plaquetario.En la agregometria plaquetaria se advierte una atenuacin o falta de respuesta a los

agonistas plaquetarios usuales, como 3(P, $rom)ina & col"geno.


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*"adro clnicoMani!estaciones hemorr$gicas del tu'o digesti"o y la mucosa nasal%rom'oticas: rom'osis arterial lo cual conduce a ataues isumicos transitorios oincluso a in!arto cere'ral, isuemia coronaria%+allazgo mas comn es la esplenomegalia, adem$s de euimosis y e"entoshemorr$gicos%

(iagnostico> recuento plaquetario alto en la ma&ora de los pacientes D16666665Cl.

En el frotis de sangre perifrica se o)serva anisotrom)ia & agregados plaquetarios.

3spirado de %=> hiperplasia megacariocitica.

#a mutacin 271@+ del gen L3;-* hasta en !6J de los casos & si aparece positivo es un indicadorde mal pronostico


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-spirado de mdula sea de un paciente con y -;6 .1


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$rom)ocitemia primaria

@angrena acrocianticaperi!rica

-A atpico

n!ermedadcoronaria

rom'oplauetariotransitorio u

oclusi"o enarteriolas

&lauetas acti"adasSecrecin, agregacin

Endoperxidos deprostaglandinas,

pero no

tromboxano A2

4nflamacin no especfica& congestin

0actor de crecimientoderi"ado de las plauetas

&roli!eracin demsculo liso%

&roli!eracin de lacapa !i'romuscularntima de arteriolas

-AB -taue isumico transitorio

Manifestaciones clnicas


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http://content.nejm.org/content/vol350/issue12/images/large/09f2.jpeg


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Manifestaciones clnicas


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Mielofi$rosis"

/onocida como metaplasia mieloide agnogena, neoplasia mieloproli!erati"a ue tiene suorigen en las clulas precursoras hematopoyticas, se caracteriza por la presencia de

granulocitos inmaduros, precursores eritroides, dacriocitos, con grados "aria'les de !i'rosisen MO y esplenomegalia% l nom're se re!iere al deposito ecesi"o de col$geno en MO%Cua!ro cl%nico"-nemia ue se mani!iesta con astenia, palidez, palpitaciones disnea de es!uerzos%stado hipermeta'olico con !e'rcula, dia!oresis y perdida de peso%splenomegalia con dolor en hipocondrio izuierdo (C23 pacientes)


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Calla!gos de la5oratorio

3nemia normocitica normocromica manifestacin mas frecuente 86J casos$am)in es caracterstico reaccin leucoeritro)lastica es decir la presencia de eritro)lastos

& clulas mieloides inmaduras como mielocitos & metamielocitos, puede encontrarsetrom)ocitopenia o trom)ocitosis.

Perfil )ioqumico aumento de la #(?.3spirado de %= es difcil & en muchas ocasiones es una puncin secaEn el inicio de la enfermedad en %= se o)serva> hiperplasia eritroide, granulocitica &megacariocitica.

(iagnostico>

a m"tacin 4;7


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*aractersticas clnicas sntomas

0atiga

De'ilidad Disnea &alpitaciones &rdida de peso Saciedad temprana Dolor a'dominal (cuadrante superior iz%) con irradiacin a hom'ro iz%

+emorragia inesperada Dolor oseo (etremidad in!erior) E de pacientes son asintom$ticos+epatomegalia 6#F splenomegalia (casi todos)


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*01 F Trom5ocitemia Esencial% Mielofi5rosis Primaria

M"taciones en el gen *01 (calretic"lina)


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#a disponi)ilidad de este nuevo an"lisis de diagnstico clnico para estas mutacionescomunes en el e6n ' del gen de la calretic"lina, junto con el an"lisis del gen 90:

para la mutacin 271@+ /& en menor grado mutaciones en MP, permite identificar &

controlar un nuevo marcador molecular especfico en la gran ma&ora /D6J de lospacientes con una neoplasia mieloproliferativa .

la e6presin in vitro de esta m"tacin transmite crecimiento de cito&"inasindependiente% de seGali!acin.


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*01 en Policitemia 4era:o han sido reportadas mutaciones en *01 en pacientes con P2, razn por la cual el estudiomolecular puede ser utilizado para distinguir pacientes con P2 de aquellos que presentan $E o %P.

90: P-S/T/4- *01P >EH0T/4-

90: >EH0T/4- *01P P-S/T/4- EIJ> '


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MED20 JSE0 *-> M/E-+/31-S/S


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e"cemia Mieloide *rnica

Proliferacin incontrolada de clulas mieloides.

Se inicia en clulas madre hematopoyticas pluripotenciales, que dan lugar a la

proliferacin preferente de los progenitores de la serie granuloctica.


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1!-*6J de todas las leucemias en adultos

4ncidencia de 1.5166,6665a9o

1

%ediana de edad !6 a9os /!J D @6 a9osF raro en la infancia

:o eiste correlacin etiolgica con eposicin a mieloticos & no tiene etiologa viral

*010*TE1KST/*0S DE 0 M*


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+isiopatologa

Esta presente en los granulocitos, eritrocitos & precursores plaquetarios, en D !J de lospacientes con #%0.

El defecto gentico del cromosoma Philadelfia consiste en un fenmeno conocido como$


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#a translocacin da lugar a la fusin de una parte del gen )cr situado en elcromosoma **, con el gen a)l del cromosoma .

El gen de fusin )cr-a)ldirige la sntesis de protena de *16 ;d que posee actividadde tirosina quinasa.

+unciones>#a transduccin de se9ales#as hormonas que actan so)re los receptores asociados a tirosina quinasas son

generalmente factores de crecimiento que promueven la divisin celular.


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*"adro clnico

Sntomas +rec"encia -rigen

*onstit"cionales+e)rcula, sudoracin,

prdida de peso, anoreia

*6J El hipermeta)olismo secundario ala mieloproliferacin

Molestias a5dominales(olor en hipocondrio

izquierdo, plenitudpostprandial

*6J Esplenomegalia

Sndrome an$mico 16J (isminucin en la produccin de losgl)ulos rojos por hiperplasia

granuloctica

-tros

(olor seo, gota, hemorragia,priapismo

Q!J 4nfiltracin medular, hiperuricemia,

disfuncin plaquetaria,hiperleucocitosis


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E"menes de la)oratorio

#eucocitosis granuloctica D166165# !6J

Q!6 165# 6J

asofilia

(egranulacin moderada de neutrfilos & pseudo-Pelger-?Ret

$rom)ocitosis K!J

3nemia ha)itualmente normoctica normocrmica

Eritro)lastos circulantes 6J

4ncremento en vitamina 1* 166J

3umento #(? 86J

3umento "cido rico !6J

ploracin !sica

splenomegalia 523

+epatomegalia 12?153

&alidez cut$nea (segn el grado de anemia)

Otros: adenopatas, in!iltracin SG/ H5


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*"adro clnico e"cemia mieloide crnica en fase crnica

n el -spirado de Mdula Isea se o'ser"a aumento en la relacin mieloide#eritroide, hiperplasia granuloctica en todos losestadios de maduracin, 'lastos ha'itualmente H 53, hiperplasia megacarioctica%n la 'iopsia de hueso se o'ser"a aumento en la celularidad con disminucin o ausencia de grasa, hiperplasia granuloctica y!recuentemente megacariocitos aumentados% 0i'rosis en grado "aria'le%

Frotis en sangre

Frotis en mdula sea


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Diagnstico diferencial

Diagnstico *omentarios


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+ases de M*

#a #%0 se diagnstica en alrededor de 86J de los casos d"rante la fase crnica.

K6J de estos pacientes se encuentra asintom"tico al momento de su diagnstico.

#a fase crnica de la enfermedad tiene una duracin aproimada ! a 7! meses & dos tercios de lospacientes evolucionan a una fase denominada acelerada, que generalmente tiene una duracinentre 1* & *K meses.

#a ltima etapa corresponde a la fase 5lstica con una supervivencia de a 1* meses. 'e o)serva> %ieloide 76J #infoide *!J %egacario)l"stico 16-1!J Eritroide 1J


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*onfirmacin diagnstica

0onfirma la #%0> Presencia de cromosoma +iladelfia. 3ctividad reducida de fosfatasa alcalina leucocitaria.

( (iferencial con> #eucemias agudas. =tras enfermedades %ieloproliferativas> mielofi)rosis primaria,

trom)ocitosis esencial, policitemia ru)ra vera. #eucemia monomieloctica crnica.


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+0SES DE 0 E>+E1MED0D

+ase 0rnica>Q 1!J de )lastos en 'P & %=. +ase 3celerada>D1! Jde )lastos en 'P & %=, pero Q6J de )lastos en

am)os /'P & %=,

D6J )lastos mas Promielocitos en 'P & %=.

D*6 J )asfilos en 'P.

$rom)ocitopenia /Q166.666 5mmno relacionado a la terapia. +ase l"stica>D de 6J de )lastos en %= o 'P, o localizacin etramedular

/cloromas, ecepto )azo e hgado.


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0celeracin de la M* a fase 5lstica

Eventos clnicos> 3paricin de esplenomegalia /con infartos esplnicos. 3umento de la )asofilia & la eosinofilia. +ie)re. +i)rosis medular. T J )lastos & promielocitos.


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CITOGENETICALEUCEMIA MIELOIDE CRNICA


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LEUCEMIA MIELOIDE CRNICAINCIDENCIA:

1.3 * 100.000 por ao, mas frecuente en varones 1.7 a1.0. Aumenta progresivamente desde los 45 aos.

DEFINICIN:

El diagnstico requiere la identificacin de la alteracin

citogentica t(9;22), puede ser diagnosticada tambin

por estudios moleculares, PCR, FISH. La translocacinune a los genes BCR y ABL formando una nueva

proteina oncognica. La LMC invitablemente pasa de

fase crnica a acelerada y crisis blstica.

#isiopatolog$a%

El e&ento crucial es la generacin de la t'9())*'q34(q11* en la c+lula progenitora ematopoyetica-

Dependiendo del .rea/point en gen 0! se pueden

formar tres tipos de fusiones que dan origen a tres

prote$nas distintas, p192, p)12 y p)32-


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LEUCEMIA MIELOIDE CRNICAEl potencial oncognico de estas

proteinas ha sido demostrado enmodelos experimentales,

observandose transformacin clulas

stem hematopoyticas.

Los mecanismos por los cuales estas

protenas promueven la transicindel estado benigno al maligno se

estan aclarando.

1.-Abl se transfoma en una

tirosinkinasa activa.

2.-Actividad unin DNA/protena es

atenuada.

3.-Unin Abl/Citoesqueleto aumenta


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LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Progresin de la enfermedad: Los eventos que

se asocian con progresin de enfermedad noestn bien entendidos.

Evolucin clonal, mas anomalas

cromosmicas.

Alteraciones de p53.

Alteraciones de Ras.

Alteraciones de c-myc.

Metilacin del DNA.


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Sntomas:

Algunos pacientes son diagnosticadosasintomticos.

Fatiga, baja de peso, sntomas

secundarios a esplenomegalia.

Trombosis, sangramientos,

infecciones.

La progresin se asocia a

empeoraminto de los sntomas, fiebre,

dolores oseos, leucostasis, priapismo,

alteraciones visuales, sntomas de

hipermetabolismo.


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HALLAZGOS FSICOS:

La esplenomegalia es casi constante, a veces con hepatomegalia.

Adeno- patas y cloromas son poco frecuentes.

HALLAZGOS HEMATOLGICOS:

Leucocitosis con diferentes grados de desviacin a izquierda.

Habitualmente hay plaquetas aumentadas al dg.

Un grado leve de anemia normocitica y normocromica est

presente.

Las FAN son muy bajas al dg. Niveles de B12 elevados, basofilia.


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